Гипермобильными считают суставы с избыточным объемом движений по сравнению со среднестатистической нормой и диагностируют, как правило, при помощи 9-балльной шкалы Бейтона [1]. Сочетание признаков гипермобильности суставов с клинической симптоматикой (артралгия, вывих, подвывих суставов и т. д.) именуют синдромом гипермобильности суставов (СГМС). Он является наиболее распространенным в клинической практике из всех наследственных нарушений соединительной ткани и имеет согласованные клинические критерии диагностики [2]. В МКБ-10 СГМС выделен в рубрике «Системные поражения соединительной ткани» (шифр М 35.7 — «Гипермобильный синдром разболтанности, излишней подвижности. Семейная слабость связок»).

Точная распространенность гипермобильности суставов в популяции варьирует от 6 до 31% в зависимости от возраста, пола, расовой принадлежности обследуемых [3]. Причиной ГМС являются мутации гена тенаскина-Х и других генов, ответственных за формирование структуры и функции белков внеклеточного матрикса [4]. Выявлен эффект семейной агрегации с различным типом наследования (аутосомно-доминантным, аутосомно-рецессивным или Х-сцепленным доминантным), большей частью по женской линии, в семьях лиц с гипермобильностью суставов [5]. Анализ родословных пациентов с ГМС свидетельствует о наличии в них родственников с синдромом гипермобильности суставов, особенно среди родственников первой степени родства, а также негипермобильных «носителей» [6]. К настоящему времени накоп-лено множество фактов, подтверждающих взаимосвязь гипермобильности суставов и остеоартроза (ОА) [7, 8]. Согласно одной из теорий, возникновение ОА при гипермобильности суставов обусловлено особенностями биомеханики движений в суставе, сопутствующими ортопедическими аномалиями, нарушениями нервно-мышечного тонуса, суставной проприоцепции. Сторонники второй, генетической теории, предполагают, что ген гипермобильности суставов вероятно определяет и предрасположенность к О.А. Из этого следует, что гипермобильность суставов служит фенотипическим маркером определенного генотипа, который предрасполагает к преждевременному возникновению ОА [4, 9].

Цель исследования — определить частоту ОА у пациентов с семейной гипермобильностью суставов, оценить тип наследования гипермобильности суставов в ассоциации с ОА.

Обследован 61 пробанд с ОА на фоне гипермобильности суставов и 455 их родственников I, II, III степени родства основной группы. Группу сравнения составили семьи 60 пробандов с ОА без гипермобильности суставов и 180 их родственников I, II, III cтепеней родства. Все пробанды и их родственники подписали добровольное информированное согласие на участие в исследовании. С помощью генеалогического метода проводили анализ семей пробандов, существенное внимание уделяли сбору анамнеза с акцентом на выявление в их семьях родственников с ОА и наличием гипермобильности суставов. Для диагностики гипермобильности суставов использовали тест Бейтона: 1) пассивное переразгибание мизинцев кисти более 90° (по 1 баллу для каждой кисти); 2) пассивное приведение больших пальцев кисти к внутренней поверхности предплечий (по 1 баллу для каждого пальца); 3) переразгибание локтевых суставов более 10° (по 1 баллу для каждого локтевого сустава); 4) переразгибание в коленных суставах более 10° (по 1 баллу для каждого коленного сустава); 5) возможность коснуться пола ладонями при переднем наклоне туловища с полностью разогнутыми коленными суставами — 1 балл).

Степень гипермобильности оценивали по 9-балльной шкале. Тест считался положительным, если пациент демонстрировал 4 или 5 баллов из максимально возможных 9 баллов. Синдром гипермобильности суставов устанавливался на основании пересмотренных диагностических Брайтонских критериев [9]. Также использовался опросник для выявления у пациентов гипермобильности суставов в прошлом, который включает 5 вопросов. 1. Могли ли Вы раньше (или можете ли Вы сейчас) положить ладони на пол, не сгибая коленей?

2. Можете ли Вы согнуть кисть руки и дотронуться I пальцем до Вашего предплечья?

3. Удивляли ли Вы в детстве Ваших товарищей гибкостью своего тела?

4. В детском или подростковом возрасте отмечались ли у Вас рецидивирующие вывихи плеча или коленной чашечки?

5. Присутствовало ли у Вас ощущение «двойственности суставов»?

Положительные ответы (2 и более) свидетельствуют о гипермобильности суставов (специфичность — 90%, чувствительность — 85%) [2].

