Введение

В последние десятилетия комбинированные оральные контрацептивы (КОК) претерпели ряд эволюционных изменений за счет снижения дозы эстрогена, вариаций состава и количества активных таблеток в упаковке. Это обусловлено стремлением снизить потенциально неблагоприятное действие эстрогена и прогестагена на организм женщины в расчете на длительный прием. Ранее показано, что эстрогены в составе КОК могут повышать персональный риск тромбоэмболических осложнений, включая венозные и легочные тромбоэмболии [1, 2]. Сообщалось о потенциальном повышении риска возникновения рака молочной железы (РМЖ) [3]. С целью уменьшения указанных негативных эффектов разработан эстроген третьего поколения эстетрол (Е4), использование которого, как предполагают ученые, может существенно улучшить безопасность и переносимость КОК. В России зарегистрирован КОК, содержащий Е4 в дозе 15 мг и дроспиренон (ДРСП) в дозе 3 мг (эстеретта).

Цель обзора — обобщить данные литературы о фармакодинамике, фармакокинетике, метаболических эффектах эстетрола, а также об эффективности и переносимости КОК, содержащего эстетрол и ДРСП.

Материал и методы

Проведен анализ зарубежных источников литературы, найденных с использованием ключевых слов в международных базах PubMed, Google Scholar, Medline (глубина поиска 15 лет). Всего найдено 90 публикаций, из которых в обзор включены 37 статей.

Результаты

Фармакокинетика и фармакодинамика эстетрола

У женщины в течение жизни вырабатывается четыре вида эстрогена. Эстрон (Е1) присутствует на протяжении всей жизни и становится основным эстрогеном в период менопаузы. Эстрадиол (Е2), вырабатываемый яичниками, является основным эстрогеном у женщин репродуктивного возраста, обеспечивающим обратную связь по репродуктивной оси. Эстриол (Е3) естественным образом вырабатывается плацентой и служит «главным» эстрогеном в период беременности. В 1965 г. открыт еще один нативный (плодовый, фетальный) эстроген, получивший название эстетрола (Е4) [4]. У человека Е4 синтезируется печенью плода, он проникает через плаценту и обнаруживается в материнской крови и моче с 9-й недели беременности [5]. Две дополнительные гидроксильные группы оказывают решающее влияние на его фармакокинетику при пероральном приеме: период полувыведения Е4 составляет 20—28 ч по сравнению с 10—20 мин для Е3, 1—2 ч для Е2 и 12 ч для микронизированного Е2.

Биодоступность Е4 при пероральном приеме составляет примерно 70%. После поглощения Е4 подвергается экстенсивному метаболизму с образованием неактивных глюкуронидных и сульфатных конъюгатов. Это означает, что Е4 является конечным продуктом метаболизма, который не превращается обратно в активные метаболиты. Вместе с тем в отличие от Е2 и Е3 эстетрол не гидроксилируется с образованием предшественников хиноновых эстрогенов, которые могут повреждать ДНК и, следовательно, потенцировать риск развития РМЖ [5, 6].

Результаты исследований, в ходе которых изучали связывание и взаимодействие Е4 с рецепторами, показали, что молекула эстетрола обладает высокой селективностью в отношении рецепторов эстрогена (ЭР). Она имеет в 5 раз более высокое сродство к ЭРα по сравнению с ЭРβ, что ассоциируется с потенциально низким риском побочных эффектов. В то же время отмечается очень слабое взаимодействие с рецепторами глюкокортикоидов, прогестерона и тестостерона. В силу своей агонистической или антагонистической активности в отношении эстрогеновых рецепторов Е4 может оказывать различное влияние на ткани [6—9].

Влияние эстетрола на ткани

Эстетрол проявляет разнонаправленную активность в отношении ядерных и мембранных ЭРα, Е4 активирует ядерные Эрα и одновременно ингибирует мембранные ЭРα, приводя таким образом к различным тканеспецифическим эффектам. Благодаря этим свойствам Е4 получил название первого нативного эстрогена с селективной тканевой активностью (Natural Estrogen with Selective Tissues activity — NEST) [10].

