Среди факторов риска, повышающих вероятность возникновения неразвивающейся беременности (НРБ), важную роль играют нарушения гормональной регуляции в организме женщины и в первую очередь - гиперандрогения. Повышение уровня андрогенов приводит, с одной стороны, непосредственно к гибели зародыша, а с другой стороны - к плацентарной недостаточности [2]. Ранняя диагностика НРБ имеет важное практическое значение, поскольку способствует сокращению сроков обследования пациенток и уменьшению риска возникновения осложнений, связанных с длительным пребыванием погибшего плодного яйца в полости матки.

Среди различных гормональных факторов риска развития НРБ выделяют сниженный уровень βХГч, эстрогенов, прогестерона. Ввиду значительной вариабельности результатов гормональных измерений, наряду с абсолютными значениями, в эндокринологии часто используются относительные показатели - отношения концентраций различных гормонов. В частности, используются такие относительные величины, как отношение ЛГ к ФСГ, прогестерона к эстрадиолу, тестостерона к эстрадиолу, отношение свободного тестостерона к общему тестостерону в процентах, а также другие индексы, некоторые из которых также являются прогностическими факторами различных патологических состояний [3-5].

Цель настоящего исследования - оценка информативности гормональных показателей в ранние сроки беременности для диагностики неразвивающейся беременности у пациенток с установленной гиперандрогенией.

В исследование были включены 117 беременных в возрасте от 21 до 41 года (средний возраст 29±0,9 года), поступивших в гинекологическое отделение ГКБ №67 и Медицинский женский центр Москвы с признаками угрозы прерывания беременности в сроке 5-6 нед.

Пациенткам производили ультразвуковое исследование, определяли концентрацию в сыворотке крови прогестерона (Р), эстрадиола (Е₂), тестостерона (Т), а также соотношение Т/Е₂ и β-субъединицы хорионического гонадотропина человека (βХГч). Кроме того, исследовали систему гемостаза и наличие генетических форм тромбофилии. Исследования для выявления возбудителей инфекций, передаваемых половым путем, - уреаплазму, микоплазму, хламидии, ВПГ 1-го и 2-го типа и ЦМВ проводились методом прямой иммунофлюоресценции (ПИФ) и полимеразной цепной реакции (ПЦР). Были исключены также анатомические и генетические факторы НРБ. Исходя из результатов гормонального исследования все пациентки были распределены на три группы: 1-я группа - 73 беременных с гиперандрогенией и развивающейся беременностью; 2-я группа - 10 с гиперандрогенией и НРБ, 3-я группа - 34 без гиперандрогении.

Статистический анализ цифровых данных проводился с использованием статистического непараметрического критерия - точного метода Фишера. Статистически значимо различающимися считались признаки с уровнями значимости различий p<0,05. Для достоверно различающихся признаков вычислялись диагностические коэффициенты для табличной диагностики сравниваемых групп с помощью байесовской процедуры распознавания [1]. Диагностические коэффициенты (ДК) вычислялись через отношения частот встречающихся симптомов (градаций признаков) в сравниваемых группах с использованием формулы:

DK = 10 Lg P₂/P₁, где Р₂ - вероятность нахождения симптома в группе с гиперандрогенией и НРБ; P₁ - вероятность нахождения симптома в группе с гиперандрогенией и развивающейся беременностью.

Для формирования графиков и проведения статистического анализа данных использованы пакеты программ Excel 2003 и Statistica 6.0.

Сравнение двух групп пациенток с установленной гиперандрогенией при развивающейся беременности (1-я группа - 73 пациентки) и с НРБ (2-я группа - 10) между собой и с группой без гиперандрогении с развивающейся беременностью (3-я группа - 34) проводилось на основании признаков, включающих, помимо клинических данных, также гормональные показатели в сроки с 5-й по 8-ю нед беременности включительно.

Результаты проведенного сравнения 1-й и 2-й групп приведены в табл. 1.

Из приведенных в табл. 1 данных следует, что сравниваемые группы пациенток с гиперандрогенией достоверно различались по следующим клиническим признакам:

1) в группе с НРБ достоверно реже встречалось отсутствие НРБ в анамнезе (50% против 85,4%) и достоверно чаще в анамнезе были 2 НРБ и более (30% против 2,4%);

2) в группе с НРБ в ранние сроки беременности (5-12 нед) достоверно чаще выявлялось несоответствие размеров плода предполагаемому сроку (80% против 20%).

Среди гормональных показателей выявлены два - уровень βХГч и отношение тестостерона к эстрадиолу, достоверно различавшихся в 1-й и 2-й сравниваемых группах пациенток с разным течением беременности:

1) в группе с НРБ на 6-й нед беременности достоверно чаще встречались значения βХГч менее 20 000 мЕД/мл (85,7% против 35,7%) и на 7-й нед достоверно реже встречались значения βХГч более 30 000 мЕД/мл (42,9% против 83,3%);

2) в группе с НРБ на 6-й нед беременности достоверно чаще встречались значения отношения T/Е₂ (×1000) более 2,5 (100% против 37%); на 7-й нед беременности достоверно чаще встречались значения T/Е₂ (1000) более 1,8 (87,5% против 26,5%) и на 8-й нед беременности достоверно чаще встречались значения T/Е₂ (1000) более 1,4 (100% против 20,5%).

Динамика показателя T/Е₂ в ранние сроки беременности (до 10-й нед включительно) в трех обследованных группах представлена на рисунке.

1) в двух группах пациенток - в 1-й группе (с развивающейся беременностью и гиперандрогенией) и в 3-й группе (без гиперандрогении) значения T/Е₂ практически не различались вплоть до 10-й нед;

2) во 2-й группе пациенток - с установленной гиперандрогенией и НРБ, начиная с 5-й нед беременности, T/Е₂ оказался выше, чем в 1-й и 3-й группах с развивающейся беременностью, причем различия оказались достоверными на 6, 7, 8 и 10-й нед беременности;

3) общая тенденция к снижению относительного показателя T/Е₂ с увеличением срока беременности сохранялась во всех группах.

Для наиболее информативных признаков были вычислены диагностические коэффициенты, отражающие вклад отдельных значений этих признаков в различение сравниваемых групп, т.е. их диагностическая значимость для проведения дифференциальной диагностики между развивающейся беременностью и НРБ у пациенток с установленной гиперандрогенией в ранние сроки беременности (до 8-й нед включительно).

Диагностические коэффициенты значений признаков приведены в табл. 2.

Диагностическое значение применяемой методики заключается в том, что диагноз, которому будет соответствовать наибольшее количество баллов, считается наиболее вероятным у данной пациентки.

Алгоритм диагностики с использованием полученной диагностической таблицы состоит в следующем.

1. У каждой пациентки последовательно выявляют показатели (признаки), достоверно различающиеся при наличии развивающейся и неразвивающейся беременности. Находят диагностические коэффициенты, соответствующие каждому из 2 дифференцируемых состояний (другими словами, определяется оценка каждого показателя (признака) в пользу того или другого диагноза).

2. Накапливается сумма баллов в каждом из 2 столбцов таблицы.

3. При завершении обследования наиболее вероятным считается диагноз, набравший наибольшую сумму баллов.

Информативность комплекса признаков, включенных в табл. 1 и 2, оценивали с использованием байесовской процедуры распознавания. Ввиду небольшого объема группы с НРБ мы не выделяли контрольную выборку из числа пациенток, входящих в исходную выборку, а использовали для получения правильного отнесения пациенток по группам процедуру скользящего экзамена.

Полученная точность правильных отнесений к группам пациенток с гиперандрогенией с развивающейся беременностью (специфичность) и НРБ (чувствительность) с 95% доверительными интервалами составила соответственно 83,56% (75-94%) и 90% (58-90%).

Ниже приводится пример использования таблицы диагностических коэффициентов при диагностике состояния беременности (развивающаяся/неразвивающаяся) по данным пациентки К. с установленной гиперандрогенией (табл. 3).

В анамнезе пациентки К. имеется 3 НРБ и на 7-8-й нед последней беременности выявлено несоответствие размеров плода сроку беременности.

На 6, 7 и 8-й нед беременности у пациентки К. были определены уровни гормонов эстрадиола, тестостерона и βХГч:

1) на 6-й нед: Е₂=1238 пмоль/л, Т=4,5 нмоль/л, βХГч=10 335 мЕД/мл, Т/Е₂=3,63;

2) на 7-й нед: Е₂=1442 пмоль/л, Т=5,4 нмоль/л, Т/Е₂=3,81, βХГч не измерялись;

3) на 8-й нед: Е₂=1729 пмоль/л, Т=7,0 нмоль/л, βХГч=31 630 мЕД/мл, Т/Е₂=4,05.

Диагностические коэффициенты для признаков, выявленных у пациентки К., взятые из табл. 2, приведены в табл. 3.

Проведенный у пациентки К. анализ данных анамнеза и результатов определения гормонов (эстрадиола, тестостерона и βХГч) с помощью диагностических коэффициентов показал, что развивающаяся беременность и НРБ получили в качестве подтверждения 0 и 35,59 балла соответственно, т.е. накопленная сумма баллов оказалась большей во 2-м столбце. На основании алгоритма диагностики было сделано заключение о наличии у пациентки НРБ, что впоследствии и подтвердилось.

После исключения в раннем сроке беременности анатомических, генетических, инфекционных факторов и тромбофилии проведенные нами гормональные исследования показывают, что не столько уровни половых стероидов, сколько значения их соотношений, определенные в ранние сроки беременности (6-8-я нед), являются информативными для диагностики НРБ.

1. Уровни βХГч и соотношения уровней половых стероидов (эстрадиола и тестостерона), определенные в ранние сроки беременности (6-8-я нед), являются информативными для прогноза и диагностики НРБ у пациенток с установленной гиперандрогенией.

2. На основе выявленного комплекса информативных гормональных показателей, определяемых на 6-8-й нед беременности, создан алгоритм ранней диагностики НРБ у пациенток с гиперандрогенией, позволяющий диагностировать неразвивающуюся и развивающуюся беременность с точностью 83,56% (чувствительность) и 90% (специфичность).