Эффективность дифференцированной заместительной гормональной терапии у женщин с урогенитальными расстройствами и гипотиреозом в постменопаузе

Постменопауза нередко характеризуется обострением имеющихся и возникновением новых эндокринных заболеваний [10, 14, 15]. К ним относятся заболевания щитовидной железы (ЩЖ). По данным ряда авторов [3], 40% женщин в климактерическом периоде имеют узловые образования и гипотиреоз. Компенсаторная гиперплазия тиреоидной ткани - одно из основных проявлений реакции организма на дефицит йода в окружающей среде [1, 4, 7]. Гиперплазированная тиреоидная ткань лишь на некоторое время может поддерживать эутиреоидное состояние, но в период повышенной потребности организма в гормонах ЩЖ, в частности в период климактерия, возникает гипотиреоз [9].

Общепринятым считается мнение, что наступление постменопаузы является физиологическим процессом, тем не менее падение уровня эстрогенов приводит к выраженному ухудшению самочувствия и снижению качества жизни, вызывая климактерические и урогенитальные расстройства (УГР) и повышая риск развития отдаленных осложнений [8, 13, 15]. УГР - развивающийся вследствие эстрогенного дефицита комплекс вагинальных и мочевых симптомов, связанных с развитием атрофических и дистрофических процессов в эстрогензависимых тканях и структурах нижней трети мочеполового тракта: мочевом пузыре, мочеиспускательном канале (уретре), влагалище, связочном аппарате малого таза и мышцах тазового дна [2, 5, 11]. По данным статистики [12], к 55-60 годам практически каждая вторая женщина страдает от проявлений симптомов УГР.

Одним из важнейших и до конца нерешенных аспектов проблемы УГР является заместительная гормональная терапия (ЗГТ) различными аналогами половых стероидных гормонов - общепризнанный эффективный метод профилактики и лечения климактерических, в том числе урогенитальных, расстройств.

Особый интерес представляет назначение ЗГТ женщинам с патологией сопряженных с репродуктивной системой эндокринных желез, в частности, ЩЖ. До настоящего времени не проводилось исследований, посвященных изучению выраженности УГР на фоне недостаточности функции ЩЖ в регионах тяжелой зобной эндемии. Между тем, несомненно, что патологические изменения в гипофизарно-тиреоидной системе не могут не сказаться на особенностях течения постменопаузы.

В связи с изложенным целью настоящего исследования явились изучение выраженности УГР у женщин в постменопаузе в йоддефицитном регионе и эффективности дифференцированной терапии этих пациенток при наличии у них сопутствующей гипофункции ЩЖ.

В исследование были включены 135 пациенток с симптомами вагинальной атрофии в возрасте 45-65 лет с длительностью постменопаузы до 15 лет. Основную группу составили 75 пациенток с установленным ранее диагнозом «гипотиреоз» (длительность первичного гипотиреоза не превышала 20 лет), а контрольную группу составили 60 пациенток без тиреоидной патологии.

В комплекс обследования больных входили:

- определение содержания половых гормонов и гормонов ЩЖ;

- гинекологический осмотр;

- расширенная кольпоскопия;

- оценка pH вагинального содержимого;

- определение показателя значения зрелости вагинального эпителия (ЗЗВЭ);

- определение индекса состояния влагалища (ИСВ);

- микробиологическое исследование вагинального содержимого;

- определение степени вагинальной атрофии по шкале D. Barliw [13];

- УЗИ ЩЖ и гениталий (при помощи прибора Aloka-630 датчиком с частотой 7,5 МГц).

Показатель ЗЗВЭ предложен I. Hustin (1977), определяется в мазках по Паппаниколау и является суммой процента поверхностных клеток, умноженного на коэффициент 1, процента промежуточных клеток, умноженного на коэффициент 0,6 и процента базальных клеток, умноженного на коэффициент 0,2. Минимум ЗЗВЭ равен 20 (только базальные клетки в образце), а максимум равен 100 (только поверхностные клетки).

Индекс состояния влагалища определяли по 5-балльной шкале [6] (табл. 1).

Объем ЩЖ, составляющий 9-18 мл, расценивали как норму.

Женщинам обеих групп была назначена дифференцированная ЗГТ в зависимости от степени тяжести УГР, наличия противопоказаний к препаратам системного действия, предпочтений пациентки, а также от наличия сопутствующей гипофункции ЩЖ. Женщинам с УГР легкой степени был назначен пероральный прием препарата, содержащего 2 мг дроспиренона и 1 мг эстрадиола по 1 таблетке в день в течение 6 мес. При УГР средней степени тяжести и тяжелой степени в обеих группах помимо препарата системного действия был назначен эстриол 0,5 мг по 1 свече вагинально в течение 3 нед, затем по 1 свече в неделю в течение 6 мес.

