Введение

Артериальная гипертензия (АГ) продолжает оставаться ключевым фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Эпидемиологическое исследование ЭССЕ-РФ (2013—2014 гг.) продемонстрировало рост частоты АГ в Российской Федерации, при этом уровень контроля цифр артериального давления (АД) остается крайне неудовлетворительным [1]. Пациенты с систолическим АД (САД), превышающим 180 мм рт.ст., на 10 лет живут меньше в сравнении с лицами, у кого САД не более 120 мм рт.ст. [2]. Эффективное лечение больных АГ позволяет сохранить жизнь примерно у ¹/₃ населения. Кроме того, АГ относится к заболеваниям, которые достаточно часто ассоциируются с другими факторами сердечно-сосудистого риска: ожирением, его висцеральным типом, дислипидемией, нарушениями углеводного обмена, которые, в свою очередь, выступают как факторы риска развития АГ и как факторы, определяющие глобальный сердечно-сосудистый риск у пациентов с АГ.

В настоящее время для лечения АГ используются пять основных классов антигипертензивных препаратов: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), β-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов (антагонисты кальция — АК) и диуретики (тиазидные — гидрохлоротиазид; тиазидоподобные — хлорталидон и индапамид). Однако результаты многочисленных рандомизированных клинических исследований показали, что монотерапия эффективно снижает АД лишь у ограниченного числа пациентов с АГ, большинству больных требуется комбинация как минимум из двух препаратов [3]. Несколько метаанализов продемонстрировали, что сочетание лекарственных средств из любых двух классов антигипертензивных препаратов усиливает степень снижения АД намного сильнее, чем повышение дозировки одного препарата. Комбинированная терапия имеет еще одно достоинство — возможность физиологического и фармакологического взаимодействия между лекарственными средствами разных групп, что может лежать в основе более выраженного снижения АД и лучшей переносимости терапии [3].

К препаратам первого выбора, согласно последним российским рекомендациям по АГ, относят комбинацию блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) иАПФ/БРА с АК или с тиазидными/тиазидоподобными диуретиками, которые могут быть использованы у пациентов с АГ и разными коморбидными состояниями [4, 5]. Однако у части больных, несмотря на внедрение в клиническую практику все более совершенных лекарственных средств для терапии АГ, не удается добиться достижения целевого уровня АД. При назначении той или иной комбинации антигипертензивной терапии врач оценивает, какие факторы риска, органные поражения имеются у пациента, а они с течением болезни могут изменяться, тем самым влияя на исход заболевания. Постоянным в течение жизни человека остается только генетический набор, представляющий универсальный признак [6]. В связи этим ряд исследователей изучают эффективность назначения антигипертензивных препаратов с учетом роли полиморфизма генов [7]. Кроме того, существуют расовые различия переносимости и результативности лекарственных средств, что требует учета этнического фактора при выборе препаратов для проведения наиболее оптимальной и индивидуальной терапии с целью уменьшения риска развития сердечно-сосудистых осложнений в будущем и увеличения приверженности пациентов лечению [8]. Антигипертензивная эффективность комбинаций блокаторов РААС с АК или тиазидоподобными диуретиками не изучалась в коренных малочисленных популяциях, что подчеркивает актуальность настоящей работы.

Цель исследования — оценить роль традиционных факторов риска и генетических маркеров в эффективности комбинированной антигипертензивной терапии у коренного населения Горной Шории.

Материал и методы

В 2013—2017 гг. сплошным методом в поселках Ортон, Усть-Кабырза и Шерегеш на юге Кемеровской области обследовано коренное малочисленное население Горной Шории — шорцы, относящиеся к южно-сибирскому типу монголоидной расы. В исследование включено взрослое население от 18 лет и старше после подписания согласия на участие — 901 человек. Клинический осмотр кардиолога позволил выделить группу лиц с АГ — 367 (40,7%) человек. АД определяли с помощью автоматического прибора OMRON (Япония). Измерение АД проводили после 10-минутного отдыха в положении сидя на правой руке не менее 3 раз. Минимальное значение АД принималось за его уровень.

