Надлежащее управление регистрацией лекарственных средств для обеспечения всеобщего охвата услугами здравоохранения

Важность и необходимость обеспечения всеобщего охвата услугами здравоохранения (ВОУЗ) для достижения целей устойчивого развития к 2030 г., определенных Организацией Объединенных Наций (ООН), отражены в политической декларации 3-го совещания высокого уровня, принятой на Генеральной Ассамблее ООН в 2019 г., и все государства — члены ООН подтвердили свою приверженность выполнению обязательств по данному стратегическому направлению [1—4]. Исторически ВОУЗ основывается на Уставе (Конституции) ВОЗ, принятой на Международной конференции по здравоохранению, проходившей в 1946 г. в Нью-Йорке [5]. В Уставе записано: «Обладание наивысшим достижимым уровнем здоровья является одним из основных прав любого человека, независимо от расы, религии, политических убеждений, экономического или социального положения». С таким определением права человека на здоровье согласуется и цель ВОУЗ, которая представлена следующими положениями [3]:

— равенство в доступе: медицинских услуги должны получать все, кто в них нуждается, а не только те, кто может за них заплатить;

— достаточное качество: медицинские услуги должны быть достаточно хорошими, чтобы улучшить здоровье тех, кто их получает;

— отсутствие неоправданного финансового риска: стоимость использования медицинских услуг не должна подвергать людей риску финансового ущерба.

Одна из основных задач ВОУЗ — дальнейшее развитие, совершенствование и укрепление первичной медико-санитарной помощи (ПМСП) [2, 3]. В Алма-Атинской декларации 1978 г. определена роль ПМСП как ключа к достижению глобальной цели «Здоровье для всех» и обеспечению ВОУЗ [6]. На всех этапах оказания медицинской помощи населению в рамках ПМСП как основного механизма обеспечения ВОУЗ необходимо проводить эффективные мероприятия, включающие три профилактические стратегии: популяционную, высокого риска и вторичной профилактики [7—13]. Предполагается, что масштаб (или уровень) охвата населения может быть различным в зависимости от целей и задач профилактического вмешательства: персонализированный, целевой/групповой, локальный/местный, региональный, национальный, транснациональный или глобальный. Профилактические мероприятия с учетом всех профилактических стратегий важны для любой медицинской ситуации, независимо от причин болезней или патологических состояний (неинфекционные (НИЗ) и инфекционные заболевания (ИЗ), вирусные, паразитарные, психосоматические, нейродегенеративные заболевания и др.) [12—14].

На 75-й Всемирной ассамблее здравоохранения, прошедшей 22—28 мая 2022 г. в Женеве (Швейцария), заявлено, что одним из приоритетных направлений работы ВОЗ станет поддержка стран в укреплении, переориентации и создании эффективной ПМСП для обеспечения ВОУЗ [15—17]. Такой выбор приоритета обоснован текущими и прогнозируемыми демографическими тенденциями, а также внезапным появлением пандемических вспышек вирусных инфекций, бремя медицинских вмешательств и контроля которых ложится в первую очередь на ПМСП. Так, начиная с середины XX столетия наблюдаются национальные, региональные и глобальные тенденции к увеличению продолжительности жизни населения, обусловленные в первую очередь повышением качества оказания медицинской помощи больным с НИЗ, что приводит к росту числа таких больных, полиморбидности и коморбидности, а также частоты нейродегенеративных заболеваний и психосоматической патологии [14]. Пандемия новой коронавирусной инфекции (COVID-19) 2019—2020 гг., к борьбе с которой на начальном этапе не были готовы системы здравоохранения, сопровождалась высокой летальностью [18—22]. Поэтому укрепление, переориентация и создание эффективной ПМСП должны способствовать совершенствованию оказания помощи всем больным (с отдельными НИЗ и ИЗ, с полиморбидными и коморбидными состояниями), не только в рамках определенных групп болезней, таких как НИЗ, инфекционные и вирусные, психосоматические и нейродегенеративные заболевания, но и при комбинациях НИЗ с инфекционными и/или вирусными заболеваниями [14—17]. Трансформация и укрепление ПМСП могут сопровождаться более широким использованием странами и регионами качественных, эффективных и безопасных существующих лекарственных средств (ЛС) и вакцин, а также разработкой новых препаратов.

