Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Бурлев В.А.

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова, Москва

Дубинская Е.Д.

кафедра акушерства, гинекологии и репродуктивной медицины ФПК Российского университета дружбы народов, Москва

Гаспаров А.С.

кафедра акушерства, гинекологии и репродуктивной медицины ФПК Российского университета дружбы народов, Москва

Ильясова Н.А.

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова, Москва

Антиангиогенная терапия и спаечный процесс в малом тазу: перспективы профилактики и лечения

Авторы:

Бурлев В.А., Дубинская Е.Д., Гаспаров А.С., Ильясова Н.А.

Подробнее об авторах

Журнал: Российский вестник акушера-гинеколога. 2010;10(4): 25‑31

Просмотров: 1302

Загрузок: 10

Как цитировать:

Бурлев В.А., Дубинская Е.Д., Гаспаров А.С., Ильясова Н.А. Антиангиогенная терапия и спаечный процесс в малом тазу: перспективы профилактики и лечения. Российский вестник акушера-гинеколога. 2010;10(4):25‑31.
Burlev VA, Dubinskaia ED, Gasparov AS, Il'iasova NA. Antiangiogenic therapy and a commissural process in the small pelvis: prospects for prevention and treatment. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2010;10(4):25‑31. (In Russ.).

?>

Спаечный процесс в малом тазу - одна из самых значительных и нерешенных задач в медицине. Огромное количество гипотез, касающихся механизмов его формирования и возможностей профилактики, лишь подтверждают отсутствие однозначного мнения и единого подхода к лечению. Согласно результатам недавних эпидемиологических исследований, несмотря на усовершенствование оперативной техники в последние годы, частота развития спаечного процесса не изменилась [28, 43], что требует проведения новых исследований и поиска новых способов профилактики.

Наличие спаек не только увеличивает длительность оперативного вмешательства, но и приводит к возникновению осложнений, в том числе и отдаленных, у гинекологических больных. По данным исследования, проведенного в Швеции в 1993 г., стоимость лечения больных со спаечным процессом в год составила 10 млн евро (при численности населения 7,1 млн человек). В США стоимость госпитализации и лечения подобных больных составила в 1994 году 1 млрд долларов [24].

С появлением концепции мезенхимальной стволовой клетки дискуссия о происхождении макрофагов и «клеток заживления» приобрела новый оттенок, хотя процесс репарации из множества мелких островков клеток прост для понимания. Если нормальное быстрое заживление невозможно или нарушено, и процесс протекает медленнее, то в этих условиях начинают превалировать другие механизмы [5].

В последнее время появились исследования, посвященные изучению роли ангиогенеза в формировании спаечного процесса в малом тазу [2]. Ключевым моментом в формировании спаек признается нарушение процессов фибринолиза, которому на первом этапе предшествует активация ангиогенеза в подлежащем мезотелию брюшины слое клеток как реакции на гипоксию, т.е. травму (хирургическое вмешательство, воспаление, эндометриоз) [4]. Формирование спаек начинается через 3-5 дней после повреждения, поскольку к этому времени при нормальном течении процесса заживления брюшина должна эпителизироваться [6, 21]. Большую роль в данных процессах играет оксид азота (NO), посредством которого запускаются многие механизмы неоангиогенеза.

В последнее время появилось большое количество препаратов, преимущественно барьерного действия, снижающих вероятность формирования спаек. К сожалению, качество исследований, связанных с профилактикой спаечного процесса, не совсем удовлетворительное, поскольку они не являются контролируемыми. Действие большинства используемых препаратов разнонаправленно, и их невозможно сравнивать между собой, нет и единой удобной классификационной системы. Кроме того, очень небольшое количество исследований посвящено клинической оценке эффективности использования того или иного средства: восстановления фертильности, снижения выраженности синдрома тазовой боли, особенностей выполнения повторных оперативных вмешательств [12, 46]. Универсальной патофизиологической реакцией брюшины на повреждение или деструкцию является образование спаек. На фоне развивающейся гипоксии наблюдается стимуляция фибробластов, которые начинают синтезировать коллаген. Гипоксия также может рассматриваться как фактор, влияющий на синтез тканевого и сывороточного эндотелиального фактора роста (СЭФР) и, как следствие, на начало активации неоангиогенеза, необходимого для формирования спаек. Возможно, что существуют препараты, способные воздействовать на данные механизмы образования спаек, оказывающие антиоксидантный и антиангиогенный эффект, действующие, таким образом, патогенетически.