Как агонист ядерного ЭРα Е4, как показано in vitro и in vivo, обладает эстрогенной активностью в отношении вагинального эпителия, эндометрия, костной ткани, головного мозга и кровеносных сосудов, оказывая in vivo положительное влияние [11, 12]. В исследованиях сообщается о благоприятном влиянии Е4 на минеральную плотность костной ткани, минерализацию тел позвонков от L3 до L5, уровень остеокальцина в сыворотке крови [13, 14]. В серии исследований изучено влияние Е4 на центральную нервную систему с предположением о его нейропротективной роли. Показано, что эстетрол, входящий в состав КОК эстеретта, оказывает нейропротективное, промиелинизирующее действие, а также демонстрирует нейрогенный и цереброангиогенный эффекты. Показано, что Е4 может эффективно снижать уровни кальций-связывающего белка S100B и глиального фибриллярного кислого белка в крови, которые признаны биомаркерами повреждения головного мозга. Антиоксидантное действие Е4 осуществляется за счет воздействия на рецепторы ЭРα и ЭРβ. Антиоксидантные свойства эстрогенов потенциально коррелируют с их фенольной частью, при этом наличие свободных фенольных гидроксильных групп связано с их способностью защищать от окислительного стресса. Среди природных эстрогенов Е4 имеет наибольшее количество свободных фенольных гидроксильных групп и поэтому может оказывать более сильное антиоксидантное действие. Некоторые авторы считают, что у женщин с неврологическими расстройствами может быть реализован терапевтический потенциал Е4 [15, 16].

Наиболее благотворное влияние Е4 на сосудистую систему связано с активацией мембранного ЭРα эндотелиальных клеток сосудов, включая усиление продукции оксида азота (NO), расширение сосудов и снижение риска атеросклероза.

Многочисленные исследования открыли уникальные свойства Е4 в отношении молочных желез. Тканеспецифические свойства Е4 демонстрируют его ограниченное влияние на пролиферацию нормальных и злокачественных тканей молочных желез, что наблюдали на клеточных культурах, у животных с индуцированным РМЖ, а также у пациенток с терминальной стадией РМЖ. В этих экспериментальных исследованиях введение Е4 в терапевтической дозе не усиливало рост опухоли и не влияло на распространение метастазов. Более того, клиническое исследование фазы IB/IIA у пациенток с прогрессирующим, резистентным к антиэстрогенам распространенным РМЖ, ранее получавших интенсивное лечение, показало, что дозы Е4 20—60 мг оказались безопасными и хорошо переносимыми; противоопухолевый эффект наблюдался у 5 из 9 пациенток, завершивших 12-недельный курс лечения. Таким образом, результаты как доклинических, так и первичных клинических исследований показали, что Е4 оказывает некое специфическое действие на молочные железы [17—21].

Влияние эстетрола на гемостаз

КОК, содержащие этинилэстрадиол (ЭЭ) в низких дозах (35 мкг и менее), давно и надежно продемонстрировали свою эффективность и безопасность на популяционном уровне. Однако их влияние на функцию печени и эндотелий сосудов может привести к редким сердечно-сосудистым тромботическим осложнениям, что влечет за собой ограничение использования таких КОК у определенной группы женщин. Применение прогестинов с остаточной андрогенной активностью и замена ЭЭ натуральным Е2 может модулировать и снижать этот риск [22, 23]. По мнению ученых, Е4 представляет собой «многообещающий вариант» для использования в составе КОК в отношении влияния на гемостаз.

В исследовании in vitro на эндотелиальных клетках пупочной вены человека изучали влияние Е4 на фибринолитическую систему и на миграцию эндотелиальных клеток [24]. Показано, что экспрессия белков ингибитора активатора плазминогена 1-го типа и белков тканевого активатора плазминогена увеличивалась при культивировании с Е4, хотя Е4 гораздо слабее, чем ЭЭ. Способность эндотелиальных клеток к миграции при введении Е4 увеличивалась. Сделан вывод, что Е4 может регулировать систему фибринолитических белков в эндотелиальных клетках с потенциальными положительными последствиями для локального контроля свертывания крови и ремоделирования сосудов [25].