Одним из важных аспектов осуществления профилактических мероприятий в рамках ПМСП, которые позволят реализовать принципы ВОУЗ и, соответственно, достичь цели устойчивого развития ООН к 2030 г., является обеспечение доступа всех к эффективным лекарственным препаратам и вакцинам, изделиям медицинского назначения [2, 3, 16]. Эффективное управление регистрацией существующих или новых ЛС и вакцин на национальном, региональном и глобальном уровнях является одним из основных механизмов обеспечения качественными и безопасными ЛС и вакцинами населения в рамках оказания ПМСП и достижения ВОУЗ. В связи с этим важно понять логистику эффективной регистрации ЛС и вакцин на национальном, региональном и глобальном уровнях, а также овладеть методами использования такой логистики для достижения ВОУЗ в части обеспечения всего населения качественными продуктами терапевтической направленности. Алгоритм эффективного управления регистрацией (Good Registration Management — GRM) ЛС в надлежащих органах прописан в национальных и международных стратегических концептуальных документах [23—26]. Данный алгоритм эффективного управления регистрацией ЛС представляет собой надлежащие практики (или процессы) представления документов по конкретному лекарственному препарату (Good Submission Practices — GSubPs) и экспертизу (проверку, рассмотрение) этих документов (Good Review Practices — GRevPs) [25, 26].

Целью надлежащих практик представления документов по лекарственному средству (НПП ЛС) GSubPs является повышение качества процесса регистрации эффективных и безопасных ЛС и вакцин, а также доступа пациентов к таким медицинским продуктам [23 — 26].

Задачи GSubPs:

— разработка инструментов составления регистрационного досье заявки и ее подачи;

— проведение образовательных мероприятий для кандидатов-заявителей, сотрудников, проверяющих и принимающих заявки учреждений;

— постоянное совершенствование методики составления, оценки и представления регистрационного досье заявки и, соответственно, обновление стратегического документа «Надлежащие практики представления документов по лекарственным препаратам» независимо от места его разработки — страны или региона.

Повышение качества и эффективности процесса регистрации ЛС напрямую связано с процессом подготовки и представления регистрационного досье заявки. Процесс подготовки регистрационного досье заявки состоит из двух основных этапов: первый — написание отчетов об исследованиях по ЛС или вакцине, включая резюме; второй — составление и сборка самого досье заявки. При оформлении регистрационного досье заявки ЛС заявители должны придерживаться определенного формата и включать в документ необходимую информацию в соответствии с процедурами и инструкциями, предоставляемыми каждым органом власти [23—25]. Заявители после предварительной консультации с проверяющими органами определяют формат досье заявки, процесс, способ подачи (бумажная копия или электронное досье заявки, презентация онлайн или отправка по почте), а также дату ее подачи [25].

Первый этап подготовки досье заявки на регистрацию ЛС — написание и представление отчетов об исследованиях ЛС или вакцины, включая резюме, является основным для специалистов здравоохранения. Отчеты представляются в виде отдельных документов и согласно последовательности, указанной в «Целевом профиле препарата» (ЦПП) (Target Product Profile) [25]. В документах по ЦПП обязательно должны быть отражены следующие позиции:

— убедительное научное обоснование актуальности выбора ЛС или вакцины;

— процесс получения надежных данных о ЛС или вакцине, начиная от ранней стадии обнаружения, изучения и метода получения (химическая формула, выявленная в процессе синтеза, или биологический субстрат (биосимиляр), полученный на основе клеток живых организмов);

— все этапы лабораторного, доклинического и клинического испытания (все фазы), их соответствие современным нормативными стандартам, руководящим принципам и положениям;

— надежные научные доказательства пользы и риска применения ЛС или вакцины;

— область применения, дозы, режим и способ приема, побочные действия и совместимость с другими лекарственными препаратами и т.д.

