Гиперпролиферативные заболевания женских половых органов и микробиота кишечника: эндометриоз, миома матки, гиперплазия эндометрия

Изучение микробиома человека становится важным направлением современной медицины. Поддержание здоровья зависит от симбиотических отношений между человеком и микроорганизмами, которые активно заселяют органы и ткани. Микробиота — это совокупность микроорганизмов, присутствующих в определенной среде, которые активно участвуют в процессах, протекающих в организме как в норме, так и при различных заболеваниях, и воспринимаются как самостоятельная система в организме человека [1]. На данный момент имеется представление о генах и геноме микробиоты, а также о продуктах жизнедеятельности микроорганизмов [2].

В последнее десятилетие большое число исследований посвящено изучению микробиома матки и его роли в развитии гинекологических заболеваний, в том числе полипа эндометрия, гиперплазии эндометрия, миомы матки, эндометриоза и даже злокачественных новообразований [3].

Функциональная значимость бактерий, составляющих микробиом кишечника, продемонстрирована в исследованиях пробиотиков, трансплантации фекального микробиома и бариатрической хирургии. Воздействие кишечного микробиома распространяется за пределы кишечника через воспалительные и метаболические изменения, индуцируемые кишечным микробиомом [4]. Многое известно о том, как микробиом кишечника поддерживает целостность эпителиальной оболочки желудочно-кишечного тракта, а также иммунный гомеостаз, предотвращая транслокацию бактерий, которые могут вызвать системное воспаление низкой степени выраженности [5]. На сегодняшний день большое значение придается изучению влияния микробиоты кишечника на состояние здоровья женщин, в частности на развитие гиперпластических процессов эндометрия.

Цель обзора — изучить влияние микробиома на развитие гиперпластических процессов в органах репродукции женщин [2].

Поиск литературы для данного обзора проведен в базах данных PubMed, eLibrary. В процессе поиска использованы следующие ключевые слова: «Gut microbiome and fibroids», «Gut microbiome and hyperplasia», «Gut microbiome and endometriosis». Всего было найдено 147 работ, в том числе международные систематические обзоры, метаанализы и клинические исследования, которые проанализированы и включены в наш обзор литературы.

Известно, что бактерии могут изменять защитный слой слизи кишечника и напрямую взаимодействовать с энтероцитами, что приводит к усилению местного и системного воспаления [6]. Микробиота кишечника способна оказывать влияние на уровень эстрогенов путем секреции β-глюкуронидазы (gmGUS), фермента, который превращает конъюгированные эстрогены в деконъюгированные в желудочно-кишечном тракте, способствуя его связыванию с рецепторами эстрогенов, что приводит к последующей передаче сигналов и физиологическим воздействиям. Некоторые бактерии, участвующие в эстроболоме, вырабатывают ферменты, которые по-разному деконъюгируют эстрадиол (E₂) и эстрон [7—9].

Снижение активности β-глюкуронидазы вследствие дисбактериоза может привести к снижению деконъюгации эстрогенов и снижению уровня циркулирующих эстрогенов, что дополнительно изменяет активацию рецепторов, приводя к таким состояниям, как ожирение и сердечно-сосудистые заболевания. Вместе с тем повышенная активность β-глюкуронидазы может привести к повышению уровня эстрогенов и быть фактором риска развития гиперпластических процессов [10]. Таким образом, при проявлении оптимальной активности gmGUS способна оказывать влияние на гормоны женщины.

Другим механизмом, с помощью которого микробиом кишечника может влиять на уровень половых стероидных гормонов у женщин, является выработка короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs). SCFAs — основные побочные продукты бактериальной анаэробной ферментации пищевых волокон в кишечнике. Ацетат (С₂), пропионат (С₃) и бутират (С₄) являются наиболее распространенными короткоцепочечными жирными кислотами, которые вырабатываются кишечными микробами. Важно отметить, что бутират оказывает влияние на синтез прогестерона и эстрадиола в гранулезных клетках свиней (PGCs) через сигнальный путь cAMP. В эксперименте in vitro PGCs обработаны более низкими концентрациями масляной кислоты, стимулирующими секрецию прогестерона, однако более высокие концентрации бутирата оказывали значительное влияние на уровень прогестерона. Тем самым определен вероятный механизм, с помощью которого пищевые компоненты и метаболиты, полученные из микробиоты, могут способствовать регуляции уровня эстрогена и прогестерона у женщин, но молекулярный механизм, лежащий в основе этих процессов, пока неясен.