Логично предположить, что если препараты, обладающие антиангиогенными свойствами, эффективны в профилактике и лечении спаек, то теория В.А. Бурлева и соавт., опубликованная в 2009 г., о ключевой роли ангиогенеза в их формировании, верна [2]. Все это позволяет направить усилия на поиски новой антиангиогенной и патогенетически обоснованной терапии спаек.

Целью обзора послужил анализ данных литературы за последние 10 лет, посвященных профилактике и лечению спаечного процесса в контексте антиангиогенных свойств используемых технологий и препаратов.

Ангиогенез и спаечный процесс

Для роста и образования «плюс-ткани» необходимы адекватное кровоснабжение и избыточный ангиогенез по сравнению с нормальным. Как правило, в опухолях отмечается рост сосудов путем дополнительного разветвления существующих окружающих их сосудов для обеспечения адекватного питания, обмена газами и удаления продуктов обмена. Как правило, в опухолях также повышена проницаемость сосудов, что связано с активацией ангиогенеза и повышенным содержанием сосудистого эндотелиального фактора роста. Повышение проницаемости сосудов в свою очередь приводит к экссудации фибриногена и других факторов свертывания из дефектных сосудов с формированием фибринового налета вокруг опухоли. Этот фибриновый депозит обеспечивает работу временного проангиогенного матрикса, обеспечивающего слипание эндотелиальных клеток, пролиферацию и формирование новых сосудов (J. Nagy и соавт., 1989). Следовательно, фибрин также является своеобразным триггером ангиогенеза и, воздействуя на проангиогенное звено, замыкает порочный круг [45].

Условно подобные процессы происходят и при формировании спаек брюшины в условиях гипоксии различного генеза [14]. Как и любой «плюс-ткани», спайкам необходимо дополнительное кровоснабжение, и, видимо, именно индивидуальная способность организма к обеспечению питания данной ткани за счет патологического неоангиогенеза и является предрасполагающим патогенетическим фактором формирования спаечного процесса.

Антиангиогенная терапия - это терапия, направленная на подавление образования и роста новых сосудов посредством прямых или непрямых воздействий на проангиогенные факторы роста. Прямые ингибиторы действуют системно и блокируют ангиогенную активность стимуляторов ангиогенеза, в частности СЭФР, или основного фактора роста фибробластов (оФРФ). Непрямые ингибиторы являются антагонистами проангиогенных факторов роста, блокируя биосинтез ангиогенных молекул или их рецепторы на эндотелиальных клетках сосудов, нейтрализуя их активность, и т.д. [3].

Еще 30 лет назад была предложена теория о том, что ингибиторы ангиогенеза могут подавлять опухолевый рост (J. Folkman, 1971), однако до настоящего времени большинство ингибиторов ангиогенеза только лишь получены, идентифицированы и прошли испытания in vivo [36, 37]. К настоящему времени хорошо известно, что трансформированные клетки не являются онкогенными до тех пор, пока им не соответствует определенный уровень ангиогенного потенциала [11]. При этом происходит одновременная стимуляция как опухолевых клеток, так и эндотелиальных клеток сосудов посредством паракринных механизмов. Каждому повышению численности опухолевых клеток должно предшествовать повышение количества капилляров, кровоснабжающих данную ткань.

