Роль адипозопатии в развитии ассоциированных с ожирением заболеваний

Ожирение и избыточная масса тела являются значимыми факторами риска развития широкого спектра заболеваний, включающих сердечно-сосудистые, онкологические и аутоиммунные заболевания, сахарный диабет 2 типа, остеоартрит и обструктивное апноэ сна. Эта связь подтверждена многочисленными эпидемиологическими исследованиями, однако ее патофизиологические механизмы окончательно не изучены [1].

На сегодняшний день открыто большое количество механизмов, играющих роль в развитии ассоциированных с ожирением заболеваний — от хронического воспаления до изменений кишечного микробиома и эпигенетических модификаций [2].

Одна из самых интересных теорий, так называемая теория расширяемости жировой ткани, сфокусирована на ограничении функциональных возможностей адипоцитов. Это видение ставит жировую ткань на тот же уровень, что и другие жизненно важные органы. С данной точки зрения, наряду с сердечной, печеночной и почечной недостаточностью есть и «адипоцитарная недостаточность» [3].

Цель обзора — проанализировать роль адипозопатии в механизме развития ассоциированных с ожирением заболеваний.

Поиск опубликованных данных проведен в электронных базах данных MedLine (PubMed) и eLibrary. Для поиска англоязычных статей использованы ключевые слова «obesity», «lipid droplets», «adipose tissue expandability hypothesis», «adipocyte», «dyslipidemia», «atherosclerosis», «non-alcoholic fatty liver disease», «metabolic cardiomitopathy», «diabetes mellitus». Для поиска русскоязычных статей использованы следующие ключевые слова: «ожирение», «липидные капли», «теория расширяемости жировой ткани», «адипоцит», «дислипидемия», «атеросклероз», «неалкогольная жировая болезнь печени», «метаболическая кардиомитопатия», «сахарный диабет».

Оценку приемлемости англоязычных оригинальных источников осуществляли в несколько этапов: просматривали заголовки, аннотации и полнотекстовые статьи. Кроме того, проводили дополнительный поиск ссылок из документов.

Публикации отдельных наблюдений, исследования на животных, а также статьи, в которых приведены предварительные результаты исследования или дублировались результаты исследований, исключены из анализа.

Теория расширяемости жировой ткани утверждает, что при достижении определенного лимита накопления липидов в адипоците происходит их миграция в другие ткани. В свою очередь, эктопические липиды, откладываясь в тканях, отличных от жировой, вызывают липотоксический эффект за счет усиления стресса эндоплазматического ретикулума, хронического воспаления, фиброза и некроапоптоза [3].

Классическая парадигма утверждает, что чем больше жировой ткани, тем выше вероятность развития ассоциированных заболеваний, но некоторые клинические парадоксы опровергают эту линейную корреляцию [4]. Известно, что у лиц с липодистрофиями, группой заболеваний, характеризующихся дисфункцией адипоцитов, наблюдается уменьшение объема жировой ткани в сочетании с инсулинорезистентностью, дислипидемией, ранним развитием сахарного диабета, стеатоза печени и почечной недостаточности [5]. В противоположность этому все чаще обсуждается так называемое метаболически здоровое ожирение, при котором у некоторых лиц с ожирением не наблюдается явного кардиометаболического риска [6]. Кроме того, показано, что антидиабетические препараты тиазолидиндионы (глитазоны) снижают инсулинорезистентность, уменьшают выраженность стеатоза печени, но увеличивают массу тела за счет повышения емкости адипоцитов для липидов [7].

Таким образом, теория расширяемости жировой ткани утверждает, что буферная способность адипоцитов является более важной детерминантой метаболических нарушений, чем абсолютное количество жировой ткани, которым обладает индивидуум. Считается, что эктопическое отложение липидов в органах, отличных от жировой ткани, вызывает развитие ассоциированных с ожирением заболеваний через липид-индуцированную токсичность (липотоксичность) [8].