Хорошо известно значение кишечной микробиоты при женских репродуктивных заболеваниях, включая синдром поликистозных яичников, эндометриоз и другие заболевания репродуктивного тракта [11].

Отмечено, что кишечные бактерии играют важную роль в метаболизме эстрогенов, о чем свидетельствует ряд клинических наблюдений [12]. Отмечено, что репрезентативные отряды, такие как Lactobacillales, и специфические типы, такие как Proteobacteria, Bacteroidetes и Firmicutes, тоже различаются в зависимости от статуса ERβ у мышей. В связи с этим высказано предположение, что статус стероидных ядерных рецепторов и рацион питания могут играть важную роль в микробиоме. Доказано, что эстроген может оказывать влияние на целостность эпителиального барьера кишечника у мышей, именно поэтому, как свидетельствуют наблюдения, самки более устойчивы к повреждениям кишечника, чем самцы. Состав микробиоты кишечника может играть важную роль в развитии онкологических заболеваний. Более того, микробиота кишечника может играть важную роль в регуляции уровня эстрогена и метаболизма во время менопаузы [13]. Кишечная микробиота может метаболизировать эстрогеноподобные соединения в пищевых продуктах, таких как изофлавоны сои, и стимулировать рост некоторых специфических бактерий. В этом отношении бифидобактерии играют важную роль в повышении всасывания в кишечнике и иммунитете. Эти результаты указывают на то, что взаимодействие «микроб — хозяин» с эстрогеном способствует широкому спектру влияния на здоровье и заболевания у женщин. Эстрогены и кишечная микробиота могут взаимодействовать, оказывая влияние на различные аспекты женского здоровья, включая фертильность, ожирение, диабет и рак [14, 15]. Таким образом, лучшее понимание взаимодействия эстрогенов и кишечной микробиоты приведет к новым открытиям и новым подходам к снижению риска заболеваемости у женщин [16].

В исследовании J. Lan взяты образцы кишечника у 100 женщин: 1-я группа — 25 бесплодных женщин с гиперплазией эндометрия; 2-я группа — 25 бесплодных женщин без гиперплазии; 3-я группа (контрольная) — 50 здоровых женщин. Состав микробиоты анализировали с помощью амплификации гена 16S рРНК человека с использованием количественной полимеразной цепной реакции обратной транскрипции. Результаты выявили: у женщин 1-й группы было больше Prevotella, Streptococcus, Fusobacterium, Fenollaria и Porphyromonas, чем у женщин двух других групп. Исходя из этого, авторы пришли к выводу, что микрофлора кишечника может быть полезным биомаркером для выявления гиперплазии эндометрия у бесплодных женщин [17].

В исследовании X. Mao и соавт. изучались возможные различия в составе микробиома кишечника между группой пациенток с миомой матки и группой здоровых пациенток. Образцы кала взяты у 85 участниц. Микробиоту кишечника исследовали с помощью количественных наборов для определения 16S рРНК и биоинформатического анализа. Образцы кала, взятые у пациенток с миомой матки, показали наличие множественных типов бактерий, таких как Firmicutes, Pseudomonadota, Actinobacteria и Verrucomicrobiaceae. Вполне возможно, что дисбактериоз кишечной микробиоты потенциально может быть фактором риска развития миомы матки. Это исследование дает новое направление для дальнейшего изучения взаимодействия микробиоты кишечника и разработки новых методов лечения [18].

В последние годы высокопроизводительное секвенирование использовалось для изучения разнообразия кишечного микробиома у пациентов с миомой матки. В исследовании «случай — контроль» изучены различия в показателях фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), эстрадиола (E₂) и антимюллерова гормона (AMH) до и после гистерэктомии у пациенток с миомой и влияние гистерэктомии на микробиом кишечника [19]. Результаты показали, что уровень ФСГ увеличился после операции, в то время как уровни E₂ и AMH снизились, и после гистерэктомии изменилась функция яичников, что привело к снижению уровней E₂ и AMH и увеличению уровня ФСГ. Это снижение уровня эстрогена повлияло на разнообразие кишечного микробиома, увеличив количество протеобактерий, а также уменьшив количество бактероидов [20].