Для диагностики ОА использовали рекомендации Европейской антиревматической лиги, для диагностики рентгенологических стадий ОА — критерии Kellgren—Lawrence. Рассчитывали коэффициент наследуемости предрасположенности к ОА с использованием модели Фальконера, проводили сегрегационный анализ с расчетом сегрегационных частот по формуле «сибсового» метода М. Вайнберга. Все семьи пробандов анализировались методом количественной оценки с помощью индекса отягощѐнности наследственного анамнеза. Индекс отягощенности по ОА оценивали по отношению общего числа больных родственников, о заболеваниях которых есть сведения, включая пробанда (Jo) к общему числу родственников, о состоянии здоровья которых есть сведения, включая пробанда. Если значение индекса находилось в пределах от 0 до 0,3, то отягощенность генеалогического анамнеза расценивалась как благополучная, 0,3—0,6 — условно благополучная, более 0,6 — как неблагополучная.

Обследован 61 пробанд с ОА на фоне гипермобильности суставов, в числе которых были 54 женщины и 7 мужчин в возрасте от 40 лет до 61 года (средний возраст 50 лет) и 455 (294 женщины и 160 мужчин) их родственников I, II, III степени родства. Группу сравнения составили семьи 60 пробандов с ОА без гипермобильности суставов, в числе которых были 49 женщин и 11 мужчин в возрасте от 47 до 63 лет (средний возраст 52 года) и 180 (82 мужчины и 98 женщин) их родственников I, II, III cтепеней родства. Средний возраст родственников с ОА в семьях с гипермобильностью суставов составил 44 года (23—68,8 года). Средний возраст родственников с ОА в семьях без гипермобильности суставов составил 62 года (26—70,2 года). Частота встречаемости ОА в семьях с гипермобильностью суставов составила 44,8% (204 больных родственника из 455 обследованных), что значительно превышает данные других исследователей, приводящих цифры от 6 до 26% [10]. У родственников из таких семей диагностировали I рентгенологическую стадию ОА в 28,1% случаев, II стадию — в 51,9%, III—IV стадию — в 20,0%. Частота встречаемости ОА в семьях контрольной группы составила 25,2% (14 больных родственников из 180 обследованных). Из них I рентгенологическая стадия ОА диагностировалась у 57,1%, II — у 42,9%. Распространенность О.А. в общей популяции, по суммарным данным эпидемиологических исследований, составляет 20%. Определенная частота ОА в семьях с гипермобильностью суставов превышает частоту заболевания в семьях без гипермобильности суставов, распространенность ОА в общей популяции и в популяции гипермобильных пациентов, что свидетельствует о явной ассоциации семейной суставной гипермобильности и ОА.

При анализе структуры заболеваний опорно-двигательного аппарата родственников пациентов с семейной гипермобильностью суставов выявлена высокая частота (51,3%) остеохондроза позвоночника, плоскостопия (24,5%), сколиоза (21,7%). Также в этих семьях наблюдалась высокая частота показаний к эндопротезированию суставов — 22,0% (45 из 204 человек) по сравнению с семьями пациентов без гипермобильности суставов, в которых у 46 человек, страдающих ОА, отсутствовали показания к операции (χ²=3,89; p=0,040). Средний возраст пациентов, перенесших эндопротезирование суставов, составил 47 лет (41,5—57,5 года).

По данным нашего исследования отмечена зависимость частоты встречаемости ОА от степени родства с пробандом: чем выше степень родства, тем чаще данная патология наблюдалась среди его родственников. Так, в семьях пробандов с ГМС среди родственников I степени родства ОА встречался в 61,3% случаев, а среди родственников II и III степеней — в 36,1 и 35,4% соответственно. Оценка влияния частоты ОА среди родственников в семьях с ГМС в зависимости от пола пробанда не выявила значимых различий. Так, частота случаев заболевания среди родственников пробандов мужского пола по мужской и женской линиям составляет 30,7 и 28,4% случаев соответственно. Аналогичные данные получены и в отношении пробандов женского пола: родственники по мужской и женской линиям болеют соответственно в 53,8 и 59,3% случаев, (χ²=0,000 с поправкой Йетсена; p=0,996). Обследование семей показало, что гипермобильность суставов и ОА только по линии матери встречались в 10 (16,4%) семьях, только по линии отца — в 3 (4,9%). Наиболее часто встречались сочетания: бабушка—мать—пробанд 11,5%, мать—сибс—пробанд 6,5%, а линии мать—сибс—пробанд—дочь, мать—сибс—пробанд—племянник, мать—пробанд—племянник—племянница, бабушка—мать—тетя—пробанд—кузина в 3,8% семей. В 4 семьях при наличии ОА и гипермобильности суставов у пробанда наблюдалось отсутствие этих патологических состояний у членов семьи.

