Фармакогенетика агонистов глюкагоноподобного пептида-1 в лечении сахарного диабета 2-го типа

В XXI веке сахарный диабет 2-го типа (СД2), как никогда прежде, становится тяжелым бременем для систем здравоохранения и экономики многих стран мира. СД2 сопряжен с развитием большого количества осложнений, поэтому ассоциируется с сокращением продолжительности жизни и негативным влиянием на ее качество. Известно, что распространенность СД2 среди лиц в возрасте 20—79 лет в 2021 г. составляла 536,6 млн человек, а к 2045 г. прогнозируют ее рост до 783,2 млн человек [1].

Помимо модификации образа жизни (диетотерапия, расширение физической активности), подавляющему большинству пациентов необходимо назначение пероральной сахароснижающей терапии. В настоящее время широко применяются препараты с новыми механизмами воздействия на звенья патогенеза СД2: ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4), агонисты глюкагоноподобного пептида-1 (аГПП-1), ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ-2). Разнообразие вариантов гипогликемической терапии СД2 ставит перед врачом-эндокринологом достаточно сложную задачу: при выборе остановиться на препарате с оптимальным соотношением пользы и риска, ориентируясь не только на гипогликемическую эффективность препарата, но и на вероятность развития побочных эффектов.

Фармакогенетика — это раздел генетики, изучающий, как геном влияет на индивидуальную чувствительность к лекарственному препарату, его эффективность, а также частоту возникновения побочных эффектов [2].

В обзоре проанализированы исследования, опубликованные за последние 5 лет. Выделены клинические ситуации, в которых назначение аГПП-1 или дальнейший их прием становится нежелательным, в также полиморфизмы генов, ассоциированные с эффектом снижения гликемии и массы тела, а также частотой развития побочных эффектов в ответ на прием препаратов группы аГПП-1. Поиск осуществлялся в базе данных PubMed с 2017 по 2023 г.

Глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) представляет собой 30-аминокислотный пептид, синтезируемый в L-клетках тонкого кишечника. Через несколько минут после приема пищи активная форма ГПП-1 попадает в кровоток и активирует специфические рецепторы ГПП-1 (GLP-1R), что приводит к глюкозозависимому высвобождению инсулина [3]. Нативный ГПП-1 имеет очень короткий период полураспада (1—2 мин), так как он быстро подвергается деградации до метаболитов под действием дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) [4]. Все больше данных свидетельствует о том, что некоторые из этих метаболитов обладают биологической активностью, которая может вносить вклад в плейотропные эффекты ГПП-1 независимо от GLP-1R, такие как снижение окислительного стресса в стенке сосудов, протективное действие на бета-клетки, ингибирование глюконеогенеза и окислительного стресса в гепатоцитах [4].

Для преодоления короткого периода биологической активности нативного ГПП-1 разработаны препараты аГПП-1, которые структурно сходны с нативным ГПП-1 по аминокислотным последовательностям, но имеют модификации, обеспечивающие устойчивость к деградации под действием ДПП-4, а также снижают их почечный клиренс, тем самым увеличивая продолжительность их действия [3].

При повышении уровня глюкозы активация GLP-1R стимулирует секрецию инсулина и снижает неадекватно высокую секрецию глюкагона глюкозозависимым образом, что улучшает гликемический контроль. При низком уровне глюкозы в крови аГПП-1 не стимулируют секрецию инсулина и не нарушают секрецию глюкагона, снижая риск развития гипогликемии и обеспечивая оптимальную компенсацию гликемии [3].

Следует отметить, что в отличие от иДПП-4, прием которых приводит к 2—3-кратному увеличению уровня активного ГПП-1, прием аГПП-1 приводит более чем к 10-кратному повышению показателей ГПП-1, и это обеспечивает реализацию таких эффектов, как задержка опорожнения желудка, снижение чувства голода и снижение массы тела [5].

Гомология аГПП-1 к структуре человеческого ГПП-1 (доля аминокислотной последовательности, сходная с нативной аминокислотной последовательностью ГПП-1), варьирует от ≈50% у эксенатида и ликсисенатида до 90—97% у ликсисенатида, дулаглутида и семаглутида, что может влиять на возможность препарата проникать через гематоэнцефалический барьер в центральную нервную систему (ЦНС). Этим можно частично объяснить различия в эффективности относительно снижения массы тела [3].

