Участие половых гормонов в формировании назальных полипов. История вопроса

Полипозный риносинусит (ПРС) — полиэтиологическое воспалительное заболевание верхних дыхательных путей, в развитии которого могут играть роль как биологические, так и анатомические дефекты, а также факторы окружающей среды [1]. Актуальность исследования патологии обусловлена распространенностью назальных полипов, которая, по разным данным, колеблется от 0,5 до 4,3% [2].

В России показатель обращаемости по поводу ПРС в среднем составляет 4,9 случая на 10 000 населения [3, 4]. Кроме того, ПРС связан с существенным ухудшением качества жизни и создает большую финансовую нагрузку на систему здравоохранения [5].

Изучение патогенеза ПРС, имеющего множество теорий, также сохраняет свою актуальность, тем более что лечение заболевания не всегда приводит к желаемому результату, а некоторые фенотипы ПРС склонны к рецидивированию. Возникает потребность в поиске новых предикторов и изучении механизмов появления назальных полипов.

Известно, что в среднем начало развития назальных полипов у пациентов приходится примерно на 42 года, что на 7 лет больше, чем у больных бронхиальной астмой [2, 6, 7]. Кроме того, хронический риносинусит с полипами редко встречается у пациентов в возрасте до 20 лет, чаще возникает у мужчин, чем у женщин, однако тяжелым формам подвержены в большей степени женщины (аспириновая триада, частые рецидивы, большее количество повторных операций) [2, 8]. Эти факты заставляют задуматься о связи дебюта ПРС с полом и возрастом пациентов. Показателями, которые отражают гендерные различия и служат активными компонентами регуляции гомеостаза человека, являются половые гормоны.

Влияние гормонов на разные клетки организма активно стало изучаться в конце ХХ века. В 1975 г. A. Helmi и соавт. [9] впервые опубликовали работу о влиянии этинилэстрадиола в дозе 10 мкг/сут на слизистую оболочку полости носа морских свинок. После воздействия препарата были отмечены плоскоклеточная метаплазия, губчатость и отек дермы, железистая гиперплазия, клеточная инфильтрация, повышенная васкуляризация и сосудистые изменения в форме эндотелиальной пролиферации с утолщением интимы.

В 1986 г. Е.В. Парфенова обнаружила рецепторы эстрадиола в слизистой оболочке носа крысы, причем количество рецепторов не изменялось с возрастом и не зависело от пола животного [10]. Это открытие подтвердило влияние гормонально фона на состояние слизистой оболочки верхних дыхательных путей и вызвало интерес ученых.

Ряд исследований, посвященных влиянию различных уровней эстрадиола на слизистую оболочку носа, провели X. Zhao и соавт. [11, 12]. У взрослых морских свинок оценивали изменение гистоморфологической картины слизистой оболочки полости носа после проведения овариэктомии и инъекций эстрадиола. В слизистой оболочке овариэктомированных морских свинок были выявлены дегенеративные изменения, включая растворение и десквамацию ресничек, а также железистую гипотрофию. Напротив, в слизистой оболочке морских свинок, получавших эстроген, наблюдали утолщенный слой эпителия, губчатость и отек подслизистой основы, гиперплазию желез и повышенную плотность ресничек [11].

Позднее авторы выяснили, что высокий уровень эстрадиола может снижать содержание E2-рецепторов и количество эозинофилов, однако не оказывает существенного влияния на количество тучных клеток и содержание гистамина. Кроме того, эстрадиол в концентрации 3,13—50 мкг/л подавлял секрецию интерлейкина-6 макрофагами. На основании этого было высказано предположение, что эстрадиол может играть определенную роль в гиперреактивности слизистой оболочки носа [12].

Известно, что в период беременности у некоторых женщин возникает чувство заложенности носа, что связано с изменением уровня половых гормонов [2]. У 80% из 500 обследованных женщин с аллергическим ринитом развивается гиперэстрогения, основными проявлениями которой являются мастопатии и предменструальный синдром [13].

Также затруднение носового дыхания может возникать в сочетании с увеличением уровня сывороточных эстрогенов, который имеет место при овуляции в нормальном менструальном цикле [14]. При снижении уровня эстрогена у женщин в менопаузе время назального мукоцилиарного клиренса становится более длительным по сравнению с предклимактерическим периодом [15].

По данным H. Deveci и соавт. [16], при экспериментальном синдроме поликистоза яичников у самок крыс, который характеризуется не только дефицитом эстрогенов, но и в большей степени гиперандрогенией, в гортани животных возникали отек слизистой оболочки, сосудистый стаз, воспаление и потеря ресничек мерцательного эпителия.