При оценке индекса отягощенности наследственного анамнеза по ОА в семьях контрольной группы у 48 (80,0%) он определен как «благополучный», а у 12 (20,0%) — как «условно благополучный». Поскольку в семьях контрольной группы не выявлено неблагополучной отягощенности генеалогического анамнеза, то определение типа наследования патологии в них не проводили. При оценке индекса отягощенности по ОА в семьях с гипермобильностью суставов лишь у 4 (6,5%) семей он был определен как благополучный, в 43 (70,4%) — как условно благополучный и в 14 (23,1%) — неблагополучный.

Установленный факт высокой частоты ОА среди родственников пробандов и характер его распределения в семьях с гипермобильностью суставов свидетельствуют о наличии наследственной предрасположенности. Коэффициент наследуемости (Н²) отражает вклад аддитивных генетических факторов в изучаемый фенотип и имеет значения от 0 до 100%. Существует соотношение между наследуемостью и теоретическим коэффициентом корреляции между родственниками.

Согласно модели Фальконер, коэффициент корреляции рассчитывался по следующей формуле:

b=Xq−Xr/a=0,842−0,151/1,4=0,49;

где Xq — пороговая точка распределения подверженности в популяции; Хr — пороговая точка распределения подверженности среди родственников; a — средняя величина подверженности больных в популяционной выборке [11]. Все величины взяты из таблицы Фальконера значений Х и а для уровня от 0,01 до 50,0%.

Коэффициент наследуемости определялся по формуле:

Н²=b/r =0,49/2=0,245;

где r — мера родства (для родственников I степени родства она составляет 2).

Таким образом, наследуемость предрасположенности к ОА, согласно модели Фальконера, составила 25%, остальные 75% приходятся, вероятнее всего, на средовые факторы.

Поскольку выявлен небольшой вклад (25%) генетического компонента в детерминации заболевания, это служит основанием предположить, что ОА является мультифакториальной патологией, ассоциированной с гипермобильностью суставов.

Проверка гипотезы о моногенной рецессивной природе наследовании — более сложная задача, чем проверка гипотезы о моногенной доминантной природе из-за погрешностей, заключающихся в вероятности непроявления признака в семье с небольшим числом родственников. Для того чтобы учесть погрешности, вызванные особенностями сбора материала, сегрегационные частоты (SF) рассчитывали по формуле «сибсового» метода М. Вайнберга. В таблице анализа сегрегационной частоты ОА представлены сибства, в которых один из родителей болен, а другой — здоров (табл. 1).

Оценку сегрегационной частоты получали по формуле (данные взяты из таблицы):

где SF — сегрегационная частота; ri — количество пораженных детей в семье; si — общее количество детей в семье.

Вычисленную сегрегационную частоту сравнивали с теоретически ожидаемой, используя t-критерий Стьюдента по формуле:

где SF — сегрегационная частота; SFo — ожидаемое значение сегрегационной частоты: для аутосомно-рецессивного типа наследования — 0,25; для аутосомно-доминантного — 0,5.

Тип наследования, вычисленный с помощью «сибсового» метода М. Вайнберга, согласно законам экспериментальной генетики, определяется, если критерий наследуемости t<2,58. Если значение t превышает величину 2,58, то для анализируемого заболевания гипотеза о соответствии определенному типу наследования отвергается. Учитывая результаты «сибсового» метода сегрегационного анализа в семьях, установлен аутосомно-доминантный тип наследования гипермобильности суставов в ассоциации с ОА, так как значение t=0,787 (<2,58).

В семьях пациентов с гипермобильностью суставов определена высокая частота ОА (44,8%), превышающая его частоту (25,6%) в семьях без гипермобильности суставов. Отмечена зависимость частоты ОА от степени родства с пробандом: чем выше степень родства, тем чаще встречается ОА среди родственников пробанда. В семьях установлен аутосомно-доминантный тип наследования гипермобильности суставов в ассоциации с О.А. Наследуемость предрасположенности к ОА (по модели Фальконера) в семьях с гипермобильностью суставов определяет малый вклад генетического компонента в детерминации заболевания: ОА является мультифакториальной патологией, ассоциированной с гипермобильностью суставов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — И.В., Н.К., Д.И.

Сбор и обработка материала, написание текста — Н.К., И.В., Д.И.

Статистическая обработка — Н.К.

Редактирование — И.В., Н.А.