Известно, что разные депо жировой ткани оказывают различные кардиометаболические эффекты. Эпидемиологические исследования выявили, что абдоминальное ожирение ассоциировано с повышенным метаболическим риском и общей смертностью, в то время как увеличение количества подкожной жировой ткани не несет в себе выраженного негативного эффекта [9]. В условиях избытка питательных веществ жировая ткань накапливает излишки энергии в виде триглицеридов, а при дефиците доставляет питательные вещества в другие ткани посредством липолиза [10]. Как эндокринный орган, жировая ткань высвобождает биологически активные вещества адипокины, участвующие в поддержании нормального функционирования организма и развитии ряда заболеваний [11].

Увеличение объема жировой ткани может происходить посредством увеличения размера существующих адипоцитов (гипертрофия) и/или пролиферации и дифференциации преадипоцитов в адипоциты (гиперплазия или адипогенез) [12]. Обнаружено, что преадипоциты подкожной жировой ткани дифференцируются быстрее и более чувствительны к тиазолидиндионам [13, 14]. Повышенный гиперпластический потенциал адипоцитов подкожного депо согласуется с теорией расширяемости жировой ткани. Другими словами, метаболически здоровая жировая ткань обладает большей способностью к гиперплазии, чем к гипертрофии. Избыток жирных кислот из гипертрофированных адипоцитов выходит в системный кровоток и эктопически откладывается в печени, мышцах и поджелудочной железе [15].

Эта теория находит подтверждение в исследованиях гендерных и возрастных особенностей распределения жировой ткани. Женщины в пременопаузе имеют подкожное ягодично-бедренное отложение жира, характеризующееся более благоприятным кардиометаболическим профилем, тогда как у мужчин преобладает отложение жира в висцеральном депо [16]. Эксперименты, проведенные на животных, показали, что гендерные особенности ремоделирования жировой ткани влияют на системный метаболизм. При избытке калорий жировые отложения у самцов увеличиваются за счет гипертрофии, в то время как у самок — за счет гипертрофии и гиперплазии. У самок наблюдался меньший уровень апоптоза макрофагов жировой ткани, производства провоспалительных цитокинов и инсулинорезистентности при ожирении по сравнению с самцами [17]. Исследование лиц с нормальной массой тела под руководством D.P. Andersson и соавт. (2017) показало, что у мужчин в висцеральном депо наблюдался больший размер адипоцитов, а у женщин — большее количество [18]. Отмечено, что женщины в пременопаузе по сравнению с мужчинами имеют больше ранних дифференцированных адипоцитов, особенно в области бедер [16]. Подобные различия в распределении жировой ткани связывают с экспрессией альфа-рецептора эстрогена (ERα) в подкожных депо жировой ткани бедренной области, который опосредует активность липопротеинлипазы и накопление триацилглицерина в адипоцитах [19]. После достижения менопаузы уровень эстрогенов у женщин снижается, а соотношение андрогенов к эстрогенам увеличивается. При этом увеличивается объем висцеральной жировой ткани и повышается риск сердечно-сосудистых заболеваний, гипертонии и диабета [20]. Отношение андрогенов к эстрогенам также изменено у женщин в пременопаузе с синдромом поликистозных яичников. При этом состоянии также наблюдается перераспределение липидов, приводящее к висцеральному ожирению [20]. Кроме того, дополнительный вклад висцерального жира в метаболический риск может заключаться в непосредственной миграции свободных жирных кислот в портальное кровообращение и его большой восприимчивости к продуктам жизнедеятельности кишечного микробиома [21].

В свете теории о расширяемости жировой ткани интересными представляются механизмы, регулирующие буферную способность адипоцита. Адипоциты белой жировой ткани состоят из одной большой липидной капли и небольшого количества митохондрий [22]. Липидные капли состоят из триацилглицерина, стеролэфирного нейтрального липидного ядра, стабилизированного фосфолипидным монослоем и множественными регуляторными белками [23]. Результаты протеомных анализов липидных капель обнаружили более 200 содержащихся в них белков, включающих в себя поверхностные перилипины, ферменты, связанные с метаболизмом липидов и внутриклеточным переносом, белки суперсемейства Rab, шапероны, элементы цитоскелета, эндоплазматического ретикулума и белки митохондрий [24].

Структурные белки семейства перилипинов играют ключевую роль в регуляции липолиза в жировой ткани. Наиболее распространенный белок перилипин-1 (PLIN1) образует динамический каркас для липидной капли и физический барьер для гормон-чувствительной липазы (HSL) [25]. Другим важным структурным белком липидных капель является перилипин-2 (PLIN2), который экспрессируется во многих тканях организма, в том числе миокарде и печеночной ткани. Его функция заключается в образовании и стабилизации липидных капель и образовании жировой ткани за счет увеличения поглощения жирных кислот. Сверхэкспрессия PLIN2 усиливает накопление липидных капель в печеночных и других клетках [26]. Подобно PLIN2, перилипин-5 (PLIN5) увеличивает накопление триглицеридов и подавляет инсулинорезистентность, обусловленную диетой с высоким содержанием жиров [27]. Функции перилипинов 3 и 4 в контроле липолиза изучены недостаточно [24].

Липолиз — это биохимический путь, ответственный за катаболизм триацилглицеролов (ТАГ), хранящихся в липидных каплях клетки. Процесс липолиза происходит в нестимулированных (базальных) или в условиях, стимулированных гормонами [28]. Липолиз состоит из последовательного гидролиза ТАГ до молекул глицерина и жирных кислот. На первой стадии этого процесса ТАГ гидролизуется до диацилглицерина (ДАГ) и одной молекулы жирной кислоты в реакции, катализируемой ферментом адипоцитарной триглицеридлипазой (ATGL). После этого ДАГ превращается в моноацилглицерин (МАГ) и жирную кислоту под действием гормон-чувствительной липазы (HSL). Моноацилглицероллипаза гидролизует МАГ с образованием глицерина и жирной кислоты [29]. Показано, что ATGL отвечает за большую часть липолитической активности в базальных и стимулированных условиях. Однако в базальных условиях коактиватор ATGL белок CGI-58 остается связанным с перилипинами, что ограничивает активность липазы. При этом около 70% жирных кислот остаются внутри клетки и обратно включаются в ТАГ. Остальные 30% жирных кислот выходят в кровь и используются в тканях. В печени они превращаются в липопротеины очень низкой плотности, часть которых становится атерогенными липопротеинами низкой плотности [29]. Логично предположить, что количество атерогенных липопротеинов прямо коррелирует с количеством жировой ткани, что связывает ожирение с развитием ассоциированных заболеваний.

При стимуляции липолиза гормонами, главным образом катехоламинами, происходит ряд внутриклеточных реакций, меняющих свойства ATGL и перилипинов. Это приводит к резкому усилению процесса липолиза, и, соответственно, дистрофии жировой ткани, гипертриглицеридемии, накоплению липидов в других органах [30]. Ярким примером модифицированного катехоламинами усиления липолиза служит синдром Кушинга, рассматриваемый сегодня как архетип метаболического синдрома [31].

Кроме перилипинов идентифицировано еще несколько белков, играющих важную роль в функционировании липидных капель. Семейство белков-активаторов гибели клеток CIDE в настоящее время состоит из трех белков: Cidea, Cideb и Fsp27 (мышиных)/Cidec (человека) [32]. Экспрессия семейства CIDE тканеспецифична: Cidea экспрессируется в основном в бурых адипоцитах, Fsp27/Cidec в белых адипоцитах и Cideb в печени. Все три белка CIDE находятся в эндоплазматическом ретикулуме и на поверхности липидных капель [33], Fsp27/Cidec и Cidea участвуют в регуляции размера липидных капель и накоплении триглицеридов в адипоцитах [34]. Показано, что Fsp27 и Cidea способствуют кластеризации липидных капель, опосредуя перенос липидов из небольших капель в более крупные, усиливая тем самым рост липидной капли [35].

Кавеолины и кавины прежде всего известны как два основных белковых компонента кавеол, инвагинаций в плазматических мембранах клеток. Их особенно много в белых адипоцитах, где, как считается, они играют важную роль в метаболизме липидов [36, 37]. Высказано предположение, что некоторые подтипы кавеол являются участками синтеза триглицеридов в плазматических мембранах адипоцитов. Возможно, это является тканеспецифической адаптацией к накоплению большого объема триглицеридов в жировой ткани [36]. Кавеолины и кавины взаимодействуют с перилипинами и гормон-чувствительной липазой, потенциально изменяя рост липидной капли [37].

Аполипопротеин E (apoE) — это многофункциональный белок, синтезируемый и секретируемый множеством тканей млекопитающих. Он регулирует размер адипоцитов, транспорт липидов и экспрессию генов, участвующих в окислении жирных кислот. У нокаутированных по гену apoE мышей наблюдались тяжелая гиперхолестеринемия и раннее развитие атеросклероза на фоне низкой массы тела и меньшего количества жировой ткани [38].

Белок PNPLA3 также связан с функцией мембран липидных капель. Механизм его функционирования пока остается неясным, предполагается, что он снижает активность ATGL [39]. Таким образом, буферная способность адипоцитов опосредована значительным количеством факторов, функция которых требует дальнейших исследований.

Адипоциты играют важную роль в гомеостазе холестерина и сывороточных липопротеидов. Жировая ткань — самый большой запас холестерина в организме. Многочисленные наблюдения показали, что между пулами сывороточного липопротеина и холестерина в адипоцитах может существовать динамическое равновесие. В нормальном состоянии адипоциты экспортируют холестерин в циркулирующие липопротеины и захватывают холестерин из сывороточных липопротеинов при гиперхолестеринемии, вызванной диетой [40]. Адипоциты путем поглощения и высвобождения регулируют гомеостаз холестерина во всем организме. Поскольку накопление холестерина в адипоцитах связано с увеличением количества триглицеридов при гипертрофии, возможно, что нарушенный отток или приток холестерина адипоцитов приводит к задержке холестерина в свободном кровотоке [41].

Гипертрофированные белые адипоциты выделяют больше жирных кислот из-за усиления базального липолиза. Повышение уровня циркулирующих свободных жирных кислот приводит к развитию гипертриглицеридемии и инсулинорезистентности [42]. Закономерно возникает вопрос: если адипоциты регулируют уровень и липопротеидов высокой плотности, почему их уровень не повышается при ожирении? Ожирение сопровождается гипоксией и состоянием хронического слабого воспаления жировой ткани. Предполагается, что усиление провоспалительного статуса нарушает отток холестерина из адипоцитов в сывороточные липопротеиды [43].

Накопление липидов в макрофагах приводит к появлению пенистых клеток, ведущих к развитию и прогрессированию атеросклероза. Согласно этой модели, усиление поглощения холестерина адипоцитами является эффективным методом ослабления атеросклеротического поражения. Гидролиз внутриклеточного эфира холестерина является первым шагом к устранению избытка холестерина в пенистых клетках, тесно связанного с атеросклеротическими поражениями [44]. Протеомный анализ выявил белки липидных капель HCE-1, HSL и LDAH, ответственные за этот процесс, что делает их потенциальными мишенями для лечения атеросклероза [45]. Обнаружено также, что дефицит PLIN2 уменьшает липидную каплю, снижает образование пенистых клеток и защищает мышей, нокаутированных по apoE, от атеросклероза [46].

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) широко встречается среди лиц с ожирением. Ее распространенность достигает почти одной трети от общей численности населения и продолжает увеличиваться [47]. Примерно у одной трети пациентов с НАЖБП в перспективе разовьется фиброз печени. Другие исходы включают цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному [48].

Белок PNPLA3 играет важную роль в развитии НАЖБП. Как говорилось выше, механизм его действия ясен не до конца, но многочисленные исследования с использованием полногеномного секвенирования (GWAS) выявили значительную ассоциацию полиморфизма PNPLA3 (148 М) со стеатозом печени у лиц испаноязычного, афроамериканского и европейского происхождения [39]. Обнаружена тесная связь варианта 148 М с циррозом печени и высоким риском развития гепатоцеллюлярной карциномы [49]. Генетические полиморфизмы PNPLA3 (148 М) в будущем могут стать диагностическим биомаркером и потенциальной терапевтической целью для персонализированного лечения НАЖБП.

Обнаружено, что белки PLIN2 и PLIN3 локализуются на липидных каплях печени [50]. Потеря экспрессии PLIN2 у мышей снижала накопление триглицеридов в печени с высоким содержанием жиров [51]. Белки DGAT2 и активаторы гибели клеток (CIDE) также участвуют в формировании липидных капель в тканях печени [52].

Исследования показали, что 17β-гидроксистероиддегидрогеназа 13 (17β-HSD13) синтезируется в печени и играет важную роль в развитии стеатоза печени. Сравнительное протеомное исследование выявило резкое повышение уровня 17β-HSD13 у пациентов с НАЖБП по сравнению со здоровыми испытуемыми. Белки семейства 17β-HSD катализируют ключевой этап синтеза половых гормонов, поэтому предполагается, что 17β-HSD13 участвуют в развитии стеатоза печени через гормонально индуцированный синтез липидов [53].

Свободные жирные кислоты важны для функционирования миокарда. Тем не менее чрезмерная липидная нагрузка или нарушения липолиза ведут к чрезмерному накоплению липидов в сердечной мышце, что может вызвать сердечную недостаточность [54]. У лиц с мутацией гена PNPLA2 или CGI-58 развивается синдром накопления нейтральных липидов, сопровождающийся стеатозом сердца и кардиомиопатией [54].

По данным исследований, PLIN5 играет важную роль в липидном гомеостазе сердца, взаимодействует с ATGL и его ко-активатором CGI-58, снижая липолиз в кардиомиоцитах [55]. Гиперэкспрессия PLIN5 приводит к тяжелому стеатозу миокарда и сердечной дисфункции за счет снижения липолиза в кардиомиоцитах. Предполагается, что избыточная экспрессия PLIN5 в кардиомиоцитах может непосредственно разрушать функцию митохондрий, что, в свою очередь, вызывает накопление липидов в миокарде, стеатоз и дисфункцию [56]. В целом связь между функцией протеинов липидных капель и развитием неатеросклеротических заболеваний сердца еще требует дальнейшего изучения.

Адипоцитарная дисфункция играет сразу несколько ролей в развитии сахарного диабета. Развитие инсулинорезистентности тесно связано с накоплением эктопических триглицеридов в липидных каплях скелетных мышц. Синаптосомно-ассоциированный белок 23 (SNAP23) в соединении с синтаксином-4 образует комплекс t-SNARE, необходимый для инсулинзависимой транслокации транспортера глюкозы GLUT4 на плазматическую мембрану. Накопление липидов в клетке при ожирении сдвигает SNAP23 от плазматической мембраны к внутренней части клетки, что приводит к инсулинорезистентности [57]. С другой стороны, хроническое повышение количества свободных жирных кислот в крови оказывает липотоксическое действие на бета-клетки поджелудочной железы. Это, в свою очередь, приводит к снижению секреции инсулина островками Лангерганса [58].

Теория расширяемости жировой ткани создала единую платформу для понимания, каким образом различные депо жировой ткани вносят свой вклад в кардиометаболический риск. Понимание биологии липидных капель проливает свет на то, как изменения в строении и функции адипоцита приводят к разнообразию ассоциированных с ожирением заболеваний и объясняет некоторые клинические парадоксы, связанные с липидным обменом.

В будущем требуются исследования, детальнее раскрывающие механизмы зарождения, дифференциации, продолжительности жизни и функционирования адипоцитов. Понимание и детальное изучение теории расширяемости жировой ткани может позволить разработать более успешные методы лечения ожирения, особенно в отношении персонализированного подхода к снижению массы тела. Вероятно, что адаптация программы снижения веса, направленная на улучшение метаболических показателей индивидуума, а не на общие значения, основанные на популяционных исследованиях, может привести к более успешному лечению ожирения и метаболических заболеваний.

Вклад авторов: концепция и дизайн исследования — Ким О.Т., Дадаева В.А.; сбор и обработка материала — Ким О.Т., Дадаева В.А., Лебедева Д.И.; статистический анализ данных — не требовался; написание текста — Ким О.Т., Дадаева В.А., Лебедева Д.И.; научное редактирование — Драпкина О.М.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors contribution: study design and concept — Kim O.T., Dadaeva V.A.; data collection and processing — Kim O.T., Dadaeva V.A., Lebedeva D.I.; statistical analysis — unnecessary; text writing — Kim O.T., Dadaeva V.A., Lebedeva D.I.; scientific editing — Drapkina O.M.