Взаимосвязь гликемического статуса, артериальной гипертензии и макрососудистых осложнений: результаты многоцентрового когортного исследования

Несмотря на достигнутые успехи в области лечения и профилактики сахарного диабета 2-го типа (СД2), эта болезнь остается одной из самых серьезных социально-медицинских проблем во всем мире. Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) считаются основными осложнениями СД [1]. Среди больных СД2 примерно у 75% выявляется артериальная гипертензия (АГ) [2]. В целом коррекция факторов риска (ФР) у больных СД2 остается одним из приоритетных направлений в профилактике ССЗ [3]. Важный фактор для предупреждения макрососудистых осложнений — адекватный контроль гликемии, а уровень гликогемоглобина (HbA1c) у больных СД2 рассматривается как один из значимых предикторов сердечно-сосудистого риска [4, 5]. Согласно мнению экспертов, на фоне неадекватного контроля гликемии и инсулинорезистентности у больных СД2 в развитии сосудистых осложнений важную роль играет оксидативный стресс, скопление свободных радикалов создает системное и сосудистое воспаление, эндотелиальную дисфункцию, гиперкоагуляцию и ишемическое состояние, что в свою очередь значительно увеличивает риск развития инфаркта миокарда (ИМ), мозгового инсульта, болезни периферических артерий и прочих осложнений [6, 7]. Известно, что у больных СД2 строгий контроль уровня HbA1c существенно снижает риск ССЗ, однако в реальной клинической практике достижение целевого уровня этого показателя остается актуальной проблемой. По данным исследований в разных странах, показатель оптимального контроля гликемии среди больных составил 21,1‒60% [8‒10]. По данным проспективных исследований, повышенный уровень гликированного гемоглобина способствует ускоренному развитию ССЗ и их осложнений. При этом для разработки стратегии профилактики требуется мониторинг в тех или иных когортах и популяциях с учетом множественных ФР и комплексного изучения клинических особенностей ССЗ.

Цель исследования — изучение связи между контролем гликемии с макроваскулярными осложнениями и АГ у больных СД2 в азербайджанской популяции.

В клинико-эпидемиологическое когортное исследование были включены 528 больных СД2 в возрасте 30‒69 лет (средний возраст 54,1±0,3 года; среди них 161 (30,5%) мужчина и 367 (69,5%) женщин), которые находились на лечении в эндокринологическом и поликлиническом отделениях Республиканской клинической больницы, Республиканском эндокринологическом центре, а также пациенты, стоящие на учете в эндокринологических кабинетах районных поликлиник и больниц Баку. Всего в исследовании принимали участие шесть центров. Критериями исключения из исследования были наличие СД 1-го типа, возраст менее 30 и старше 69 лет, наличие диффузных заболеваний соединительной ткани, психических расстройств, онкологических, гематологических болезней, беременность и грудное вскармливание, а также участие в других исследованиях. Все больные были опрошены по адаптированной версии международной анкеты (опросник ARIC), включающей пункты по социально-демографическим показателям, биологическим и поведенческим Ф.Р. Уровень А.Д. измеряли ртутным манометром 2 раза, в положении сидя с 5-минутным интервалом, и принимали средние значения двукратного измерения. Определение степени тяжести АГ основывалось на международной классификации Европейского общества кардиологов и Европейского общества по АГ 2013 г. [11]. Для выявления гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) при электрокардиографии (ЭКГ) использовались критерии Соколова‒Лайона (SV1+RV5>3,5 mB, RaVL>1,1 mB) и вольтажный индекс Корнеля (более 244 mbxmсек), а эхокардиографические (ЭхоКГ) признаки ГЛЖ определялись при наличии индекса массы левого желудочка у мужчин более 115 г/м², а у женщин более 95 г/м². Ишемическая болезнь сердца (ИБС), перенесенный инфаркт миокарда (ИМ), хроническая сердечная недостаточность (ХСН) и тактика принимаемой терапии устанавливались анамнестически, а также с помощью объективных методов исследования, ЭКГ-, ЭхоКГ-критериев. ЭКГ проводилась в 12 стандартных отведениях в покое на аппарате Cardioline (Италия). Наличие патологического зубца Q или QS оценивали как ЭКГ-признаки перенесенного ИМ, а отрицательного зубца T и горизонтальной или косонисходящей депрессии сегмента ST — как ЭКГ-критерий ИБС.