При обследовании женщин с синдромом поликистозных яичников было выявлено нарушение мукоцилиарного клиренса, причем была отмечена значительная положительная корреляция между временем назального мукоцилиарного клиренса и продолжительностью заболевания, общим уровнем тестостерона в сыворотке, а также соотношением лютеинизирующего гормона к фолликулостимулирующему [17].

Таким образом, изменения гормонального фона оказывают определенное воздействие на состояние слизистой оболочки полости носа. В литературе существует небольшое количество публикаций, касающихся изучения роли этих изменений в патогенезе полипов носа.

Д.И. Заболотный и С.Э. Яремчук [18] описали возможный механизм влияния эстрогенов на рост и развитие полипов носа. По мнению авторов, как системная, так и местная гиперэстрогения, развившаяся за счет экзогенных и/или эндогенных причин, приводит к увеличению количества рецепторов на тучных клетках и эпителии желез, активация которых сопровождается синтезом провоспалительных цитокинов и ростовых факторов.

Все это приводит к метаплазии эпителия и созданию условий для роста и размножения патологических микроорганизмов (грибов и бактерий), под действием антигенов которых происходит дегрануляция тучных клеток. Выделяющиеся при этом ферменты оказывают моделирующее влияние на коллагеназную активность, повреждают элементы экстрацеллюлярного матрикса, а также стимулируют вновь образовавшиеся эстрадиоловые рецепторы, вследствие чего происходит пролапс Lamina propria и возникает полип. Кроме того, под действием эстрогенов изменяются биоэлектрические свойства мембран, что приводит к отеку слизистой оболочки.

W. Stevens и соавт. обратили внимание на тот факт, что женщины реже страдают ПРС, но при этом они чаще имеют более тяжелые формы заболевания, сочетающиеся с бронхиальной астмой, непереносимостью нестероидных противовоспалительных средств, упорным рецидивированием. Было выдвинуто предположение, что ключевым моментом развития хронического риносинусита с полипами является дисрегуляция как врожденного, так и адаптивного иммунного ответа, связанная с изменением уровня эстрогена в крови [8].

Ранее было показано, что в полипах носа накапливаются В-клетки, плазматические клетки и антигенспецифический IgE [19], а эстроген стимулирует В-клеточную активацию и продуцирование антител [20]. В свою очередь, IgE активирует тучные клетки у атопических пациентов, а IgA может служить триггером для дегрануляции эозинофилов путем связывания с поверхностными рецепторами, присутствующими на этих клетках [19].

С одной стороны, уровень половых гормонов может способствовать дебюту ПРС. С другой — состояние слизистой оболочки носа и околоносовых пазух может влиять на гормональный фон. Так, D. Dennis и соавт. [21] сообщили, что грибковая контаминация околоносовых пазух может приводить к угнетению гипоталамо-гипофизарной системы, тем самым снижая уровни гормона роста, гипотиреоидных гормонов, адренокортикотропных гормонов и эстрогенов, вследствие связывания фолликулярно-звезчатых клеток (FS) переднего гипофиза с глюканами клеточной стенки грибов, которое обусловливает стимуляцию экспрессии гена TLR4 и CD14 гипофизарной клеткой.

Происходят активация врожденного иммунитета, выработка цитокинов и привлечение макрофагов. Активированные макрофаги разрушают FS-гипофизную ткань, что способствует нарушению аутокринной и паракринной регуляции, изменению функционирования клеток передней доли гипофиза через цитокины и факторы роста, нарушению внутригипофизарной связи между различными типами клеток модуляции воспалительных реакций.

Подводя итоги, можно сказать, что распространенность ПРС и его склонность к рецидивированию заставляют искать новые возможности профилактики возникновения этого заболевания и подходы к тактике ведения таких пациентов. Влияние гормонального фона, в частности половых гормонов, на развитие назальных полипов может оказаться перспективным направлением исследования этой проблемы.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Ю.М., Г. П.

Сбор и обработка материала: Ю.М., Г. П.

Написание текста: Ю.М., Г. П.

Редактирование: Ю.М., Г. П.

Сведения об авторах

Моисеева Ю.П. — https://orcid.org/0000-0001-6063-3043

Пискунов Г.З. — https://orcid.org/0000-0003-2223-4812

Автор, ответственный за переписку: Моисеева Ю.П. — e-mail: skier_yula@mail.ru