При сопутствующем гипотиреозе к перечисленным препаратам был добавлен прием левотироксина в индивидуально подобранной дозе (в соответствии с уровнем тиреотропного гормона). Длительность терапии составила 6 мес, после чего оценивалась ее эффективность.

Результаты исследования обрабатывали при помощи пакета статистических программ Microsoft Excel-98. Определялись средняя арифметическая величина (М) и ее ошибка (m). С целью определения достоверности различий сопоставляемых средних величин применялись t-критерий Стьюдента и F-критерий Фишера с учетом неоднородности дисперсий в обследуемых группах. При этом разница средних величин считалась достоверной при р<0,05. Для определения характера связи между изучаемыми параметрами применялся корреляционный анализ с вычислением коэффициента корреляции r и последующим установлением его значимости по критерию t.

Анализ жалоб показал, что наиболее частыми были жалобы на сухость и зуд во влагалище (68% женщин обеих групп).

Симптомы атрофического вагинита сочетались с поллакиурией (у 12 женщин в основной и 6 - в контрольной), никтурией (14 женщин в основной и 8 - в контрольной), цисталгией (14 женщин основной и 7 - контрольной группы). Диспареуния в большинстве случаев сочеталась с сухостью, жжением, зудом во влагалище.

До начала терапии при гинекологическом осмотре выявлены следующие изменения стенок влагалища: бледность и сухость слизистых оболочек - у 80% (60) женщин с гипотиреозом и у 66,6% (40) пациенток контрольной группы, опущение стенок влагалища II степени у 41 (54,6%) и 31 (51,6%) обследованных соответственно. У 72 пациенток - 42 (56%) в основной и 30 (50%) в контрольной группе - отмечены дистрофические изменения вульвы в виде истончения эпидермиса, трещин вульвы, субэпителиальных кровоизлияний.

Шейка матки у всех женщин была цилиндрической формы, у 11 пациенток в обеих группах - с трофическими изменениями. Воспалительные изменения шейки матки и влагалища были обнаружены в обеих группах у 8 женщин. У 108 (80%) пациенток размеры матки соответствовали возрастной норме. При бимануальном исследовании патологических изменений в области придатков матки обнаружено не было.

При кольпоскопии у 87 женщин (у 46 - основной и у 41 - контрольной группы) выявлены различная степень атрофии эпителиального слоя влагалища, развитая капиллярная сеть, окраска Люголем равномерная, недостаточно интенсивная, с многочисленными участками беловато-желтого цвета и нечеткими границами. У 45,1% (61) женщин обеих групп слизистая оболочка влагалища имела багрово-синюшную окраску, блестящую поверхность, незначительно окрашивалась раствором Люголя, местами определялось скопление ороговевших клеток. Нормальную слизистую оболочку влагалища мы выявили лишь у 48 женщин (29 - в основной группе и 19 - в контрольной).

Оценка степени выраженности атрофических процессов во влагалище представлена в табл. 2.

Определение pH влагалища может также служить скрининг-тестом для оценки выраженности атрофических процессов. В нашем исследовании pH влагалища у 113 обследованных женщин - у 64 (85,3%) в основной группе и у 49 (81,6%) в контрольной - оказался повышенным и составлял от 6,0 до 7,0 (при норме 3,5-5,5).

Показатель ЗЗВЭ варьировал от 28 до 74, в среднем 30,4±2,5 - в основной группе и 32,6±4,7 - в контрольной группе, отмечена обратная зависимость этого показателя от возраста и длительности постменопаузы: в обеих группах у 17 женщин после 65 лет показатель ЗЗВЭ составил 28-33.

При оценке симптомов вагинальной атрофии (сухость, зуд, диспареуния) по 5-балльной шкале Барлоу [13] у большинства пациенток значения достигали 3-4 баллов (0 - отсутствие симптомов, 5 - максимальное проявление симптомов).

Комплексное микробиологическое исследование вагинального содержимого показало, что практически во всех случаях имело место резкое снижение титра (до 10³ КОЕ/мл) или элиминация (в 20,5% случаев) лактобацилл.