Кроме того, комбинированный агонизм рецепторов глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП) и ГПП-1 показал более значительное улучшение гликемии и массы тела по сравнению с селективными аГПП-1 в клинических исследованиях, и это служит обоснованием для таргетного воздействия на оба инкретиновых гормона для лечения сахарного диабета 2-го типа (СД2) [6].

Препараты аГПП-1 снижают уровень Hb_A1c на 1—2%. Эффективность препаратов группы аГПП-1 различна, наиболее эффективным является семаглутид, а наименее — ликсисенатид [7]. Так, аГПП-1 длительного действия лучше снижают уровень Hb_A1c по сравнению с препаратами короткого действия [8]; аГПП-1 длительного действия уменьшают уровень глюкозы за счет усиления выработки инсулина и подавления секреции глюкона, в то время как короткодействующие аГПП-1 действуют на постпрандиальный уровень глюкозы в основном за счет замедления опорожнения желудка [8, 9]. У пациентов со сниженной функцией бета-клеток гликемический ответ на терапию аГПП-1 снижается [5].

Прием аГПП-1 приводит к уменьшению массы тела, этот эффект реализуется с помощью как центральных, так и периферических механизмов [8]. Считается, что аГПП-1 снижают массу тела за счет ослабления моторики желудочно-кишечного тракта и стимуляции чувства насыщения через активацию рецепторов ГПП-1 в различных областях мозга [8].

аГПП-1 снижают риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний и от других причин, развития инсульта, при этом не влияют на развитие инфаркта миокарда и частоту госпитализаций по поводу декомпенсации хронической сердечной недостаточности [10].

Прием аГПП-1 снижает риск развития хронической почечной недостаточности [10, 11]. Известно, что GLP-1R представлены в клетках проксимальных канальцев мышей и в гладкомышечных клетках артерий и артериол в почках человека. Показано, что ГПП-1 защищает подоциты мышей от повреждения, вызванного высоким содержанием глюкозы, снижая продукцию активных форм кислорода, ослабляя апоптоз подоцитов и уменьшая секрецию провоспалительных цитокинов [12].

Эксенатид выводится почками, поэтому его применение не рекомендуется у пациентов с тяжелой или терминальной стадией заболевания почек. Другие аГПП-1 метаболизируются печенью, поэтому они не имеют такого ограничения [12].

Данные клинических исследований показывают, что аГПП-1 могут снижать уровень артериального давления, этот эффект проявляется в ранние сроки после начала лечения, что позволяет предположить, что здесь могут быть задействованы другие механизмы помимо снижения массы тела [5].

У пациентов с СД2 наблюдаются более высокий пик и более позднее снижение постпрандиальной гипертриглицеридемии, которое ассоциируется с ранним развитием атеросклероза коронарных и сонных артерий независимо от традиционных факторов риска [4]. АГПП-1 могут благоприятно влиять на липидный профиль, вызывая снижение массы тела (уменьшая уровень триглицеридов и очень умеренно снижая уровень липопротеинов низкой плотности), а также уменьшая количество циркулирующих хиломикронов путем снижения выработки липопротеинов в кишечнике и кишечной абсорбции [5].

Доказано преимущество комбинированного использования аГПП-1 и иНГЛТ-2 в отношении более выраженного снижения Hb_A1c, массы тела, уровня систолического артериального давления [5, 13]. В различных исследованиях сравнивали добавление аГПП-1 к базальному инсулину и добавление инсулина короткого действия к базальному инсулину. По результатам не выявлены различия в снижении уровня Hb_A1c, но лечение комбинацией препаратов базального инсулина и аГПП-1 привело к снижению массы тела и реже сопровождалось гипогликемией [5].

Известно, что аГПП-1 оказывают благоприятное воздействие на течение неалкогольной жировой болезни печени и неалкогольного стеатогепатита за счет снижения уровня печеночных ферментов, уменьшения количества внутрипеченочного жира, снижения риска формирования фиброза [5, 14].