Вещества, обладающие антиангиогенной активностью, наиболее интенсивно продолжают изучаться в сфере онкологии. Проводимые исследования доказывают реальность и эффективность применения антиангиогенных препаратов как в сфере онкологии, так и в других областях, включающих кардиологию, эндокринологию, гастроэнтерологию, гинекологию [3]. Процессы опухолевого роста и формирование спаечного процесса позволяют предположить возможную эффективность использования антиангиогенных препаратов и при хирургической патологии как для лечения, так и для профилактики.

Профилактика спаечного процесса в малом тазу: антиангиогенные аспекты

Лапароскопия. С момента появления и внедрения данной хирургической техники стало понятным, что лапароскопия действительно имеет ряд преимуществ в контексте снижения формирования послеоперационных спаек. Это утверждение основано на хорошо известных принципах атравматичности, «ювелирного» и бескровного оперативного вмешательства, хорошо описанного V. Gomel (1983) как «микрохирургическая техника». Определение продуктов деструкции тканей и другие методы являются дополнительными тестами оценки степени травматичности операций, а также эффективности проводимой терапии и прогнозирования послеоперационных осложнений. По данным многих исследователей, результаты клинических и лабораторных методов обследования показали, что при однотипной патологии и одинаковом объеме оперативного вмешательства лапаротомический доступ является гораздо более травматичным по сравнению с лапароскопическим.

Так, в 2001 г. В.А. Бурлевым и соавт. [1] были опубликованы данные о разработке критериев травматичности и балльной шкалы на основе определения продуктов деструкции тканей после хирургических вмешательств в гинекологии. Результаты проведенного исследования позволили оценить степень активности воспалительно-некротического процесса в организме женщин после лапароскопических и лапаротомических операций. Анализ показал, что у 85% женщин, оперированных лапароскопическим доступом, состояние оценивалось по шкале с низкой степенью травматичности и 15% женщин со средней степенью. В этой группе отсутствовали женщины с высокой степенью травматичности. При лапаротомическом доступе только у 8,3% женщин состояние оценивалось как соответствующее низкой степени травматичности, а у 60% больных была отмечена травматичность высокой степени и у 31,7% женщин - средней степени. Авторами было высказано предположение о роли продуктов деструкции тканей в развитии хирургической травмы и образовании спаек в брюшной полости [1]. Прежде всего атравматичность связана с наличием минимального доступа в брюшную полость, который позволяет снизить степень операционной травмы и «хирургической гипоксии» за счет минимизации травмы сосудов передней брюшной стенки [10]. При использовании данной хирургической техники воздух и чужеродные вещества не попадают в брюшную полость, таким образом, удается избежать высушивания поверхности брюшины, потери фосфолипидного слоя как фактора развития воспалительной реакции, провоцирующей патологический неоангиогенез, и/или возможной бактериальной контаминации [25].

Снижение манипуляции на органах, расположенных отдельно от места хирургического вмешательства, использование коагуляции спаек перед острым их разделением [18], минимизация механического повреждения мезотелиальных клеток и локальной ишемии при выполнении лапароскопии являются антиангиогенными мероприятиями, снижающими вероятность формирования новых спаек.

Более того, в последнее время появились исследования, доказывающие эффективность лапароскопии в снижении выраженности спаечного процесса в малом тазу за счет прямого влияния на фибринолитическую активность брюшины посредством подавления действия ингибитора активатора плазминогена, вырабатываемого мезотелиальными клетками [48]. Этот процесс также непосредственно связан с ангиогенезом и приводит к его ингибированию.

Ряд исследований демонстрируют увеличение формирования спаек, связанных с гипоксией, при использовании пневмоперитонеума во время проведения лапароскопии. Этот фактор объясняется сдавлением микрососудов брюшины во время хирургического вмешательства. Более того, было доказано, что СО2-пневмоперитонеум индуцирует развитие респираторного и метаболического ацидоза и метаболической гипоксии, приводящей к формированию спаек. В одном из исследований мышам во время лапароскопии вводили IgG или антитела к рецептору 1-го типа СЭФР (СЭФР Р-1). У мышей, получавших данные препараты в течение 60 мин, формирование спаек при пневмоперитонеуме достоверно уменьшалось [32, 33]. Все эти исследования подтверждают роль ангиогенеза в формировании спаечного процесса в малом тазу.