Второй этап подготовки досье заявки на регистрацию ЛС — составление и сборка досье заявки на регистрацию ЛС. Основные принципы:

— соответствие современным нормативным требованиям, основанным на международных стандартах;

— представление структуры ЛС в соответствующем формате, приемлемом для проверяющих органов;

— обеспечение надежности, качества, целостности и прозрачности информации и данных (исходных и заключительных), включая их источники;

— осуществление эффективных и действенных внутренних и внешних коммуникаций с экспертами организаций-заявителей и с представителями проверяющих органов на протяжении всего процесса разработки ЛС или вакцины и их регистрации, которые важны для успешного управления процессами планирования, представления и своевременной проверки содержания, формата и вида досье заявки [26].

Экспертные, согласовательные, договорные и образовательные коммуникации могут не только гарантировать успешную подачу заявки в соответствующие структуры для утверждения, но и обеспечить скорый, беспрепятственный процесс регистрации ЛС.

В руководстве по НПП ЛС определены требования к формату, структуре (разделы) и содержанию досье заявки [25]. Досье заявки обязательно должно содержать: контрольный список представляемых документов; глоссарий; отчеты о каждом этапе проведенных доклинических и клинических исследований, включенных в ЦПП, и резюме; ссылки на шаблон стандартного формата; подборку разделов; таблицу временно`й шкалы, или диаграмму Ганта, включающую дату подачи заявки и ее согласование с заявителем или заявителями; определение роли и ответственности каждого лица/стороны в управлении всем процессом подготовки заявки. Кроме того, важно придерживаться определенного стиля изложения текстов и представления графиков [26].

Подготовка досье заявки крупной организацией или в результате международного сотрудничества между несколькими организациями, например местными филиалами и штаб-квартирами, спонсорами и партнерами по совместному развитию, компаниями-инициаторами и лицензиатами, как правило, осуществляется путем совместной работы заинтересованных сторон. В таком случае формируется команда подачи заявок, состоящая из клинических, неклинических экспертов и экспертов по качеству, статистиков, специалистов, ответственных за написание текста заявки, сотрудников регулирующих органов, менеджеров проектов и других заинтересованных сторон, которые совместно работают над представлением заявки [24]. При этом роли и обязанности каждого участника должны быть определены заранее.

Надлежащие практики экспертизы (НПЭ) документов по лекарственному препарату или вакцине (Good Review Practices — GRevPs) — это обоснованно лучшие практики, связанные с оценкой формата и содержания представленных обзоров по ЛС и вакцинам [24, 26, 27—31]. В различных источниках отражены основные позиции НПЭ, реализуемые на национальном и региональном уровнях: цель, методы использования практики рецензирования, важность постоянной оценки и совершенствования ее методов, соблюдение обязательств и последовательности процесса рецензирования. Цель НПЭ — содействие в достижении своевременности, предсказуемости, последовательности, прозрачности, ясности, эффективности и высокого качества информации и обзоров, представленных в досье заявки. Ключевыми принципами НПЭ являются: сбалансированность; возможность оценки текстов на предмет наличия фактических данных, определения проблем и путей их решения; критический анализ; доказательность и высокая адаптивность.

Область внедрения практики экспертизы — применение инструментов экспертизы и проведение учебных мероприятий для осуществляющих этот процесс лиц. Постоянное совершенствование НПЭ подразумевает систематическую оценку качества этого процесса и частичное или полное обновление нормативных документов.

Процесс экспертизы состоит из следующих компонентов:

— управление процессом экспертизы проекта и его качества (проведение стандартных операционных процедур, включая этапы рецензирования);

— проведение экспертизы (определение стратегии рецензирования по ключевым элементам, выполнение непосредственно процесса рецензирования);

— проверка персонала (опыт, компетенции и образование персонала, наличие у персонала критического мышления);

— наличие коммуникационных связей и общения (внутриведомственных и межучрежденческих, с заявителями / внешними партнерами / обществом и общественными организациями).

Внутренние процессы, которые могут помочь обеспечить эффективную, последовательную и результативную экспертизу, предполагают следующие мероприятия [27]:

— регулярные совещания, позволяющие учитывать мнения рецензентов;

— экспертная оценка с участием содокладчика или осуществляемая в процессе совещания группы;

— внутренний экспертный обзор;

— внешний экспертный обзор;

— участие высшего руководства.

Эффективность проверки достоверности научного содержания отчетов исследований и резюме, представленных в досье заявки, может быть повышена за счет экспертной оценки, выполняемой компетентной третьей стороной [26, 27]. Следует учитывать, что каждый регулирующий орган может затребовать отличающиеся от других типы документов в соответствии с требованиями определенного региона или страны. Требования могут включать: изменение формы заявки и маркировки, запрос о письме-разрешении на проведение исследования, заявление о патенте, сертификаты, выданные компетентным органом, и т.д.

Первые положения основных принципов эффективного управления регистрацией ЛС (планирование, представление и своевременная экспертиза содержания, формата и вида) для регионального или глобального применения обсуждались в 2012 г. на Международной конференции органов по регулированию лекарственных препаратов (International Conference of Drug Regulatory Authorities — ICDRA) ВОЗ [28]. Подобные конференции проводятся с 1980 г. и являются платформой для встреч и обсуждений, укрепления сотрудничества и достижения консенсуса в определении приоритетных действий в области национального, международного регулирования производства и обращения ЛС, вакцин и других препаратов терапевтической направленности для государств — членов ВОЗ, профильных организаций¹, представителей национальных, региональных и глобальных регулирующих органов (Regulatory Authorities — RAs) из Австралии, Канады, Китая, Японии, Республики Корея, Саудовской Аравии, Сингапура, США [28].

В рамках регионального или глобального международного сотрудничества по разработке, представлению и регистрации досье заявки между профильными экспертами создаются условия для внутренних и внешних эффективных коммуникаций, которые могут способствовать скорой и успешной подаче заявки и беспрепятственному процессу регистрации терапевтических средств [26].

В настоящее время в рамках сотрудничества между несколькими организациями, учреждениями и странами (региональный и глобальный уровни) разработаны и используются рекомендации, представленные в документе «Нормы и стандарты для фармацевтических препаратов. Технические стандарты и спецификации», принятые Комитетом экспертов ВОЗ по спецификациям на фармацевтические препараты в октябре 2014 г. и опубликованные в 2015 г. [26, 27, 31, 32]. Такие нормы и стандарты проверки нормативных актов отражают согласованные, признанные на международном уровне технические указания, стандарты и прогрессивную практику нормативных требований к процедуре экспертизы ЛС. В то же время, несмотря на наличие международного базового стандарта надлежащих практик регистрации ЛС, которым пользуются многие страны, разрешена и адаптация на страновом уровне, при которой заявителям регистрации ЛС и вакцин разрешено создавать собственные стандартные операционные процедуры таких практик в отдельной организации с учетом конкретных условий и требований в стране [24, 26, 27].

Целью обеспечения всеобщего охвата услугами здравоохранения и достижения целей устойчивого развития ООН к 2030 г. является выполнение и соблюдение базового положения Устава ВОЗ — права человека на здоровье: равенство доступа всех к качественным медицинским услугам, которые улучшают здоровье человека, без рисков финансового ущерба [3, 5]. Дальнейшее развитие, совершенствование и создание эффективной первичной медико-санитарной помощи является основой достижения всеобщего охвата услугами здравоохранения [15—17]. В то же время создание эффективной первичной медико-санитарной помощи может быть достигнуто при достаточном финансировании всей системы здравоохранения и его эффективном использовании, а также при обеспечении соответственно ее потребностям структурным и кадровым потенциалом, техническим и диагностическим оборудованием, профилактическими технологиями с использованием эффективных и безопасных лекарственных средств, вакцин и изделий медицинского назначения [14, 32].

Современная и прогнозируемая демографическая ситуация, изменения в структуре заболеваемости и смертности, обусловленные пандемическими вспышками вирусных и инфекционных заболеваний, ростом частоты неинфекционных заболеваний, полиморбидности и коморбидности, свидетельствуют о необходимости переориентации, совершенствования и создания мобильной системы здравоохранения. Реализация этих процессов повысит востребованность в эффективных лекарственных средствах [14—22]. В настоящее время происходят локальные, региональные и глобальные изменения, которые должны сопровождаться обновлением и адаптацией стратегических документов по представлению и экспертизе лекарственных средств. Изменения, с которыми сталкиваются регулирующие органы, ответственные за контроль регистрации и использования лекарственных средств и вакцин, следующие: глобализация и расширение зоны свободной торговли и рынка, развитие передовых технологий лечения, улучшение и усложнение продуктов диагностики и контроля в здравоохранении, уточнение профиля продукта, а также его обновление, широкое использование цифровых технологий и прочее [31, 33]. Так, 20 октября 2022 г. в Федеральный закон №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» [33] внесены дополнения в части розничной торговли «Требования к проведению эксперимента по осуществлению розничной торговли лекарственными препаратами для медицинского применения, отпускаемыми по рецепту на лекарственный препарат, дистанционным способом» [34]. Следует также отметить, что в стратегическом документе «Целевой профиль препарата» важно представлять раздел с описанием данных о чистоте, количестве и видах субстанций, дополнительно входящих в состав лекарственного средства или вакцины, которые также могут влиять на эффективность и безопасность этих препаратов. Известно, что дополнительные субстанции (вспомогательные вещества) играют роль защиты (консервантов) при хранении и транспортировке лекарственного агента (химической формулы/молекулы, биологической субстанции оригинальных препаратов, дженериков или биосимиляров), а также обеспечивают соответствующую форму и объем лекарственного препарата (таблетка, капсула, жидкость и прочее), удобные для его приема. Кроме того, дополнительные субстанции обеспечивают биодоступность лекарственного препарата, участвуют в его доставке к целевым органам и клеткам организма, взаимодействуя с клеточными мембранами, осуществляя трансмембранный перенос и внутриклеточные связи.

В документе «Нормы и стандарты. Надлежащая практика экспертизы: руководящие принципы для национальных и региональных регулирующих органов» отмечено: «Экспертиза медицинской продукции — это та часть сложной междисциплинарной оценки данных о продукте, которая формирует научную основу для принятия нормативных решений о выдаче разрешений на маркетинг и позволяет гарантировать, что продукты, представленные на одобрение регулирующих органов, соответствуют научным и доказательным стандартам безопасности, эффективности и качества» [27, 31]. Последнее обсуждение научных и доказательных стандартов эффективности, безопасности и качества медицинской продукции состоялось 25 апреля — 2 мая 2022 г. в рамках 56-го Совещания комитета экспертов ВОЗ по спецификации фармацевтических препаратов [35]. Основой разработки и осуществления мер по предотвращению изготовления и распространения контрафактных лекарственных средств может стать конвенция MEDICRIME — первый международный правовой документ о борьбе с фальсификацией медицинских продуктов, связанной с угрозой общественному здоровью. Конвенция MEDICRIME предложена Советом Европы, к ней присоединились, подписали или ратифицировали ее многие страны, в том числе Российская Федерация [36].

Участие авторов: концепция и дизайн исследования, сбор и анализ материала, написание текста — Г.Я. Масленникова; редактирование — О.М. Драпкина, Г.Я. Масленникова, Н.П. Кутишенко, Р.Н. Шепель.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

¹ Профильные организации: руководящий комитет по гармонизации регулирования Азиатско-Тихоокеанского экономического сотрудничества (Asia-Pacific Economic Cooperation (APEC) Regulatory Harmonization Steering Committee (RHSC)), Центр инноваций в области науки о регулировании (Centre for Innovation in Regulatory Science — CIRS), Ассоциация государств Юго-Восточной Азии (Association of South-East Asian Nations — ASEAN), Международная ассоциация выпускников Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration Alumni Association International — FDAAA), Международный совет по согласованию технических требований к фармацевтическим препаратам для использования человеком (International Council on Harmonization — ICH), Международный форум регуляторов медицинского оборудования (International Medical Device Regulators Forum — IMDRF).