Всего в проспективное наблюдение были включены 320 пациентов с АГ, ранее не получавших антигипертензивную терапию. Из-за низкой частоты (0,5%) симптоматической АГ пациенты в отдельную группу не выделялись. Общий план диагностических мероприятий включал: клинический осмотр; запись электрокардиограммы; проведение эхокардиографии; антропометрии (оценка индекса массы тела, окружности талии); биохимический анализ крови с определением глюкозы и показателей липидного обмена: общий холестерин (ОХС), липопротеины низкой плотности (ЛПНП), липопротеины высокой плотности (ЛПВП) триглицериды (ТГ). Отклонение от нормы указанных показателей оценивали согласно российским рекомендациям по АГ [4].

Методом простых конвертов пациенты были рандомизированы на две группы по 160 человек в каждой. Пациентам 1-й группы была назначена стартовая терапия комбинацией иАПФ/БРА с АК. Пациентам 2-й группы — комбинацией иАПФ/БРА с тиазидоподобным диуретиком. Из блокаторов РААС назначали либо эналаприл 20 мг/сут, либо лозартан 50 мг/сут; из АК — амлодипин 10 мг/сут, из диуретиков — индапамид-ретард 1,5 мг/сут. За целевое АД принимали значения менее 140/90 мм рт.ст. Клиническая характеристика пациентов обеих групп представлена в табл. 1. Статистически значимых различий между обследуемыми, получавшими разную комбинацию препаратов, не выявлено.

Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов с АГ, получавших разные комбинации антигипертензивных препаратов

Table 1. Clinical characteristics of patients with arterial hypertension receiving different combinations of antihypertensive drugs

Примечание. ИМТ — индекс массы тела; ОТ — окружность талии; ОХС — общий холестерин; ХС-ЛПНП — холестерин липопротеинов низкой плотности; ХС-ЛПВП — холестерин липопротеинов высокой плотности; ТГ — триглицериды; НТГ — нарушение толерантности к глюкозе; СД — сахарный диабет; ИБС — ишемическая болезнь сердца.

Note. BMI — body mass index; WC — waist circumference; TC — total cholesterol; LDL-C — low density lipoprotein cholesterol; HDL-C — high density lipoprotein cholesterol; TG — triglycerides; IGT — impaired glucose tolerance; DM — diabetes mellitus; IHD — ischemic heart disease

Исследование молекулярно-генетических показателей включало: выделение ДНК из венозной крови обследуемого пациента методом фенол-хлороформной экстракции, определение однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) методом ПЦР в реальном времени (Real time PCR) (использовали зонды TaqMan, Applied Biosystems, США) на приборе Applied Biosystems 7900HT (ABI 7900HT), проведение процедуры строго соответствовало протоколу фирмы-производителя. Генотипирование включало определение SNP, доказавших свою ассоциацию с развитием АГ, по данным международных исследований: ACE (I/D, rs 4340), AGT (c.803T>C, rs699), AGTR1 (А1166С, rs5186), MTHFR (С677Т, rs1801133), eNOS (VNTR 4b/4a). В ранее опубликованных работах по обследованию коренного населения Горной Шории нами также была подтверждена взаимосвязь выбранных SNP с развитием АГ и ее органными нарушениями [9, 10].

Статистическая обработка результатов проводилась с использованием программы Statistica 10.0. Принадлежность к нормальному закону распределения проверялась путем использования тестов Шапиро-Уилка и Колмогорова-Смирнова. Рассчитывали удельных вес (%) вариантов, определяли среднее арифметическое значение (М) и среднее квадратичное (стандартное) отклонение (SD). В зависимости от характера распределения для сравнения результатов использовали параметрические (критерий Стьюдента) или непараметрические (критерий Манна-Уитни) методы. Для сравнения частот определенных признаков применяли критерий χ². Показатели считали достоверными при p<0,05.