Эстетрол является менее сильным эстрогеном, а его комбинация с ДРСП оказывает незначительное гемостатическое воздействие по сравнению с комбинацией этинилэстрадиол/левоноргестрел (ЭЭ/ЛНГ). Изменения параметров гемостаза, вызванные Е4/ДРСП, были эквивалентны или меньше, чем у ЭЭ/ЛНГ, и были более благоприятными в сравнении с КОК, содержащими ЭЭ/ДРСП. Для маркеров гемостаза, включая фибриноген, протромбин, D-димер, активность фактора VIII, протеин С, протеин S, антитромбин и ингибитор пути тканевого фактора, не выявлены значимые изменения по сравнению с исходным уровнем у женщин, получавших КОК с Е4 [26].

Для оценки метаболических эффектов in vivo изучены ассоциации Е4 с различными прогестинами. M. Mawet и соавт. (2015) провели исследование по подбору дозы у здоровых женщин в возрасте 18—35 лет. Они назначали шесть различных видов приема женщинам шести групп в течение трех последовательных циклов по схеме 24/4. Рассматривали комбинации 5 мг и 10 мг Е4 с 3 мг ДРСП; 5 мг, 10 мг или 20 мг Е4 с 0,15 мг ЛНГ, а 0,02 мг ЭЭ с 3 мг ДРСП использовали в качестве сравнения. Установлено, что КОК, содержащие Е4, оказывали незначительное влияние на уровни липопротеинов и триглицеридов по сравнению с группой ЭЭ/ДРСП [27]. C. Klipping и соавт. (2021) получили аналогичные результаты, сделав выводы, что комбинация 15 мг Е4 и 3 мг ДРСП оказывает минимальное влияние на параметры липидного спектра [28].

Взаимодействие белков печени с эстетролом

Согласно имеющимся в настоящее время данным, КОК, содержащий Е4, оказывает ограниченное влияние на функцию печени. Глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ), является белком-носителем, вырабатываемым в печени. Он связывает эстрогены и тестостерон, и его уровень можно использовать для оценки воздействия стероидов на печень. Увеличение уровня ГСПГ принято рассматривать как маркер «эстрогенности» КОК и, возможно, риска венозного тромбоза [29, 30]. В целом эстрогены могут вызывать дозозависимое повышение уровня ГСПГ, в то время как прогестагены снижают уровень ГСПГ, различия зависят от типа и дозы используемого прогестагена. Таким образом, сочетание эстрогенного влияния гормонального контрацептива и антиэстрогенного эффекта прогестагена (он выше у прогестинов с остаточной андрогенной активностью) определяет суммарную «эстрогенность» противозачаточного препарата. Установлено, что уровень ГСПГ в плазме снижался при приеме Е4 (5 мг, 10 мг или 20 мг)/ЛНГ, в то время как при приеме 5 мг или 10 мг Е4/ДРСП имело место его незначительное увеличение (на 7,9—44,5% в зависимости от дозы). Вместе с тем это увеличение было значительно меньше, чем в группе ЭЭ/ДРСП [31]. Кроме того, C. Klipping и соавт. (2021) обнаружили аналогичный вариант динамики уровня ГСПГ: комбинация Е4 15 мг/ДРСП 3 мг вызывала повышение уровня ГСПГ на 87,2% в 6-м цикле, что все еще меньше, чем ЭЭ/ЛНГ и ЭЭ/ДРСП [28]. Другие исследования подтвердили гипотезу о незначительном влиянии эстетрола на продукцию ГСПГ в составе КОК [32—35].

Изучены и другие белки печени. Концентрации С-реактивного белка, глобулина, связывающего кортизол, глобулина, связывающего тироксин, и церулоплазмина незначительно изменялись при приеме Е4/ДРСП, что подтверждает менее выраженное эстрогенное влияние Е4 на печень при сочетании с антиандрогенными прогестинами [27].