Различные виды нарушения ритма сердца, изменения зубца Т и сегмента ST определялись при холтеровском мониторировании ЭКГ на аппарате Toshiba (Япония).

При трансторакальной сонографии нарушение релаксации с нормальным наполнением левого желудочка, псевдонормальная картина, высокое давление наполнения с обратимой и необратимой рестрикцией расценивались как ЭхоКГ-признаки диастолической дисфункции, а выраженное снижение фракции выброса и повышение конечно-диастолического объема левого желудочка — как ЭхоКГ-критерии систолической дисфункции. Лодыжечно-плечевой индекс (ЛПИ) является объективным методом, определяющим хроническую ишемию нижних конечностей [2]. Этот индекс определяется отношением систолического АД на задней и задней большеберцовой артериях стопы к систолическому АД плечевой артерии. ЛПИ<0,9 указывал на заболевание периферических артерий; его значения в пределах 0,7‒0,9 свидетельствовали о стенозе легкой степени, 0,4‒0,7 — средней, менее 0,4 — тяжелой. Перенесенный мозговой инсульт устанавливался на основании опроса. С помощью цветного дуплекс-сканирования (на аппарате SONO 8X PRİME; Южная Корея) определяли толщину интима-медиа (ТИМ) сонных артерий, тип кровотока и степени стеноза в различных сегментах сосудов нижних конечностей. ТИМ более 0,9 мм, но менее 1,3 мм свидетельствовал о повышении этого показателя, а значения не менее 1,3 мм — о наличии атеросклеротической бляшки.

Уровень глюкозы, взятой из локтевой вены после 9‒12-часового голодания, не менее 7 ммоль/л свидетельствовал о гипергликемии, а значения HbA1c≥7% расценивались как неадекватный контроль гликемического статуса. Полученные результаты подвергались статистической обработке с помощью методов вариационного (t-Стьюдент, Краскел‒Уоллис) и дискриминантного (χ²-тетрахорические и полихорические критерии Пирсона) анализов с использованием программ MS EXCEL-2010 и SPSS-20.

Средний показатель гликемии в группе больных СД2 в декомпенсации оказался на 54,1% больше, чем у пациентов контрольной группы, находящихся в компенсаторной стадии (11,1±0,4 и 7,2±0,5 ммоль/л соответственно, p<0,001). Если частота встречаемости гипергликемии у лиц с неадекватным контролем гликемии составила 76,6±4,0%, то в стадии компенсации этот показатель был несколько ниже — 38,5±9,5% (p<0,001). Средние показатели HbA1c в стадии неадекватного контроля гликемии также были на 50,3% выше, чем в стадии компенсации (соответственно 9,42±0,18 (7‒15,8)% и 6,27±0,1 (5‒6,8)%; p<0,001). Как видно из табл. 1, неадекватный контроль гликемии чаще отмечали в группе женщин. Возраст больных существенно не отличался при разном гликемическом статусе, между группами также не отмечалось значимой разницы индекса массы тела больных СД. В обеих группах частота встречаемости АГ на фоне антигипертензивной терапии была идентичной и отмечалась практически у ½ обследуемых. У лиц с неадекватным контролем гликемии средние значения частоты сердечных сокращений и частота встречаемости тахикардии по сравнению с другой группой были существенно выше. У больных с HbA1c≥7% ИБС, выявленная по опроснику, отмечалась в 2 раза чаще, чем в группе с HbA1c<7%, причем всего лишь ½ из этих больных сообщали о получении антиангинальной терапии. Частота ХСН, выявленная согласно опроснику и объективным методам обследования, также была выше у лиц с плохим контролем гликемического статуса. У больных с HbA1c≥7% отмечалась большая продолжительность СД. В обеих группах исследования практически все больные получали антидиабетическую терапию вне зависимости от уровня контроля гликемии, большинство из них принимали комбинированное лечение; следующее место занимала монотерапия препаратами сульфонилмочевины и инсулином. Среди больных с хорошим контролем гликемии число больных, использующих антигипергликемические препараты в виде монотерапии, было относительно больше. При опросе 17,4% больных 1-й группы и 18,5% из 2-й отмечали прием гиполипидемических препаратов.

Согласно опросу, у больных СД2 с плохо контролируемым гликемическим статусом частота встречаемости АГ была выше (табл. 2).