Бактериоскопическое исследование позволило выявить бактериальный вагиноз (БВ) у 8 (10,6%) пациенток основной и 6 (10%) контрольной групп; у 20 женщин (26,6%) основной группы и 18 (30%) - контрольной состояние микробиоценоза можно было оценить как нормоценоз. У 13 (17,3%) пациенток основной и 10 (16,6%) - контрольной групп микроскопическое исследование выявило неспецифический вагинит: определялись лейкоциты (до 15 в поле зрения), эпителиальные клетки. Микрофлора была однородной и определялась в небольшом количестве (10-15 микробных клеток в поле зрения): кишечная палочка (12,1%), дифтероиды (15,9%), энтерококк (13,1%), клебсиеллы (1,7%), стрептококк группы B (16,2%). У 34 (45,3%) пациенток основной и 26 (43,3%) контрольной групп выявлена атрофия вагинального эпителия (атрофический вагинит).

Повторное клинико-лабораторное обследование, проведенное к концу 6-го месяца терапии, показало отсутствие различий основных критериев урогенитальной атрофии в обеих группах больных. Расширенная кольпоскопия у большинства наблюдаемых в обеих группах уже через 3 мес показала исчезновение и уменьшение явлений неспецифического воспаления слизистой оболочки влагалища и влагалищной части шейки матки. Слизистая оболочка была бледно-розовая и равномерно окрашивалась раствором Люголя, сосудистый рисунок стал умеренно выраженным.

При окончании курса лечения через 6 мес терапии интенсивность цисталгии уменьшилась с 3-4 до 1-2 баллов по Барлоу у женщин с легкой и средней степенью УГР и с 5 до 3 баллов - у женщин с тяжелой степенью УГР. Максимальное улучшение субъективных проявлений также происходило через 6 мес терапии.

Нами был проведен анализ изменений микробиоценоза влагалища в ответ на проведенную терапию. Повторное микробиологическое исследование вагинального содержимого было также проведено спустя 6 мес от начала исследования. Микробиологически эффективным считалось лечение, вызвавшее элиминацию условно-патогенных микроорганизмов (УПМ) с колонизацией лактобацилл в предельно допустимых титрах.

Контрольное микроскопическое исследование вагинального содержимого женщин в обеих группах продемонстрировало положительный эффект ЗГТ, выражающийся в снижении выраженности признаков вагинальной атрофии, у женщин с легкой и средней степенью УГР независимо от пути введения гормонального препарата: отсутствие лейкоцитарной реакции, превалирование лактоморфотипов (до 10⁷ КОЕ/мл), отсутствие морфотипов других бактерий и единичные лейкоциты в поле зрения. Общая микробная обсемененность достигала умеренных значений, титр УПМ не превышал 10³-10⁴ КОЕ/мл. Умеренная эффективность ЗГТ в отношении неспецифического вагинита в обеих группах, по нашему мнению, связана с инфекционной природой его происхождения.

Одновременно с оценкой состояния микробиоценоза через 6 мес от начала терапии проводилось и определение показателя значения зрелости вагинального эпителия, уровня pH и индекса состояния влагалища (табл. 3).

Как видно из табл. 2, изменения отмечены уже через 3 мес терапии, более выраженные положительные эффекты были достигнуты на 6-м месяце лечения. Они проявлялись в снижении рН до 5,0-6,0 (р<0,01), увеличении показателя ЗЗВЭ до 72,1±1,4 - в основной группе и 73,8±2,5 в контрольной (р<0,01) и увеличении ИСВ до 5 в обеих группах (р<0,01).

В ходе работы установлено, что эффективность терапии при легкой степени урогенитальных расстройств составила 88,2%, при средней степени - 75,8%, при тяжелой степени - 36,1%.

1. Достигнутые результаты лечебного эффекта предложенной нами терапии убедительно доказали ее высокую эффективность в нормализации общего состояния больных и повышении качества жизни как у пациенток со здоровой ЩЖ, так и у пациенток, страдающих гипотиреозом.

2. Применение ЗГТ у больных с урогенитальными расстройствами легкой и средней степени тяжести является основным методом лечения атрофического вагинита и методом профилактики развития тяжелых форм урогенитальных расстройств.

3. Выраженные положительные изменения микроэкологических параметров у больных с атрофическим вагинитом (и сопутствующей корригированной гипофункцией ЩЖ) происходят в среднем через 6 мес после начала ЗГТ.

4. Проведение кольпоскопического исследования, определение рН, показателя значения зрелости вагинального эпителия, индекса состояния влагалища являются простыми методами контроля ЗГТ при лечении больных с вагинальной эпителиальной атрофией.

5. Благодаря хорошей переносимости и отсутствию кровотечений отмены, разработанную дифференцированную терапию можно рекомендовать всем женщинам с проявлениями УГР, в том числе с гипофункцией ЩЖ.