При приеме аГПП-1 наиболее распространены побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые включают тошноту, рвоту и диарею и встречаются у 10—50% пациентов [5, 15]. АГПП-1 подавляют моторику ЖКТ, что обусловливает патофизиологию диареи, о которой сообщалось при применении этих препаратов [16]. Побочные эффекты со стороны ЖКТ, как правило, более выражены у аГПП-1 короткого действия [8]. Гастроинтестинальные симптомы обычно носят преходящий характер и со временем исчезают [5].

Побочные эффекты со стороны ЖКТ могут быть уменьшены за счет медленной титрации дозы до максимально эффективной [5]. Сообщалось о случаях повышения уровня креатинина в сыворотке крови и развития острого почечного повреждения у пациентов, получавших аГПП-1. Полагают, что причиной являлась сопутствующая дегидратация вследствие выраженных симптомов тошноты, рвоты и диареи на фоне приема аГПП-1 [17].

В многочисленных исследованиях выявлена связь лечения препаратами аГПП-1 с развитием заболеваний желчного пузыря и желчевыводящих путей, таких как холецистит и желчекаменная болезнь [5, 18]. Применение аГПП-1 ассоциировалось с более высоким риском развития заболеваний желчного пузыря или желчевыводящих путей при применении больших доз или увеличении длительности терапии[18].

При прохождении пищи из желудка в кишечник питательные вещества, в первую очередь липиды, активируют энтероэндокринные I-клетки, расположенные в проксимальном отделе тонкой кишки, для высвобождения кишечного гормона холецистокинина (ХЦК) [19].

ХЦК считается наиболее важным гормоном для постпрандиального сокращения желчного пузыря, приводящего к выделению желчных кислот в двенадцатиперстную кишку. Действие аГПП-1 на желчный пузырь недостаточно изучено, однако предполагают, что применение аГПП-1 приводит к замедленному и длительному постпрандиальному ответу ХЦК, вызывающему задержку наполнения желчного пузыря, а также к реализации отрицательной обратной связи с L-клетками, ослабляющей высвобождение ГПП-1 и таким образом влияющей на наполнение желчного пузыря [19]. Предполагается также, что снижение массы тела под влиянием аГПП-1 может способствовать увеличению частоты заболеваний желчного пузыря [16].

Субклиническое повышение уровня ферментов поджелудочной железы в крови обычно наблюдается при приеме всех аГПП-1, однако это не является прогностически значимым фактором для последующего развития панкреатита [5].

По результатам двух метаанализов не выявлено повышение риска развития панкреатита или рака поджелудочной железы при лечении аГПП-1 [10, 20]. Несмотря на это, рекомендуется воздерживаться от назначения аГПП-1 у пациентов с панкреатитом в анамнезе или с высоким риском развития панкреатита [17].

Некоторые доклинические наблюдения связывали длительный прием аГПП-1 с развитием гиперплазии C-клеток и медулярного рака щитовидной железы (МРЩЖ) у крыс и мышей, что вызвало обеспокоенность по поводу теоретического риска развития МРЩЖ у людей при лечении аГПП-1 [16]. C-клетки щитовидной железы грызунов участвуют в регуляции костной массы через GLP-1R-зависимую секрецию кальцитонина. Напротив, плотность GLP-1R на C-клетках щитовидной железы человека крайне низка, и длительный агонизм GLP-1R не вызывает секрецию кальцитонина, гиперплазию C-клеток или развитие МРЩЖ [16]. Тем не менее GLP-1R может экспрессироваться в клетках МРЩЖ человека, и целесообразно воздерживаться от применения аГПП-1 у лиц, имеющих в семейном или личном анамнезе медулярный рак щитовидной железы или множественную эндокринную неоплазию 2-го типа (МЭН-2) [5, 16].

Прием аГПП-1 ассоциируется с увеличением частоты сердечных сокращений (ЧСС) у пациентов с СД2, что может быть механизмом компенсации гипотензивного эффекта аГПП-1. Вероятно, что увеличение ЧСС происходит в результате непосредственного воздействия агонизма рецепторов ГПП-1 на миоциты синоатриального узла сердца и/или стимуляции симпатической нервной системы, связанной с торможением вегетативной нервной системы [17].

АГПП-1 зарекомендовали себя как эффективные препараты второй линии терапии СД2 с большим количеством преимуществ, однако до 15% пациентов прекращают лечение препаратами группы аГПП-1 из-за развития выраженных побочных эффектов, чаще всего со стороны ЖКТ [21]. Не у всех пациентов наблюдается удовлетворительный гипогликемический ответ на терапию препаратами данной группы, также наблюдается значительная вариабельность в потере массы тела. В рамках фармакогенетических исследований выявлены SNP (англ. single nucleotide polymorphism), оказывающие влияние на эффективность и удовлетворительную переносимость лечения препаратами группы аГПП-1.

Генетические варианты GLP1R связаны с изменением функции GLP1R и, как предполагается, действия препаратов группы аГПП-1. Среди SNP изучен миссенс-вариант GLP1R (rs6923761) в связи с развитием ожирения и СД2. У пациентов с СД2, имеющих минорный аллель A гена GLP1R (rs6923761), получавших эксенатид или лираглутид, наблюдалась более значительная задержка опорожнения желудка T½ по сравнению с исходным уровнем [22]. Пациенты с ожирением и СД2 с вариантом аллеля A (AA и AG) GLP1R (rs6923761) продемонстрировали большее влияние на индекс массы тела (ИМТ), массу тела и жировую массу в ответ на прием лираглутида, чем участники, имеющие только аллель G (GG) [23].

У носителей аллеля A гена GLP1R rs6923761 после приема лираглутида наблюдалось более выраженное снижение ИМТ (–0,59 кг/м² по сравнению с –1,69 кг/м²) и жировой массы (–0,59 кг по сравнению с –1,69 кг), чем у лиц, не являющихся носителями [24].

При исследовании выборки пациентов с плохо контролируемым СД2, получающих эксенатид и инсулин, генотипы CT/TT гена rs761386 связаны с более высоким уровнем глюкозы на 120-й минуте перорального теста на толерантность к глюкозе (p=0,032) [24].

В исследовании M. Yu и соавт. (2019), включавшем 285 пациентов с избыточной массой тела и СД2, установлено, что мутантный аллель T гена rs10305420 ассоциирован с меньшим снижением уровня Hb_A1c (на 0,4%) и меньшей потерей массы тела (на 1,27 кг) по сравнению с аллелем дикого типа в ответ на прием эксенатида [25]. В том же исследовании T-аллель rs3765467 был незначительно связан со снижением уровня Hb_A1c (p=0,07), но не со снижением массы тела (p=0,58).

По данным J. Long и соавт. (2022), аллель T в rs2254336 GLP1R и аллель A в rs3765467 GLP1R связаны с большей частотой развития нежелательных явлений со стороны ЖКТ при приеме лираглутида у пациентов с СД2 [26].

В проспективном когортном исследовании с включением китайских пациентов с СД2 испытуемые получали 12-недельную терапию эксенатидом или лираглутидом. Снижение уровня Hb_A1c и частота достижения целевого уровня Hb_A1c были статистически значимо больше у носителей генотипа rs3765467 GG по сравнению с генотипами GA+AA [27].

Ген TCF7L2 (англ. Transcription factor 7 like 2) кодирует фактор транскрипции, необходимый для поддержания базальной и индуцированной аГПП-1 пролиферации β-клеток [28]. Экспрессия GLP1R и GIPR также зависит от транскрипционной активности TCF7L2 [29].

Наличие аллеля T TCF7L2 rs7903146 у пациентов с СД2 ассоциировано со статистически значимым снижением постпрандиального уровня инсулина и C-пептида в плазме после лечения эксенатидом по сравнению с лицами, не являющимися носителями [30]. При этом по данным D. Maselli и соавт. (2022), в ответ на прием лираглутида в течение 16 недель пациентами с ожирением генотип TCF7L2 rs7903146 (CC по сравнению с CT/TT) ассоциирован с более значительным снижением массы тела (p=0,015) [31].

Ген CNR-1 (англ. Cannabinoid receptor 1), кодирующий каннабиноидный рецептор 1-го типа, ассоциируется с увеличением индекса инсулинорезистентности HOMA. Ассоциация аллеля G гена rs1049353 со снижением уровня общего холестерина и липопротеинов низкой плотности в плазме крови продемонстрирована у больных СД2 и ожирением при лечении аГПП-1 [29].