Влияние комбинированного орального контрацептива, содержащего эстетрол и дроспиренон, на овуляцию и контроль цикла

К настоящему времени доступны данные двух исследований, изучавших эффективность КОК, содержащего Е4/ДРСП, в режиме 24+4, в которых приняли участие около 3400 женщин, наблюдавшихся в течение 13 циклов. В первом исследовании, с участием 1864 женщин Северной Америки в возрасте 16—50 лет, индекс Перля составил 2,65. Во втором исследовании, включившем 1553 женщин Европы и России в возрасте 18—50 лет, индекс Перля составил 0,47 [21, 36]. Ожидаемые кровотечения зарегистрированы у 92—94% участниц. Доля женщин с незапланированными эпизодами кровотечений / мажущих выделений снизилась с 23,5% в 1-м цикле до 16% и менее в 6-м цикле. Наиболее частыми нежелательными явлениями были головная боль (7,7%), метроррагия (5,5%), вагинальное кровотечение (4,8%) и акне (4,2%). Сообщалось об одном серьезном нежелательном явлении, связанном с приемом КОК, — венозной тромбоэмболии нижних конечностей. Прекратили участие в исследовании из-за нежелательных явлений, связанных с приемом Е4/ДРСП, 9,1% участниц [36].

В рандомизированном исследовании фазы II (FIESTA) к 6-му циклу частота незапланированных кровотечений и/или мажущих кровянистых выделений в группе 15 мг Е4/ДРСП составила 33,8%, что в 1,4 раза меньше, чем в группе контроля — КОК эстрадиола валерат / диеногест (Е2В/ДНГ) (47,8%). К 6-му циклу о внеплановых кровотечениях сообщили 16,9% пациенток группы 15 мг Е4/ДРСП и 18,9% пациенток группы 20 мг Е4/ЛНГ [37]. В целом КОК, содержащий 15 мг Е4 и 3 мг ДРСП, оценен как эффективный для предотвращения нежелательной беременности с удовлетворительным контролем характера кровотечения.

Таким образом, фармакологические свойства эстетрола характеризуют его как полезную молекулу, инновационную для гормональной контрацепции. К настоящему времени комбинация Е4/ДРСП продемонстрировала хороший контрацептивный эффект и адекватный контроль цикла при отсутствии негативных метаболическим эффектов. Обзор публикаций последних лет показал, что Е4 в сочетании с ДРСП в составе КОК предопределяет высокую приемлемость и удовлетворенность пользователей, обеспечивает благоприятный контроль массы тела и минимальное влияние на ткани молочной железы [22].

Заключение

Согласно современным представлениям, фетальный эстетрол представляет собой молекулу с высоким профилем безопасности, которая может стать в перспективе альтернативой классическим эстрогенам. Благодаря минимальному влиянию на систему факторов свертывания крови в печени предполагается, что риск венозной тромбоэмболии будет даже ниже, чем при применении комбинированных оральных контрацептивов, содержащих Е2. Кроме того, Е4 оказывает ограниченное влияние на липиды сыворотки крови, уровень глобулина, связывающего половые гормоны. Фармакологические свойства Е4 характеризуют его как комбинированный оральный контрацептив, подходящий для контрацепции у женщин репродуктивного возраста [37].

Эстетрол как представитель третьего поколения эстрогенов в составе комбинированного орального контрацептива может обеспечить в перспективе дополнительные преимущества для здоровья женщин, что в ближайшие годы станет предметом большого интереса исследователей и будет способствовать дальнейшей персонализации безопасного использования и выбора гормональной контрацепции.

Конфликт интересов и информация об источниках финансирования. Публикация статьи поддержана фармацевтической компанией «Гедеон Рихтер» (Венгрия).

Conflict of interest and information about funding sources. The pharmaceutical company Gedeon Richter supported the publication of the article.