Отрицательное влияние пневмоперитонеума в качестве компрессора микрососудов брюшины малозначимо, поскольку давление в брюшной полости во время лапароскопии составляет около 15 мм рт.ст., а давление в капиллярах брюшины - 26 мм рт.ст. Следовательно, ишемизация капиллярного русла за счет давления СО2 в брюшной полости не соответствует действительности. Возможно, возникающая региональная гипоксия, связанная с пневмоперитонеумом, может развиваться за счет локального ацидоза, а активация фактора, индуцированного гипоксией, приводит к избыточному ангиогенезу. Этот основной вопрос о причинах, приводящих к активации ангиогенеза при спаечном процессе, к настоящему времени не решен и требует дополнительных исследований.

В то же время считается, что высокая температура, сухой газ, образующийся при диссекции, также являются кофакторами формирования спаек. Гипотермия снижает токсический эффект гипоксии, что продемонстрировано на модели у мышей [9]. Эта концепция «интраперитонеальной гипотермии» может быть полезной для разработки принципов профилактики спаечного процесса [8].

Отрицательное воздействие лапароскопии, точнее пневмоперитонеума, изучено в основном на мышах, и корреляция полученных данных с результатами исследования у человека в настоящее время не доказана и сомнительна. Преимущества лапароскопии в отношении снижения формирования послеоперационных спаек по сравнению с лапаротомической техникой доказаны. Прежде всего они обусловлены:

- микрохирургической техникой, включающей и антиангиогенное воздействие коагуляции спаек перед их рассечением;

- минимальной травмой близлежащих и отдаленных органов;

- снижением объема травмы передней брюшной стенки;

- низким уровнем образования продуктов деструкции тканей.

Следовательно, к антиангиогенным эффектам лапароскопического доступа относятся следующие:

1) минимальный доступ в брюшную полость;

2) минимальная травма тканей;

3) отсутствие в брюшной полости воздуха и инородного материала;

4) снижение манипуляции на отдаленно расположенных органах;

5) бережное разделение спаек и манипуляции на органах с использованием коагуляции в условиях увеличенного изображения;

6) положительное влияние лапароскопии на фибринолитическую активность;

7) активация ингибитора активатора плазминогена;

8) инстилляция большого количества изотонического раствора хлорида натрия;

9) низкий уровень продуктов деструкции тканей.

Все эти факторы способствуют снижению гипоксии, что в свою очередь снижает вероятность формирования спаечного процесса в малом тазу.

Фармакологические агенты. В литературе описано большое количество фармакологических адъювантов, включающих стероидные и нестероидные противовоспалительные агенты, антигистаминные препараты, прогестерон, агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (а-ГнРг), фибринолитики и антикоагулянты, использующиеся для профилактики спаечного процесса в малом тазу [34, 42, 44]. Однако к настоящему времени ни одно из клинических исследований не подтвердило эффективность фармакологических препаратов в решении данной проблемы [31]. Теоретически это связано с тем, что при системном введении веществ достаточно сложно добиться нужной их концентрации в нужном месте, точнее, именно в области формирования спаек для достижения максимально эффективного результата. Более того, область хирургического вмешательства, как правило, хуже кровоснабжается за счет травмы близлежащих сосудов, что также приводит к невозможности доставки эффективного количества вещества [12].

Подобная проблема существует также в онкологии, что и ограничивает использование антиангиогенных веществ в этой области. Возникает и другой логичный вопрос: почему антиангиогенные агенты должны воздействовать именно на сосуды опухоли или формирующиеся спайки, подавляя ангиогенез именно там? В настоящее время существует предположение о том, что эндотелиальные клетки более активно пролиферируют в опухолях, чем в обычных тканях. Высказывается также предположение, что активированные эндотелиальные клетки на наружной поверхности ткани опухоли имеют большее количество экспрессированных рецепторов ангиогенеза и поэтому являются более узнаваемыми. Кроме того, имеют определенное значение хаотичное расположение сосудов в опухоли и неполноценная целостность базальной мембраны сосудов [41].