SORCS1 (англ. Sortilin related VPS10 domain containing receptor 1) экспрессируется в головном мозге, сердце, почках, островках поджелудочной железы [24], кодирует белок сортилин, участвующий в сортировке вакуолярных белков. На клеточном уровне он осуществляет транспорт белка между внутриклеточными компартментами, регулируя метаболизм глюкозы и липидов [28].

Аллель G гена SORCS1 rs1416406 связан с более значительным снижением соотношения проинсулин/инсулин у пациентов, получающих терапию эксенатидом [29, 32].

WFS1 (англ. Wolframin ER transmembrane glycoprotein) — ген, кодирующий вольфрамин, гликопротеин мембраны эндоплазматического ретикулума (ЭПР), участвующий в регуляции клеточного гомеостаза кальция. Мутации в WFS1 приводят к развитию синдрома Вольфрама — аутосомно-рецессивного заболевания, характеризующегося множественными нарушениями, в том числе апоптозом β-клеток вследствие усиленной стрессовой реакции ЭПР [28]. Выявлено, что лираглутид способен модулировать функцию β-клеток и улучшать гликемический контроль у пациентов с WFS1-SD (WFS1 spectrum disorder) [33]. Аналогичный эффект получен после применения дулаглутида в описании случая пациентки с WFS1-SD [34].

В исследовании с участием пациентов без WFS1-SD, но с ожирением, на фоне приема дапаглифлозина и эксенатида снижение массы тела связывали с наличием аллеля A варианта SNP rs10010131 [35].

Продукт гена PPARD (англ. peroxisome proliferator-activated receptor δ gene) ассоциирован с формированием инсулинорезистентности и нарушением функции бета-клеток [36]. По данным исследований, терапия специфическими агонистами PPAR-δ усиливает β-окисление снижает уровень свободных жирных кислот и улучшает чувствительность тканей к инсулину, что позволяет рассмотреть активацию PPAR-δ как новый подход к лечению метаболического синдрома [37]. Вариант PPARD rs2016520 ассоциирован с повышением уровня глюкозы крови, инсулина, а также формированием инсулинорезистентности и играет важную роль в развитии метаболического синдрома и СД2. По результатам исследования на китайской популяции с СД2 у пациентов с генотипом TT PPARD rs2016520 или аллелем G rs3777744 наблюдался более слабый ответ на терапию эксенатидом, что обусловлено ролью PPARD в регуляции инсулинорезистентности через влияние на экспрессию GLP1R [37].

В настоящее время врачи-эндокринологи в своей клинической практике помимо помощи пациентам с сахарным диабетом 2-го типа в модификации образа жизни располагают внушительным арсеналом эффективных сахароснижающих препаратов и агонистов глюкагоноподобного пептида-1 в их числе. Как правило, выбор стратегии терапии сахарного диабета 2-го типа зависит от возраста пациента, наличия осложнений, а также сопутствующих заболеваний. Немаловажной является переносимость лечения пациентами, так как побочные эффекты могут стать причиной отмены оптимального в отношении гипогликемического действия препаратов аГПП-1. Прогнозирование развития непереносимости агонистов глюкагоноподобного пептида-1, а также недостаточной эффективности при их приеме у некоторых пациентов является перспективным направлением, успехи в котором позволят ускорить подбор терапии для конкретного пациента, обеспечить достижение целевой гликемии и профилактику развития осложнений сахарного диабета 2-го типа. По данным фармакогенетических исследований, существуют полиморфизмы, влияющие на эффективность и переносимость лечения препаратами этой группы. В дальнейшем предварительное генетическое тестирование позволит осуществить отбор пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, наиболее подходящих для терапии препаратами группы агонистов глюкагоноподобного пептида-1, с целью достижения оптимального гликемического контроля и минимизации побочных эффектов.

Участие авторов: концепция и дизайн статьи — Ю.Г. Самойлова, М.В. Матвеева, О.Е. Ваизова; анализ данных — Ю.Г. Самойлова, А.Е. Станкова, М.В. Матвеева, Д.А. Кудлай, Т.А. Филиппова, И.Р. Гришкевич; написание текста — А.Е. Станкова, М.В. Матвеева, О.Е. Ваизова; поиск литературных источников — А.Е. Станкова; редактирование — Ю.Г. Самойлова, М.В. Матвеева, Д.В. Подчиненова, Д.А. Кудлай, Т.А. Филиппова.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.