Результаты

Проспективное наблюдение в Горной Шории продемонстрировало статистически значимое снижение цифр САД и диастолического АД (ДАД) среди пациентов с АГ, получавших как комбинацию иАПФ/БРА с АК, так и иАПФ/БРА с диуретиком: в 1-й группе — с 155,1±24,3 до 143,2±21,2 мм рт.ст. (p=0,0001) и с 91,4±13,9 до 84,9±9,2 мм рт.ст. (p=0,0001); во 2-й группе — с 152,0±18,4 до 142,2±18,6 мм рт.ст. (p=0,0007) и с 90,3±11,7 до 85,0±9,3 мм рт.ст. (p=0,0004) соответственно. Как исходно, так и в динамике достоверных различий между показателями АД у пациентов, получавших разное сочетание лекарственных средств, не выявлено. У пациентов с АГ и одновременно с абдоминальным ожирением или дислипидемией получены аналогичные результаты: статистически значимое снижение САД и ДАД в обеих группах на фоне приема антигипертензивных препаратов, при отсутствии различий по АД в группах, принимавших иАПФ/БРА с АК или иАПФ/БРА с диуретиком. Однако при выделении пациентов с повышенными цифрами АД и другими факторами сердечно-сосудистого риска, такими как ожирение и нарушения углеводного обмена, наблюдалось более выраженное снижение показателей АД у пациентов 2-й группы по сравнению с 1-й: САД — на 20,0±25,5 мм рт.ст. против 12,3±25,0 мм рт.ст. (p=0,046), ДАД — на 12,1±14,3 мм рт.ст. против 4,9±15,3 мм рт.ст. (p=0,045); САД — на 11,3±19,5 мм рт.ст. против 5,4±22,1 мм рт.ст. (p=0,048), ДАД — 5,6±11,1 мм рт.ст. против 1,8±13,0 мм рт.ст. (p=0,050) соответственно. При этом среди этой категории пациентов, получавших иАПФ/БРА с АК, не отмечено достоверного снижения САД и ДАД на фоне лечения (табл. 2).

Таблица 2. Средние значения САД и ДАД на фоне разных комбинаций антигипертензивных препаратов

Table 2. Mean SBP and DBP values at different combinations of antihypertensive drugs

Примечание. АГ — артериальная гипертензия; УО — углеводный обмен; ДЛП — дислипидемия. * — p<0,05.

Note. AH — arterial hypertension; CM — carbohydrate metabolism; DLE — dyslipidemia * — p <0.05.

Эффективность лечения АГ определяется не только наличием традиционных факторов сердечно-сосудистого риска, также снижению уровня АД могут способствовать фармакогенетические моменты. При сравнении гипотензивного эффекта выбранными комбинациями лекарственных средств в зависимости от полиморфизма генов-кандидатов получены статистически значимые различия по генам, кодирующие компоненты РААС. Установлено, что в когорте шорцев антигипертензивная терапия с использованием комбинации препаратов иАПФ/БРА с АК оказалась более целесообразной среди носителей генотипов I/D гена АСЕ, T/C гена AGT, C/C гена AGTR1. Так у пациентов с генотипом I/D гена АСЕ динамика САД составила в 1-й группе 22,6±23,8 мм рт.ст., во 2-й — 12,2±23,8 мм рт.ст. (p=0,036); у пациентов с генотипом T/C гена AGT — 14,7±15,9 и 1,6±14,7 мм рт.ст. (p=0,002) соответственно; у пациентов с генотипом C/C гена AGTR1 — 15,9±7,7 и –14,5±13,4 мм рт.ст. (p=0,001) соответственно. При этом в когорте малочисленной популяции статистический анализ продемонстрировал снижение уровней САД и ДАД у пациентов, являющихся носителями генотипа D/D гена АСЕ, независимо от назначенной схемы лечения (табл. 3). В то время как у лиц с генотипами Т/С и С/С гена AGT и С/С гена AGTR1 выявлено статистически значимое снижение уровней АД только в группе пациентов, получавших в качестве лечения комбинацию препаратов иАПФ/БРА с АК (см. табл. 3). Существенных различий в гипотензивном эффекте разных групп препаратов у носителей генетических полиморфизмов генов MTHFR и eNOS не выявлено. В обеих наблюдаемых группах у пациентов с АГ отмечено снижение САД и ДАД у обладателей прогностически благоприятного генотипа С/С гена MTHFR: пациентов, получавших иАПФ/БРА с АК, — с 156,2±24,6 до 142,4±21,2 мм рт.ст. (p=0,0001) и с 91,0±13,4 до 84,4±9,4 мм рт.ст. (p=0,001); у пациентов, получавших иАПФ/БРА с диуретиком, — с 153,7±18,2 до 140,6±18,6 мм рт.ст. (p=0,004) и с 90,3±10,2 до 84,7±9,7 мм рт.ст. (p=0,021) соответственно. Аналогичные клинические эффекты были зарегистрированы на фоне терапии и у носителей генотипов 4b/4b и 4b/4a гена eNOS (см. табл. 3).

Таблица 3. Динамика САД и ДАД в коренной малочисленной популяции Горной Шории, получавших разные комбинации антигипертензивных препаратов, в зависимости от полиморфизма генов-кандидатов (ACE, AGT, AGTR1, MTHFR и eNOS)

Table 3. Dynamics of SBP and DBP in the indigenous small population of Mountain Shoria who received different combinations of antihypertensive drugs depending on the polymorphism of genes-candidate (ACE, AGT, AGTR1, MTHFR and eNOS)

Примечание. * — p<0,05.

Note. * — p<0,05.

В последующем анализе в каждой группе были выделены пациенты с АГ и основными факторами сердечно-сосудистого риска для оценки целесообразности назначения той или иной комбинации препаратов в зависимости от полиморфизма генов-кандидатов (табл. 4, 5).

Таблица 4. Среднее снижение САД (M±SD, мм рт.ст.) у пациентов с АГ и различными факторами сердечно-сосудистого риска, получавших разные комбинации препаратов

Table 4. Average decrease in SBP (M ± SD, mm Hg) in patients with hypertension and various cardiovascular risk factors who received different combinations of drugs

Примечание. АГ — артериальная гипертензия; УО — углеводный обмен; ДЛП — дислипидемия. * — p<0,05.

Note. AH — arterial hypertension; CM — carbohydrate metabolism; DLE — dyslipidemia. * — p<0.05

Таблица 5. Среднее снижение ДАД (M±SD, мм рт.ст.) у пациентов с АГ и различными факторами сердечно-сосудистого риска, получавших разные комбинации препаратов

Table 5. Average decrease in DBP (M±SD, mm Hg) in patients with hypertension and various cardiovascular risk factors who received different combinations of drugs

Примечание. АГ — артериальная гипертензия; УО — углеводный обмен; ДЛП — дислипидемия. * —p<0,05.

Note. AH — arterial hypertension; CM — carbohydrate metabolism; DLE — dyslipidemia. * — p<0.05

Более эффективный результат лечения с применением иАПФ/БРА с АК отмечен у лиц с гетерозиготным генотипом I/D гена АСЕ при наличии любого фактора риска (ожирение, абдоминальный тип ожирения, дислипидемия, нарушение углеводного обмена). Данная комбинация препаратов оказалась результативной и у пациентов с АГ и дислипидемией или нарушением углеводного обмена для носителей генотипа Т/С гена AGT, и у пациентов с повышенным АД в сочетании с дислипидемией для носителей минорного генотипа С/С гена AGTR1. Полиморфизмы генов MTHFR и eNOS определяли хороший клинический результат на фоне терапии комбинацией иАПФ/БРА с диуретиком. У пациентов с АГ и нарушениями углеводного обмена, являющихся носителями прогностически неблагоприятного генотипа T/T гена MTHFR, отмечался существенный гипотензивный эффект при приеме данных препаратов, как и у пациентов с АГ и ожирением, включая абдоминальный тип, обладателей гетерозиготного генотипа 4b/4a гена eNOS.

Обсуждение

Эффективный контроль АД позволяет снизить частоту сердечно-сосудистой заболеваемости, смертности и риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Многочисленные клинические исследования демонстрируют необходимость применения комбинации гипотензивных препаратов для эффективного лечения большинства больных АГ. Однако эпидемиологическое исследование ЭССЕ-РФ показало, что в нашей стране достигают целевых уровней АД лишь 21% пациентов, что, возможно, является следствием сложности индивидуального подбора антигипертензивной терапии [1]. Кроме того, с каждым годом растет число пациентов с неконтролируемым уровнем АД. Этот факт, по мнению ряда авторов, в первую очередь связан с тем, что у 10—45% пациентов потребление лекарственных препаратов оказывается неэффективным [11—13].

Наличие у пациентов с АГ коморбидной патологии увеличивает частоту сердечно-сосудистых осложнений, отягощает прогноз и снижает эффективность гипотензивной терапии [14]. Многие исследователи отмечают худший контроль АД у больных с ожирением, чем у пациентов с нормальной массой тела. Так, результаты работы H. Booth и соавт. (2016) показали, что по мере увеличения у пациентов с АГ индекса массы тела уменьшалась доля лиц, достигших целевых уровней АД, при этом на обследованных с ожирением 3-й степени приходился наименьший процент [15, 16]. Течение АГ на фоне инсулинорезистентности имеет свои особенности, заключающиеся в увеличении синтеза ангиотензина II и повышении реабсорбции натрия в почках, задержке жидкости с развитием гиперволемии, что приводит к раннему поражению органов-мишеней и рефрактерности к проводимой терапии [17]. В настоящем исследовании у населения Горной Шории среди категории пациентов с АГ и ожирением или нарушением углеводного обмена гипотензивная терапия оказалась эффективной при использовании комбинации иАПФ/БРА с диуретиком. Данное сочетание препаратов воздействует на основные механизмы повышения АД у больных с метаболическим синдромом. Использование именно диуретиков у этой группы больных считают патогенетически обоснованным. Индапамид-ретард метаболически нейтрален и не оказывает отрицательного влияния на липидный и углеводный обмены [3]. Полученные в настоящем исследовании данные о лучшей антигипертензивной эффективности комбинации иАПФ/БРА с АК у лиц с АГ и нарушениями липидного обмена согласуются с результатами многих исследований [18—20]. Положительный эффект АК в данном случае связан с влиянием на показатели эластичности крупных сосудов.

Персонализированная медицина, изучающая наследственные основы индивидуального ответа на лекарственные препараты, в настоящее время интенсивно развивается. Именно генетические особенности пациента зачастую являются причиной нежелательных лекарственных реакций организма человека на препарат [13]. В настоящем исследовании на примере коренной малочисленной популяции Горной Шории показано, что клинический эффект антигипертензивной терапии зависит от того или иного генетического полиморфизма. Установлено, что у шорцев с генотипами I/D, T/C и C/C соответствующих генов-кандидатов АСЕ, AGT и AGTR1 наблюдался лучший гипотензивный эффект при лечении комбинацией иАПФ/БРА с АК. В то время как у носителей генотипа T/T гена MTHFR и генотипа 4b/4a гена eNOS хороший терапевтический эффект достигался на фоне приема иАПФ/БРА с диуретиком. Полученные данные лишний раз доказали связь результативности разных классов антигипертензивных препаратов с расовой принадлежностью пациентов с АГ. Выявление этногенетических особенностей у пациентов с АГ позволяет спрогнозировать фармакологический ответ на лекарственное средство и таким образом повысить его эффективность и безопасность [13].

Заключение

В коренной малочисленной популяции Горной Шории эффективность лечения АГ определяли факторы сердечно-сосудистого риска. Кроме того, установлена роль генетического полиморфизма в выборе адекватной патогенетически обоснованной антигипертензивной терапии. Персонализированная медицина, изучающая генетические основы индивидуального ответа на лекарственные препараты, открывает новые возможности в лечении больных АГ и направлена на повышение эффективности терапии. У коренного населения Горной Шории более выраженный гипотензивный эффект с использованием комбинации препаратов иАПФ/БРА с АК установлен для носителей генотипов I/D гена АСЕ, T/C гена AGT, C/C гена AGTR1. Наличие у пациентов дополнительно к АГ других факторов сердечно-сосудистого риска не снижало положительный результат лечения. Полиморфизм генов MTHFR и eNOS определял у шорцев более значимую динамику АД на фоне антигипертензивной терапии комбинацией иАПФ/БРА с диуретиком и, соответственно, у лиц с нарушениями углеводного обмена и ожирением.

Участие авторов: концепция и дизайн исследования — Т.А. Мулерова; сбор и обработка материала — Т.А. Мулерова, Д.П. Цыганкова, А.Н. Чигисова; статистическая обработка — Т.А. Мулерова; написание текста — Т.А. Мулерова, Д.П. Цыганкова, А.Н. Чигисова, М.Ю. Огарков; редактирование — Т.А. Мулерова, Д.П. Цыганкова, А.Н. Чигисова, М.Ю. Огарков.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.