В литературе описаны препараты, оказывающие доказанный противовоспалительный эффект и обладающие антифибринолитической активностью. К ним относятся нестероидные противовоспалительные средства, антигистаминные препараты, а-ГнРг, прогестагены, блокаторы кальциевых каналов, антикоагулянты, антибиотики [17, 19, 22]. Все они по сути оказывают антиангиогенный эффект, воздействуя либо непосредственно на медиаторы ангиогенеза, либо опосредованно, снижая воспаление и фибринолитическую активность.

Следовательно, все препараты, используемые для профилактики спаечного процесса в малом тазу, обладают непрямыми антиангиогенными свойствами, действуя на процессы фибринолиза или снижая воспаление. А-Гн-РГ прошли клинические испытания, которые показали, что эти препараты оказывают прямой антиангиогенный эффект, а их использование рекомендовано в течение 2-3 мес до оперативного вмешательства и в течение 2-3 мес после операции [23].

Наиболее распространенным антикоагулянтом, используемым для профилактики спаек, является гепарин. Механизм его действия включает взаимодействие с антитромбином III и прямую стимуляцию активатора плазминогена, что подавляет ангиогенез. Следовательно, гепарин, по сути, обладает антиангиогенными свойствами. Однако его эффективность недостаточна как при изолированном использовании, так и в комбинации с противоспаечным рассасывающимся гелем, что доказано в доступных клинических исследованиях. По-видимому, это объясняется низкой терапевтической концентрацией препарата в месте формирования спаек за счет введения в общий кровоток [39].

Описаны также вещества, используемые для профилактики спаечного процесса в малом тазу и оказывающие прямое воздействие на ангиогенез. Их эффективность также оценена в эксперименте на мышах. К подобным препаратам относится, например, антагонист рецепторов 2-го типа СЭФР (СЭФР Р-2), который дает антиангиогенный эффект. В эксперименте на мышах показана его эффективность для снижения вероятности формирования спаек, что еще раз доказывает роль ангиогенеза в формировании спаечного процесса.

По данным литературы, снижение продукции ингибитора-1 активатора плазминогена приводит к снижению ангиогенной активности (в том числе с участием антитромбина III) [40]. Именно этим и объясняется эффективность ингибиторов циклооксигеназы-2 (COX2), в частности аспирина, ибупрофена и кеторолака для профилактики спаечного процесса в малом тазу. Исследования эффективности данной группы препаратов также проведены только в эксперименте, и требуются дополнительные исследования у человека [35].

Блокирование ангиогенеза, по данным ряда исследований, достоверно уменьшает образование спаек, что подтверждается при экспериментальном введении моноклональных антител к эндотелиальным факторам роста [6]. В последнее время c учетом антиангиогенных свойств для профилактики таких пролиферативных заболеваний женской половой сферы, как эндометриоз и миома матки, активно используется комбинация биологически активных веществ. По-видимому, применение данных препаратов в комплексной терапии спаечного процесса в малом тазу также возможно.

Появились сообщения о наличии антиангиогенных и антиоксидантных свойств у препаратов группы флавоноидов, к которым, например, относятся диосмин, кверцетин, эпигаллат и генистеин. Эти лекарственные формы широко используются у больных с сердечно-сосудистой патологией, в том числе при хронической венозной недостаточности и сахарном диабете, однако в гинекологической практике эти препараты используются весьма редко.