Распространенность эндометриоза у женщин детородного возраста составляет 10—15%. У женщин с необъяснимыми причинами бесплодия частота эндометриоза достигает 40—60%. В последние годы большое количество исследований показало, что микробиота человека имеет значительную взаимосвязь с репродуктивным здоровьем женщин. Исследования показали, что микробиота кишечника связана со многими воспалительными заболеваниями, и доказана ассоциация между микробиотой кишечника и эндометриозом [21—24].

Пролиферация очагов эндометриоза, приводящая к тазовым болям и бесплодию, является отличительным признаком данного заболевания [15]. Отмечено, что агонист гонадотропин-рилизинг-гормона влияет на местную микробиоту матки, демонстрируя способность гормональной регуляции модулировать состав микробиоты [25]. Микробиом кишечника у пациенток с эндометриозом может содержать большое количество бактерий, продуцирующих β-глюкуронидазу, что может привести к повышению уровня метаболитов эстрогена и, следовательно, к ухудшению течения эндометриоза [4].

Недавние исследования свидетельствуют о том, что эндометриоз связан с дисбактериозом кишечных микроорганизмов, хотя результаты разных исследований противоречивы. Масштабное исследование, выполненное A. Svensson и соавт. на образцах кала человека, показало обилие в них 12 бактерий, принадлежащих к классам Bacilli, Bacteroidia, Clostridia, Coriobacteriia и Gammaproteobacteria, и значительные различия между образцами кала, взятыми у пациенток с эндометриозом, и образцами кала пациенток контрольной группы. Две бактерии из класса Bacteroidia (Bacteroides и Parabacteroides) и две, принадлежащие к классу Clostridia (Oscillospira и Coprococcus), обнаружены в более высоком количестве у пациенток с эндометриозом [26]. Эти данные противоречат результатам исследования J. Shan и соавт., в котором у пациенток с эндометриозом III—IV стадии (n=12) выявлено более высокое соотношение Firmicutes и Bacteroidetes, чем у женщин контрольной группы [27]. Однако вариабельность результатов указывает на необходимость проведения более масштабных исследований, в которых оценивались бы потенциальные факторы риска.

Низкомолекулярные метаболиты, полученные из микробиоты кишечника, обладают потенциалом для диагностики эндометриоза. Недавнее исследование продемонстрировало, что прогностическая ценность вагинальной микробиоты при эндометриозе может быть не такой важной, как микробиота кишечника, что в некоторой степени открывает новое направление в изучении эндометриоза. Ruminococcus и Pseudomonas в кишечной и перитонеальной жидкостях идентифицированы как потенциальные биомаркеры для диагностики эндометриоза [28].

Есть ряд вопросов для изучения, например факторы, которые стимулируют выработку β-глюкуронидазы специфической кишечной микробиотой в патогенезе эндометриоза, взаимосвязь между кишечной микробиотой и микробиотой женского репродуктивного тракта, играют ли они синергетическую роль в патогенезе эндометриоза. Для получения ответов на эти вопросы необходимы дальнейшие исследования [29].

Дисбактериоз кишечника не только может вызывать дисбаланс воспалительных и иммунных реакций, но он также вовлечен в повреждение ДНК, повышение проницаемости стенок кишечника и деконъюгацию эстрогенов, что имеет ряд канцерогенных эффектов. Взаимосвязь между раком и хозяином микробиома называется онкобиомом [30]. При раке эндометрия эстрогены играют важную роль в модуляции воспалительной реакции, способствуя выработке провоспалительных молекул, таких как IL-6 и TNF-α, которые, в свою очередь, могут стимулировать синтез эстрогенов. Ряд авторов постулируют, что эстроболом (бактерии, которые метаболизируют эстрогены) может влиять на развитие гиперпластических процессов эндометрия и ответ на лечение инвазивного рака эндометрия посредством модулирующих эффектов эстрогенов. Действительно, IL-6 и TNF-α действуют синергически, стимулируя экспрессию ферментов, участвующих в стероидогенезе яичников (повышают уровень ароматазы, 17β-гидроксистероиддегидрогеназы и эстронсульфатазы), создавая стимулирующую цепочку [31].