У лиц с неадекватным контролем гликемии чаще отмечались ЭКГ-признаки ИБС в сравнении с данными при опросе, а ЭхоКГ-признаки атеросклероза аорты выявлялись практически у ½ больных при декомпенсации С.Д. Неадекватный контроль гликемии ассоциировался с высокой встречаемостью ЭКГ-критериев ИБС и ЭхоКГ-признаков атеросклероза аорты (соответственно p=0,047 и p=0,039).

У лиц с неадекватным контролем гликемии по сравнению с группой сравнения чаще выявлялись перенесенный ИМ по опроснику и его ЭКГ-признаки (p=0,044), а также гипокинез и акинез (p=0,046) сегментов сердечной мышцы. У этой группы больных ИМ по ЭКГ в сравнении с перенесенным ИМ по данным опроса встречался в 6 раз чаще, гипокинез сердечной мышцы выявлялся у каждого 3-го больного, а акинез — у каждого 5-го. При неадекватном контроле гликемии нарушения ритма сердца выявлялись у 1/5 части больных, однако независимо от контроля гликемического статуса в частоте возникновения аритмий статистически значимой разницы выявлено не было. На основании опроса и объективных данных у 2/5 больных были выявлены симптомы ХСН, более чем у ½ диагностирована диастолическая, а у 1/5 — систолическая дисфункция левого желудочка. Неадекватный контроль гликемии ассоциировался с большой частотой встречаемости систолической дисфункции левого желудочка (p=0,049). В этой группе также отмечалось увеличение конечно-систолического, конечно-диастолического размеров и объема левого желудочка, а также конечно-диастолического объема правого желудочка, размеров правого предсердия, диаметра легочной артерии и снижение фракции выброса и ударного объема левого желудочка (табл. 3).

Перенесенный мозговой инсульт в анамнезе отмечался лишь у больных с декомпенсированным СД, хроническое нарушение мозгового кровотока при обследовании также больше выявлялось у этой группы больных (соответственно 50,4±4,7 и 40,7±9,5%, p<0,05) (табл. 4). Наиболее выраженные стенозы сонных артерий при допплерографии и высокие показатели средних значений ЛПИ чаше отмечались в группе больных с неадекватным контролем гликемии.

Как видно из табл. 5, примерно у 2/5 больных с неадекватным контролем гликемии во время объективного обследования значение ЛПИ было не более 0,9, что свидетельствует о значительном ухудшении кровотока в бассейне периферических артерий. При сонографии у больных СД в стадии декомпенсации во всех сегментах нижних конечностей тип кровообращения был преимущественно магистральным, при котором чаще регистрировались тяжелые степени стеноза. Независимо от уровня гликемического контроля приблизительно у 1/5 больных состояние кровотока в подвздошно-бедренном и бедренно-подколенном сегментах было компенсированным, а у 4/5 — субкомпенсированным, при плохом контроле гликемии у 1/5 исследованных также отмечалась декомпенсация кровообращения и в подколенно-лодыжечном сегменте. Как видно из табл. 4, на периферии отмечался более выраженный стеноз артерий нижних конечностей и нарушения кровотока.

СД является актуальной медико-социальной проблемой во всем мире, и Азербайджан не исключение. По данным Всемирной федерации диабета, Южный Кавказ относится к регионам высокого риска СД, что обусловлено изменением пищевых привычек, урбанизацией и поведенческими Ф.Р. Очевидно, что для первичной и вторичной профилактики ССЗ у больных СД2 адекватный контроль гликемии является приоритетной задачей. Этот фактор имеет важное прогностическое значение. В изученной когорте больных частота неадекватного контроля гликемии (81%) оказалась в 2 раза выше, чем в странах Ближнего Востока (40%) [9].