Положительное влияние флавоноидов, предотвращающее ломкость капиллярной стенки, было впервые описано S. Rusznyak и соавт. (1936), которые показали, что цитрусовые флавоноиды обладают «витаминной активностью», названной авторами витамином Р. В настоящее время антиангиогенный и противовоспалительный эффект флавоноидов подтвержден как в эксперименте in vivo, так и in vitro [26]. Повреждение капилляров приводит к повышению их проницаемости, попаданию крови в окружающие ткани, что сопровождается воспалительной реакцией. Эти изменения можно корректировать с использованием флавоноидов, которые воздействуют непосредственно на эндотелий сосудов, снижая гиперпроницаемость и отек посредством угнетения процессов неоангиогенеза.

В работе M. Gabor (1972) было доказано наличие у флавоноидов противовоспалительной и антиаллергической активности. Современные исследования выявили дозозависимое влияние диосмина, геспередина и других флавоноидов на метаболизм арахидоновой кислоты и высвобождение гистамина. Флавоноиды действительно подавляют активность лизосомальных ферментов и арахидоновой кислоты посредством ингибирования липооксигеназы, циклооксигеназы и фосфолипазы А2 [29].

Гликолизированные флавоноиды (например, диосмин), оказывают положительное влияние на течение воспалительных процессов, снижая синтез простагландинов Е2, F2 и тромбоксана В2. Кверцетин, который обнаружен в яблоках, луке, красном грейпфруте, цитрусовых, вишнях, брокколи, красном вине и зеленом чае, способен подавлять ангиогенез посредством различных механизмов, включая взаимодействие с COX2, липооксигеназой-5 и путем взаимодействия с клеточной сигнальной системой и факторами транскрипции. В эксперименте показано увеличение антиангиогенной активности тамоксифена при использовании сочетанной терапии совместно с кверцетином [7, 30]. Сравнительное изучение различных биофлавоноидов показало, что Р-витаминная активность катехинов значительно выше, чем у других препаратов витамина Р, например рутина, активность которого почти в 2 раза превышает активность гесперидинметилхалкона и гесперидина. Однако рутин значительно уступает кверцетину. Из флавоноидов более детально было изучено превращение рутина и его агликона - кверцетина. Кверцетин является ингибитором ряда оксидазных ферментов, особенно липоксигеназ, мощным антиоксидантом и, как установлено в последнее время, способствует увеличению содержания оксида азота в тканях. Следовательно, кверцетин воздействует на приведенные патологические компоненты, приводящие к повреждению тканей, нормализует их функцию.

Имеются сведения об относительном антиоксидантном потенциале некоторых флавоноидов, витамина С и витамина Е, охарактеризованные как TEAC (Trolox-эквивалентная антиоксидантная активность). Показано, что наибольшей антиоксидантной активностью обладают эпигаллокатехин и кверцетин. Активность этих флавоноидов в 2-4 раза превышает таковую у других веществ, обладающих такими свойствами.

Следовательно, наиболее высокой антиоксидантной активностью, по данным литературы, обладают эпигаллокатехин и кверцетин. Первый в виде медицинского препарата в последнее время рекомендован для использования с целью профилактики рецидивирования эндометриоза и формирования миоматозных узлов. Кверцетин применяется преимущественно в практике терапевтов и сосудистых хирургов.

Барьерные адъюванты. В настоящее время продолжается активный поиск веществ, которые при введении в брюшную полость могли бы эффективно механически разделять травмированные поверхности друг от друга, что снизило бы вероятность формирования спаек. Идеальный «барьер» должен обладать антивоспалительными свойствами, не являться иммуногенным, находиться в брюшной полости на время ремезоэпителизации в нужном месте без использования швов, оставаться активным в присутствии крови и полностью биологически разрушаться в конце своего действия. С учетом новых данных о роли ангиогенеза в формировании спаек барьерный адъювант также должен иметь антиангиогенные свойства. Однако препарат, удовлетворяющий всем необходимым условиям, пока не создан. Многие из них недостаточно длительно находятся в брюшной полости, некоторые теряют свою активность, взаимодействуя с кровью.