Проведены исследования относительно связи между микробиотой, ожирением и раком эндометрия и получены предварительные данные на мышиных моделях: у мышей, пораженных раком эндометрия, различные виды бактерий обнаружены как в кале (Turicibacter, Lactococcus), так и в опухоли (Mucispirillum, Streptococcus, Helicobacter, Ruminococcus). Отмечено обилие Actinobacteria, Firmicutes, Pseudomonadota и Bacteroides в образцах опухолей женщин с ожирением и эндометриоидным раком эндометрия по сравнению с женщинами без ожирения, также эти бактерии выявлены в микробиоте мышей с ожирением. Эти новые данные подтверждают, что ожирение может изменять микробиоту кишечника, матки и даже опухоли [32].

Опублиованные данные свидетельствуют о том, что дисбактериоз половых органов и специфические бактерии могут играть активную роль в развитии, прогрессировании и метастазировании гинекологических злокачественных новообразований, таких как рак эндометрия и рак яичников, с помощью прямых и косвенных механизмов. Методы лечения рака также могут изменять микробиоту в различных участках организма. На данный момент изучаются возможности модуляции микробиома с помощью пробиотиков или трансплантации микробиоты для повышения чувствительности к лечению рака и улучшения качества жизни. Изучение этих сложных взаимодействий между хозяином и микробиомом приведут к улучшению результатов лечения [33].

A. Lev-Sagie и соавт. оценивали эффективность трансплантации вагинального микробиома (ТВМ) от здоровых доноров пациентам с бактериальным вагинозом в качестве терапевтической альтернативы. В серии случаев лечение получили 5 пациенток, у 4 из них ТВМ способствовала полной долгосрочной ремиссии до конца наблюдения. Через 5—21 мес после ТВМ отмечалось заметное улучшение симптомов, появление микроскопической вагинальной жидкости и восстановление вагинального микробиома с преобладанием лактобацилл. У 1 пациентки наблюдалась неполная ремиссия по клиническим и лабораторным признакам. Никаких побочных эффектов не наблюдалось ни у одной из 5 женщин. Примечательно, что для обеспечения ремиссии и длительного клинического ответа 3 пациенткам потребовалась повторная ТВМ, включая замену донора у одной из них. Терапевтическая эффективность ТВМ у женщин с трудноизлечимым и рецидивирующим бактериальным вагинозом должна быть дополнительно определена в ходе рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований [34].

На данный момент разработаны доступные тесты для оценки микробиома эндометрия. Например, тест основан на результатах исследования, в котором доминирование лактобацилл в матке коррелировало с уменьшением числа выкидышей и неудач имплантации и, таким образом, улучшало показатели беременности у женщин, которым выполнено экстракорпоральное оплодотворение. Тест классифицирует образцы эндометрия на содержание лактобацилл. При выявлении отсутствия лактобацилл в ткани эндометрия может быть применено лечение, включающее антибиотики, пробиотики и пребиотики [35].

В то время как некоторые кишечные бактерии способствуют развитию эндометриоза, другие защищают от эндометриоза путем ферментации клетчатки с образованием короткоцепочечных жирных кислот. В частности, в ряде исследований обнаружено, что измененная микробиота кишечника стимулирует рост очагов эндометриоза, а кал мышей с эндометриозом содержит меньше короткоцепочечных жирных кислот, чем кал мышей без эндометриоза. Лечение n-бутиратом снижало рост эндометриоидных поражений как у мышей на доклиническрм этапе исследования, так и у человека. Полученные результаты позволят проводить исследования, направленные на разработку диагностических тестов и стратегий лечения [36].

Микробиота желудочно-кишечного тракта, которую люди приобретают в раннем возрасте, рассматривается как система, способная отвечать за здоровье человека и развитие заболеваний на протяжении всей жизни. Стероиды и метаболические гормоны могут играть важную роль в гомеостазе кишечника, а дисбиотическая микробиота может вызвать дисфункцию кишечного барьера и повлиять на другие органы, приводя к воспалению и иммунному дисбалансу. Отмечается неуклонный рост гиперпластических процессов в гинекологии, что может стать одной из проблем для общественного здравоохранения. Модулирование микробиома кишечника для последующего воздействия на уровень эстрогенов является многообещающим в плане разработки терапевтических методов лечения гинекологических заболеваний. Поиск методов модуляции эстрогенов путем изменения микробиома может быть перспективным направлением дальнейших исследований.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Адамян Л.В., Припутневич Т.В.

Сбор и обработка материала — Пивазян Л.Г., Мурватова К.К., Григорян И.Э.

Написание текста — Пивазян Л.Г., Мурватова К.К., Григорян И.Э.

Редактирование — Адамян Л.В., Припутневич Т.В.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.