АГ является одним из осложнений СД2 и одновременно считается предиктором его декомпенсации [12]. В нашей когорте у больных с неадекватным контролем гликемии АГ встречалась чаще, однако эта связь была статистически недостоверной. Согласно опроснику, у женщин с СД2 и отягощенной наследственностью по АГ довольно часто отмечались случаи неадекватного контроля гликемии (соответственно HbA1c≥7% 44,4±11,7% и HbA1c<7% 18,7±4,1%, p=0,018), что еще раз демонстрирует важную роль наследственной предрасположенности в декомпенсации данного заболевания. Независимо от контроля гликемии у наших больных при повышении степени тяжести АГ частота ее встречаемости снижалась. Высокую распространенность изолированной систолической АГ в когорте обследованных можно объяснить повышением жесткости сосудов на фоне С.Д. Длительность А.Г., принимаемые антигипертензивные схемы лечения не оказывали существенного влияния на декомпенсацию СД2, хотя имеются данные, что прием больших доз β-адреноблокаторов и тиазидных диуретиков ухудшает течение СД [13]. В изученной когорте больных вышеуказанные препараты были назначены в оптимальных дозах. У лиц, находящихся на постоянном антигипертензивном лечении, обеспечение хорошего контроля гликемического статуса можно объяснить тем, что на фоне комплексного адекватного лечения СД уменьшается инсулинорезистентность, в результате чего достигается гемодинамическое и гликемическое равновесие. Согласно данным исследований, распространенность ХСН у больных СД составляет 9—22%, а у лиц без СД этот показатель был в 4 раза выше. Неадекватный контроль гликемии у больных СД считается одной из причин развития и прогрессирования ХСН [14]. В настоящем исследовании при неадекватном контроле гликемии (согласно опроснику и объективным исследованиям) у 40% опрошенных выявлялись признаки ХСН, у 54,9% — диастолической дисфункции, у 20,6% — систолической дисфункции. Это довольно высокие показатели. Данный факт еще раз подтверждает существенную роль плохо контролируемой гликемии в развитии декомпенсации ХСН в изученной когорте больных.

Неадекватный контроль гликемии также является независимым ФР ИБС [15]. В настоящей популяции симптомы ИБС по опроснику, ЭКГ-критерии ИБС и ЭхоКГ-показатели атеросклероза аорты значительно чаще определялись при декомпенсации СД.

Следует отметить, что гипогликемическая эффективность антидиабетических препаратов не всегда обеспечивает сердечно-сосудистую безопасность. Метформин, являющийся препаратом первого ряда, имеет кардиопротективные свойства, при этом назначается ограниченно у пациентов с хронической гипоксией [16]. Среди лиц, принимающих метформин и препараты сульфонилмочевины в виде монотерапии, преобладали больные с адекватным контролем гликемии, что обусловлено относительно короткой продолжительностью заболевания. Среди больных СД распространенность заболеваний периферических артерий составляет 30% [17]. Поскольку целевой уровень HbA1c достигался у каждого 5-го пациента обследованной когорты, симптомы заболевания периферических артерий, согласно опросу, отмечались у 61,7%. Значение ЛПИ ≤0,9 зарегистрировано у 40,5% больных, что в 2 раза выше по сравнению с аналогичными данными других стран [18]. Однако P. Dziemidok и соавт. [19] не обнаружили статистически значимой связи между HbA1c и ЛПИ. Вышеуказанные данные еще раз доказывают необходимость выявления асимптомных сосудистых осложнений на фоне неадекватного контроля гликемии [20].

Таким образом, в изученной когорте больных СД2 неадекватный контроль гликемии ассоциировался с высокой частотой встречаемости субклинических и клинических поражений органов-мишеней, что необходимо учитывать в разработке алгоритмов ведения больных С.Д. Для коррекции сложившейся ситуации необходимо усилить самоконтроль, ответственность, приверженность лечению у больных, а также мероприятия, направленные на усовершенствование знаний и навыков эндокринологов и терапевтов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.

Сведения об авторах

Мехдиев С.Х. — к.м.н., доцент; https://orcid.org/0000-0001-5970-0456; eLibrary SPIN: 1328-2234; e-mail: smehdiyev@mail.ru

Мустафаев И.И. — д.м.н., проф.; https://orcid.org/0000-0002-7356-5470; eLibrary SPIN: 9960-1289; e-mail: isahmustafayev@hotmail.com

Кафаров И.А. — к.ф.-м.н.; https://orcid.org/0000-0002-7725-2842; eLibrary SPIN: 3687-3635; e-mail: dr.Gafarov@hotmail.com

Марданов Б.У. — к.м.н.; https://orcid.org/0000-0002-8820-9436; eLibrary SPIN:9235-5391; e-mail: mb_sky@inbox.ru

Мамедов М.Н. — д.м.н., проф.; https://orcid.org/0000-0001-7131-8049; eLibrary SPIN: 6631-9718; e-mail: mmamedov@mail.ru

Автор, ответственный за переписку: Мехдиев Самир Хасай — e-mail: smehdiyev@mail.ru