Значимыми являются данные литературы о положительном эффекте метиленового синего, используемого вместо традиционного изотонического раствора хлорида натрия в качестве средства для санации брюшной полости во время операции, на формирование спаек в послеоперационном периоде. Данный эксперимент был проведен на крысах, у которых провоцировали образование спаек с использованием лапаротомического доступа. Наиболее эффективным явилось использование 1-2% или 0,1-0,5% раствора метиленового синего. Применение препарата в данной концентрации позволило снизить частоту послеоперационных спаек практически в 4 раза. В более высоких и токсичных концентрациях (5-7%) раствор данного красителя не обладал подобными свойствами [13].

Механизмы описанного эффекта метиленового синего до конца не известны. Было показано, что метиленовый синий является неспецифическим блокатором NO-синтазы, действуя на все ее изоформы (B. Mayer и соавт., 1993). Возможно, воздействие на формирование спаек осуществляется посредством ингибирования NO. В то же время такие доноры оксида азота, как спермин оксида азота и L-аргинин, по данным многих авторов, способны повышать вероятность формирования спаек [16, 38]. Положительное воздействие метиленового синего на формирование спаек не ограничивается лишь влиянием на обмен NO. Так, он обладает антиоксидантными свойствами, ингибируя свободные радикалы кислорода, причем его эффективность значительно выше, чем у апробированных ранее препаратов с антиоксидантными свойствами для профилактики спаечного процесса (витамин Е, супероксиддисмутаза, каталаза, аллопуринол) (D. Portz и соавт., 1991).

В эксперименте доказано, что интраперитонеальные аппликации метиленового синего значительно улучшают качество заживления послеоперационных ран. По всей вероятности, этот механизм также связан с подавлением активности NO, однако он до конца не изучен. NO участвует в формировании коллагена, клеточной пролиферации, ангиогенезе и заживлении раны [47], при этом максимальный уровень его концентрации достигается на 3-и сутки после операции и связан с воспалительной фазой заживления раны [15]. Первичными эффектами NO являются следующие: вазодилатация, антимикробная активность, антиагрегантная активность, индукция проницаемости сосудов, которые и составляют воспалительную фазу заживления. Установлено, что метиленовый синий активно действует в первые 3 дня послеоперационного периода на ранние стадии репарации ран посредством ингибирования NO-синтазы и снижения концентрации cодержания NO [13]. По результатам экспериментальных исследований, внутрибрюшное введение метиленового синего не влияло на концентрацию NO в сыворотке крови. Это объясняется тем, что данный краситель полностью ионизируется в брюшной полости до состояния физиологического раствора (A. Disanto, J. Wagner, 1972). Более того, его абсорбция замедлена, и он может оставаться в заданной области в течение недели [20].

Интраперитонеальное введение раствора метиленового синего вполне оправдано клинически в связи с тем, что и процессы спайкообразования, и оптимальное время его воздействия совпадают по времени и начинаются в течение первых суток послеоперационного периода [27]. К сожалению, подобные исследования до настоящего времени в гинекологии не проводились.

Таким образом, появились новые возможности патогенетического воздействия на формирование спаек в малом тазу путем применения техники лапароскопии, использования фармакологических агентов и барьерных адъювантов, прямо или косвенно воздействующих на ангиогенез. На необходимость применения антиангиогенной терапии как в гинекологии, так и в медицине в целом В.А. Бурлев и соавт. указывали в 2005 г. [3], так как она является одной из самых перспективных и многообещающих. Следовательно, является обоснованным использование антиангиогенных препаратов для предоперационной подготовки и в программе послеоперационного ведения пациенток. Все это необходимо для профилактики рецидивирования спаечного процесса и формирования новых спаек. Особенно значимым представляется применение растворов для интраоперационной обработки брюшной полости в сочетании с последующим пероральным или парентеральным введением препаратов, обладающих антиангиогенными свойствами. Сочетанное применение современных хирургических технологий и антиангиогенных веществ будет способствовать снижению случаев образования спаек и развития спаечного процесса.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail