Введение

Злокачественные новообразования (ЗНО) занимают второе место среди причин преждевременной смерти от неинфекционных заболеваний [1]. По оценке GLOBOCAN (Global Cancer Observatory), в 2020 г. из ЗНО у мужчин наиболее часто диагностировался рак легкого (РЛ), простаты и толстой кишки; у женщин — рак молочной железы, толстой кишки и легкого. РЛ является основной причиной смерти от онкологических заболеваний у мужчин (21,5% от общего числа случаев смерти от ЗНО) и второй у женщин (13,7%) [2]. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) сообщает, что более одной трети случаев ЗНО можно предупредить, воздействуя на факторы риска [3]. По данным P. Zhang и соавт. (2022), отказ от курения может предотвратить 76,4% новых случаев РЛ [4].

В проспективных эпидемиологических исследованиях, проводимых во многих странах, выявляются и изучаются причины (факторы риска), имеющие наибольшее значение для изучаемой популяции в возникновении ЗНО различных локализаций. Однако не всегда полученные данные совпадают, так, например, курение признано основным фактором риска РЛ, тем не менее в различных популяциях степень риска неодинаковая, в Корее (когортное исследование) у курящих мужчин в сравнении с некурящими риск развития РЛ статистически значимо увеличивался в 4 раза RR=4,18; ДИ 95% (1,78—9,81) [5], в Европе (проспективное исследование EPIC) — более чем в 23 раза, HR=23,3; ДИ 95% (16,4—33,2) [6]. Интересен тот факт, что, несмотря на значимую разницу риска РЛ у курильщиков в этих популяциях, заболеваемость ЗНО данной локализации в 2022 г. находится примерно на одном уровне (стандартизованные по полу и возрасту показатели — заболеваемость у мужчин в Корее 39,1 на 100 тыс. человек; в Европе 43,6 на 100 тыс. человек (от 49,0 в Центральной и Восточной Европе до 33,3 в Северной Европе) [7], а доля курящих мужчин в Корее выше (49,8%) [8], чем в Европе (31,0%) [9]. Необходимо учитывать и данные последних исследований, показывающих рост заболеваемости РЛ среди некурящих людей [10, 11], это может свидетельствовать о наличии других факторов, способствующих развитию опухолевого процесса данной локализации. Кроме того, в настоящий момент в западных странах активно действуют программы, направленные на борьбу с курением, что в будущем приведет к снижению заболеваемости РЛ, связанного с этой негативной привычкой, и к выходу на первый план других, уже известных (отягощенная наследственность, загрязнение окружающей среды, ионизирующее излучение, профессиональное воздействие химикатами) или новых, еще изучаемых, факторов риска этого заболевания (контрацепция, бытовые загрязнения при приготовлении пищи, нездоровый тип питания, низкая физическая активность) [12, 13] и их сочетания. Старение популяции увеличивает важность исследований различных локализаций рака, включая РЛ, что подтверждается приведенными выше сведениями.

Цель исследования — изучить прогностическую значимость факторов риска хронических неинфекционных заболеваний в развитии РЛ в популяционной когорте старшего возраста (Новосибирск).

Материал и методы

Исследование выполнено на популяционной когорте жителей двух типичных для крупных индустриальных городов Сибири административных районов Новосибирска. Формирование случайной выборки мужчин и женщин в возрасте 45—69 лет выполнено на основе избирательных списков с использованием таблиц случайных чисел. Базовый скрининг проведен в рамках проекта HAPIEE: «Детерминанты сердечно-сосудистых заболеваний в Восточной Европе: мультицентровое когортное исследование» при поддержке фонда Welcome Trust (принципиальные исследователи Новосибирского центра — проф. С.К. Малютина, акад. РАН Ю.П. Никитин). Всего в рамках проекта в период с 2003 по 2005 г. обследовано 9 360 человек в возрасте 45—69 лет (4 266 мужчин и 5 094 женщин).

За период от включения участников в исследование в 2003—2005 гг. до 31 декабря 2019 г. у 114 из 9 360 обследованных выявлены новые случаи РЛ. Исключены из анализа 3337 человека: из них 2556 фатальных случаев (по разным причинам), произошедших за период наблюдения, и 596 новых случаев ЗНО любых других локализаций, кроме РЛ, выявленных за период наблюдения, а также 185 случаев ЗНО любой локализации, диагностированных до включения в обследование по программе HAPIEE. В настоящий анализ включены данные 6023 человек. В рамках исследования сформированы две группы: основная — лица, у которых «Развились новые случаи РЛ», — 114 человек (94 мужчины и 20 женщин) и группа сравнения — лица, у которых «Не выявлен РЛ» за период наблюдения, — 5909 человек (2287 — мужчин, 3622 — женщины).

Случаи ЗНО идентифицированы путем сопоставления регистра онкологических заболеваний (регистр ведется в НИИТПМ — филиале ИЦиГ СО РАН в сотрудничестве с ГБУЗ НСО «НОКОД» при поддержке бюджетной темой РАН №122031700094-5) и базы данных HAPIEE. Диагнозы ЗНО установлены в соответствии с кодами Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10), в исследование включены лица с кодом МКБ рака легкого — C34.

Протокол базового и проспективного исследований одобрен локальным этическим комитетом НИИТПМ, все участники, включенные в программу, предварительно подписали информированное согласие. Настоящая работа проведена по дизайну проспективного когортного исследования и поддержана фондом РНФ (20-15-00371-П).

Средний период наблюдения для лиц обоего пола составил 15,47±1,28 года (для мужчин — 15,09±2,16 года, для женщин — 15,63±0,92 года). В рамках базового скрининга собраны социально-демографические данные, в том числе данные о курении и потреблении алкоголя, уровне образования, наличии ЗНО у родственников первой линии родства без указания локализации процесса. Определены параметры антропометрии — рост, масса тела, окружность талии (ОТ) и бедер (ОБ). Получены данные измерения уровня артериального давления (АД), определены некоторые биохимические показатели крови (общий холестерин (ОХС), триглицериды (ТГ), холестерин липопротеидов высокой и низкой плотности (ХС-ЛПВП, ХС-ЛПНП), глюкоза плазмы натощак (ГПН).

Забор крови осуществлялся из локтевой вены, натощак после 12-часового перерыва в приеме пищи. Полученные после центрифугирования (20 мин, 2000 оборотов) образцы сыворотки крови хранили в низкотемпературной камере (–70 °C). Определение уровней ОХС, ХС-ЛПВП и ТГ проведено энзиматическим методом с использованием коммерческих стандартных наборов (Analyticon Biotechnologies AG — Biocon, Германия) на автоанализаторе KoneLab (Thermo Fisher Scientific Oy, Финляндия). Концентрация холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) вычислена по формуле W.T. Friedewald и соавт. (1972): ХС-ЛПНП = ОХС — (ТГ/2,2 + ХС-ЛПВП) (мг/дл), с последующим пересчетом на ммоль/л. Пересчет глюкозы сыворотки крови в ГПН осуществляли по формуле (D.B. Sacks и соавт., 2005): ГПН (ммоль/л) = –0,137 + 1,047 × глюкоза сыворотки (ммоль/л).

Измерение уровня АД проводили с помощью автоматического тонометра Omron M5-I (Япония), на правой руке, в положении пациента сидя 3 раза с интервалом в 2 минуты. Для анализа использовали среднее из трех показателей АД. Рост измеряли с помощью вертикального ростомера (точность измерения до 0,1 см). Определение массы тела производили на рычажных весах. Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывали по формуле: ИМТ = масса тела (кг)/рост (м²). ОТ и ОБ измеряли сантиметровой лентой горизонтально: ОТ — посередине между нижним краем реберной дуги и крестцовым отделом подвздошной кости, ОБ — по большему вертелу (точность измерения до 0,1 см).

Статистическая обработка проведена с помощью программы SPSS v.13.0. Описание данных представлено в виде абсолютных и относительных частот, а также в виде M±SD, где M — среднее арифметическое значение, SD — стандартное отклонение. Для проверки статистических гипотез о виде распределения применен критерий Колмогорова—Смирнова. Сравнение двух групп из совокупностей с нормальным распределением проводили с помощью t-критерия Стьюдента для двух независимых выборок. Категориальные переменные сравнивали с применением критерия χ² по Пирсону (табл. 1).

Таблица 1. Характеристика мужчин 45—69 лет на момент базового обследования, у которых за 15-летний период наблюдения развился (основная группа)/не развился (группа сравнения) рак легкого (г. Новосибирск, 2003—2005 гг.)

Примечание. Данные представлены в виде M (SD) — среднее (стандартное отклонение), а также в виде абсолютных и относительных частот — n (%).

Для оценки прогностической значимости основных факторов риска в развитии РЛ использованы методы регрессии Кокса (модели пропорциональных рисков) в возрастно-стандартизованных и мультивариантных моделях для мужчин (табл. 2). Модель 0 включала каждый исследуемый фактор отдельно при стандартизации по возрасту. Модель 1 включала в себя возраст, статус курения и потребление алкоголя (средняя доза за сессию). Модель 2 — возраст, статус курения, потребление алкоголя (средняя доза за сессию), уровень образования, семейная история ЗНО. Модель 3 дополнительно включала следующие компоненты: ИМТ, уровень ТГ, наличие АГ, уровень ГПН.

Таблица 2. Пятнадцатилетний риск развития рака легкого у мужчин, результаты анализа независимых прогностических предикторов в регрессионных моделях Кокса

Примечание. Данные представлены в виде HR (95% ДИ) — соотношение рисков (95% доверительный интервал). Модель 0 — стандартизация по возрасту. Модели 1—3 — мультивариантные (см. «Материал и методы»).

В моделях использовались: непрерывная переменная — возраст и категориальные переменные — табакокурение (не курит против курит в настоящее время, курил в прошлом), потребление алкоголя (1-й терциль против 2-го и 3-го терциля и категории непьющих), ИМТ (<25 кг/м² против ≥25 кг/м²), образование (высшее против среднего, профессионального, начального образования), семейная история ЗНО (нет против да), уровень ТГ (<1,7 ммоль/л против ≥1,7 ммоль/л), наличие АГ (<140/90 мм рт.ст. без лечения против ≥140/90 мм рт.ст. или прием антигипертензивной терапии), уровень ГПН (<6,1 ммоль/л против ≥6,1 ммоль/л), наличие сахарного диабета 2-го типа (<7,01 ммоль/л и нет СД 2-го типа в анамнезе против ≥7,0 ммоль/л или есть СД 2-го типа в анамнезе).

Ввиду отсутствия статистически значимых результатов и неинформативности проведенного статистического анализа, связанного с небольшим количеством выявленных случаев РЛ у женщин (20 случаев), а также исходя из того, что определенные в ходе статистического анализа статистически значимые результаты, полученные для лиц обоего пола, были отражением вклада мужчин, приведенные в данной статье таблицы и анализ данных сфокусированы на мужчинах.

Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез в данном исследовании принимался равным 0,05.

Результаты и обсуждение

За период 2003—2019 гг. в наблюдаемой популяционной выборке частота новых случаев РЛ составила 1,9% (3,9% для мужчин и 0,5% для женщин). Средний возраст лиц с РЛ на момент установления диагноза составил у мужчин 69,26±6,43 года, у женщин 69,39±7,88 года. На первом этапе проанализированы базовые характеристики обследованных (см. табл. 1). На момент базового обследования мужчины, у которых за наблюдаемый период развился РЛ, были практически на 4,5 года старше (p<0,001), ИМТ, ОТ и диастолическое давление имели более низкие значения, чем у мужчин группы сравнения (p<0,001; p<0,001; p=0,032). Выявлена разница в уровне образования между сравниваемыми группами: начальное образование чаще (p<0,001), а высшее образование реже (p<0,001) было у мужчин с РЛ. Средняя доза потребления алкоголя за сессию при ранжировании по терцилям (в граммах) была выше у мужчин с РЛ во 2-м терциле (p<0,048). Доля лиц, регулярно курящих на момент обследования, и среднее количество сигарет выкуриваемых в день были больше у мужчин с РЛ по сравнению с мужчинами без РЛ (p<0,001), доля никогда не куривших пациентов была больше в группе без РЛ (p<0,001).

На втором этапе мы оценили данные, полученные в ходе регрессионного анализа Кокса. Для лиц обоего пола показано увеличение риска развития РЛ у мужчин по сравнению с женщинами: от HR 7,39; 95% ДИ: 4,57—11,99 в Модели 0 до HR 2,78; 95% ДИ: 1,49—5,16 в Модели 3. У мужчин риск РЛ повышается при увеличении возраста (см. табл. 2). Мужчины, курившие на момент базового обследования, имели более высокий риск развития РЛ, в среднем он увеличивался в 9 раз (от 10,8 до 8,4 раза в зависимости от модели) (см. табл. 2). Риск РЛ у мужчин, прекративших курить на момент базового обследования, также возрастал, но коэффициент связи был ниже, чем у мужчин, продолжавших курить на момент обследования (см. табл. 2); подобные данные получены и в других исследованиях [14—16]. Кроме того, мы проанализировали влияние интенсивности курения (среднее количество выкуренных сигарет в день) на риск развития РЛ. Категория «курение» разделена на дополнительные подгруппы: 1 — никогда не курившие; 2 — курившие в прошлом (бывшие курильщики); 3 — курившие на момент обследования 9 и менее сигарет в день; 4 — от 10 до 19 сигарет в день; 5 — более 20 сигарет в день. Увеличение интенсивности курения сопровождалось увеличением риска РЛ у мужчин во всех моделях и, в частности, при полной стандартизации в мультивариантной модели 3 от HR=3,74; 95% ДИ: 1,06—13,30 для выкуривавших 9 или менее сигарет/день до HR=4,29; 95% ДИ: 1,59—11,62 для выкуривавших 10—19 сигарет/день и HR=13,58; 95% ДИ: 5,69—32,40 для выкуривавших более 20 сигарет/день по сравнению с никогда не курившими. Полученные нами результаты по интенсивности курения совпадают с данными метаанализа L.M. O’Keeffe и соавт. (2018) [16].

Нами отмечена отрицательная связь высшего образования с РЛ у мужчин (см. табл. 2). Норвежские ученые также отметили уменьшение риска развития этого заболевания у лиц мужского пола с высшим образованием [17]. Мы получили статистически значимую ассоциацию РЛ и потребления алкоголя (только для модели 0): снижение риска развития РЛ во 2-м терциле по сравнению с 1-м. В моделях 1—3 статистически значимые результаты связи риска РЛ и потребления алкоголя не получены. Следует отметить, что в одном из исследований, в котором потребление алкоголя было разделено на группы от легкого (низкие дозы алкоголя 0,1—4,9 г/день) до тяжелого (высокие дозы алкоголя ≥60 г/день), показано статистически значимое увеличение риска развития РЛ у пациентов (оба пола) в группе с высоким потреблением алкоголя и в группе пациентов (оба пола), не употребляющих алкоголь, по сравнению с участниками, потребляющими низкие дозы алкоголя [18]. В другом исследовании потребление алкоголя статистически значимо не влияло на риск развития РЛ [19], в связи с чем полученные нами данные требуют более глубокого статистического анализа и увеличения объема выборки пациентов с данным заболеванием.

Мы не получили статистически значимой связи семейной истории ЗНО и РЛ, тем не менее в исследовании J. Nitadori и соавт. (2006) отмечена положительная связь РЛ и семейной истории ЗНО данной локализации (HR=1,95; 95% ДИ; 1,31—2,88), при этом связь была сильнее у женщин, чем у мужчин [20]. Возможно, в нашем исследовании не обнаружена связь, так как мы исследовали связь между ЗНО любой локализации в семейной истории, в то время как J. Nitadori и соавт. (2006) исследовали связь РЛ с семейной историей ЗНО этой же локализации.

По нашим данным, уровень ТГ не связан с риском развития РЛ. Однако по данным H. Ulmer и соавт. (2009), у лиц обоего пола более высокие концентрации ТГ связаны с повышенным риском развития РЛ (4-й против 1-го квартиля: HR=1,94; 95% ДИ: 1,47—2,54) [21]. В нашем исследовании только уровень ГПН ниже 6,1 ммоль/л, но не СД 2-го типа (≥7,0 ммоль/л или СД в анамнезе) ассоциирован с уменьшением риска развития РЛ, однако при полной стандартизации в модели 3 значимость отсутствовала. В ряде работ повышенный уровень глюкозы и СД 2-го типа не имеют связи с риском РЛ [22, 23], по другим данным наблюдается увеличение риска развития ЗНО данной локализации [24].

При ИМТ более 25 кг/м² ниже риск развития РЛ у мужчин (см. табл. 2). По данным метаанализа [25], подтверждающим полученные нами результаты, повышенный ИМТ также имеет отрицательную связь с РЛ, при этом чем выше ИМТ, тем меньше риск развития этого заболевания.

В связи с тем, что при полной стандартизации (модель 3) полученная нами достоверность нивелируется, необходимо выяснить, является ли ИМТ менее 25 кг/м² причиной риска развития РЛ, или полученные результаты являются следствием воздействия других факторов. Например, наличие сниженного ИМТ, возможно, связано с курением, в то время как курение может повышать уровень ТГ, ОХС и ХС-ЛНП в крови и увеличивает риск развития СД 2-го типа [26, 27]. На характер курения влияет социально-экономические статус, в частности, люди с высшим образованием чаще бросают курить, а употребление алкоголя препятствует отказу от курения [28]. Кроме того, невысокие показатели ИМТ могут быть отражением ранней субклинической стадии заболевания, а не фактором риска развития РЛ.

Поскольку в нашем исследовании у участников группы с РЛ уровень диастолического давления статистически значимо снижен (см. табл. 1), мы провели регрессионный анализ Кокса по модели 0 и 3 (в модели 3 переменная АГ заменена на переменную «диастолическое давление»). Полученные нами данные говорят об уменьшении риска развития РЛ (в однофакторной модели 0) при более низком уровне диастолического давления HR=0,98; 95% ДИ: 0,96—0,9. Однако в модели 3 (мультивариантной) статистическая значимость отсутствует — HR=0,99; 95% ДИ: 0,98—1,01. Таким образом, можно предположить, что это связано с влиянием других переменных, таких как ИМТ — более низкий ИМТ ассоциирован с более низким уровнем АД, хотя S. Christakoudi и соавт. (2020) наблюдали обратную связь уровня диастолического АД с аденокарциномой легкого у лиц с ИМТ >25 кг/м² [29]. Возможно, что этот эффект основан на влиянии неучтенных факторов, которые необходимо изучить в дальнейшем. По данным другого исследования, связь уровня диастолического АД и развития РЛ не наблюдалась [30].

Ограничения исследования. Исследование имеет ограничения, это касается небольшого количества женщин с РЛ, выявленных за 15-летний период наблюдения, однако этот факт лишь отражает типичное состояние заболеваемости РЛ, когда подавляющее большинство заболевших — мужчины. Кроме того, у нас имеется небольшой размер выборки мужчин с РЛ, тем не менее в исследование включены все случаи РЛ, возникшие в когорте (9360) за исследуемый период, то есть повышается вероятность того, что мы получили репрезентативную выборку типичного РЛ для популяции.

Таким образом, можно представить портрет мужчины, проживающего в крупном городе Западной Сибири, имеющего риск развития РЛ в течение 15 лет наблюдения: средний возраст 69,26±6,43 года, ИМТ до 25 кг/м², без высшего образования, курящий в настоящее время или куривший в прошлом.

Заключение

В обследованной популяционной когорте 45—69 лет 15-летний риск развития рака легкого практически в 3 раза выше у мужчин, чем у женщин. Риск развития рака легкого увеличивается с возрастом у мужчин на 10% в год. Ожидаемо, получены данные, что регулярное курение увеличивает 15-летний риск развития рака легкого у мужчин практически в 8—11 раз; риск развития рака легкого повышается с увеличением интенсивности курения — менее 9 сигарет/день, 10—19 сигарет/день и более 20 сигарет/день в 3,7; 4,3 и 13,6 раза соответственно. В популяционной когорте 45—69 лет индекс массы тела выше 25 кг/м², гипергликемия и высшее образование ассоциированы со снижением 15-летнего риска развития рака легкого у мужчин.

Участие авторов: концепция и дизайн исследования: С.К. Малютина; сбор и обработка материала: С.К. Малютина, Т.М. Никитенко, Д.В. Денисова; статистический анализ данных: Л.В. Щербакова; написание текста: Т.М. Никитенко; редактирование: О.Д. Рымар, С.К. Малютина, В.В. Козлов, Л.В. Щербакова.

Финансирование

Настоящее проспективное исследование поддержано фондом РНФ (20-15-00371-П).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Благодарности

Авторы благодарны проекту HAPIEE за доступ к когортному материалу и сотрудничество при проведении анализа (Wellcome Trust, National Institute of Aging, USA).

Приносим благодарность ст.н.с. к.б.н. Е.Г. Веревкину за подготовку базы когорты. Сбор конечных точек по вновь выявленному раку легких поддержан Госзаданием РАН №122031700094-5 и проведен в сотрудничестве с ГБУЗ НСО «НОКОД».