Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) с момента своего появления в 1960 г. позволили миллионам женщин избежать нежелательной беременности. Сегодня КОК являются одними из наиболее часто используемых противозачаточных средств. В мире за период с 1994 по 2019 г. количество женщин в возрасте от 15 до 49 лет, использующих оральные контрацептивы, увеличилось с 97 млн до 151 млн и составило 16% [1], в России — 11,7% [2, 3].
КОК содержат комбинацию эстрогена с прогестином и обеспечивают безопасную, эффективную и обратимую регуляцию фертильности. В настоящее время в составах КОК используются несколько прогестинов в сочетании с одним из эстрогенов: этинилэстрадиолом, эстрадиола валератом [4], эстрадиолом [5], эстетролом [6].
Наиболее распространенным эстрогеном в КОК на протяжении шести десятков лет является этинилэстрадиол (ЭЭ). Первоначально появившись в составе первой гормональной противозачаточной таблетки как случайная примесь в виде своего предшественника местранола, сегодня ЭЭ содержится почти во всех КОК и является наиболее изученным и самым широко используемым эстрогеном.
В Российской Федерации зарегистрировано 63 препарата КОК, 59 из них содержат ЭЭ (рис. 1 на цвет. вклейке). ЭЭ входит в состав как монофазных, так и трехфазных КОК в сочетании с прогестинами [7]. В составе современных препаратов доза ЭЭ равна 35, 30, 20 мкг (см. таблицу).
Рис. 1. Комбинированные оральные контрацептивы, зарегистрированные в России (составлено автором по состоянию на 29.03.2023 г. по данным Государственного реестра лекарственных средств [7]).
ЛНГ — левоноргестрел.
Состав комбинированных оральных контрацептивов, зарегистрированных в России (составлено автором по состоянию на 29.03.23 по данным Государственного реестра лекарственных средств [7]
Эстроген | доза, мг | Гестаген | доза, мг | Торговые наименования |
Производные прогестерона | ||||
Этинил-эстрадиол | 0,035 | Ципротерона ацетат | 2,0 | Диане-35 Хлое МодэлльПьюр Бэсамэль ПланиЖенсципро |
Этинил-эстрадиол | 0,03 | Хлормадинона ацетат | 2,0 | Белара Овунон |
Эстрадиола гемигидрат | 1,55 | Номегэстрола ацетат | 2,5 | Зоэли ПланиЖенсноме |
Производные спиронолактона | ||||
Этинил-эстрадиол | 0,02 | Дроспиренон | 3,0 | Джес ДжесПлюс Димиа Джейна МодэлльТренд Видора микро Лея ПланиЖенсдроспи20 |
Этинил-эстрадиол | 0,03 | Дроспиренон | 3,0 | Ярина Ярина Плюс Мидиана Модэлль ПРО Видора Изнель 30 Делсия Анабелла ФемиссАнжета ПланиЖенсдроспи30 |
Эстетрола моногидрат | 15,0 | Дроспиренон | 3,0 | Эстеретта |
Производные тестостерона 2-го поколения | ||||
Этинил-эстрадиол | 0,02 | Левоноргестрел | 0,1 | Минизистон 20 фем Меллева |
Этинил-эстрадиол | 0,02 0,01 | Левоноргестрел | 0,1 | Модэлль Либера |
Этинил-эстрадиол | 0,03 | Левоноргестрел | 0,15 | Микрогинон Ригевидон ПланиЖенслево |
Этинил-эстрадиол | 0,04 0,03 0,03 | Левоноргестрел | 0,075 0,150 0,125 | Триквилар |
Этинил-эстрадиол | 0,03 0,04 0,03 | Левоноргестрел | 0,05 0,075 0,125 | Три-регол ПланиЖенстрио |
Производные тестостерона 3-го поколения | ||||
Этинил-эстрадиол | 0,02 | Дезогестрел | 0,15 | Мерсилон Новинет МодэлльОвуле Мануэль 20 ПланиЖенсдезо20 |
Этинил-эстрадиол | 0,03 | Дезогестрел | 0,15 | Марвелон Регулон Мануэль 30 Делуна Фемисс Виджина ПланиЖенсдезо30 |
Этинил-эстрадиол | 0,035 0,03 | Дезогестрел | 0,05 0,1 0,15 | Три-Мерси |
Этинил-эстрадиол | 0,02 | Гестоден | 0,075 | Логест Линдинет 20 Гестарелла ФемиссГинеста Мини ПланиЖенсгесто20 |
Этинил-эстрадиол | 0,03 | Гестоден | 0,075 | Фемоден Линдинет 30 ПланиЖенсгесто30 |
Производные тестостерона 4-го поколения | ||||
Этинил-эстрадиол | 0,03 | Диеногест | 2,0 | Жанин Силует Бонадэ Диециклен ПланиЖенсдие |
Эстрадиола валерат | 3,0 2,0 1,0 | Диеногест | 2,0 3,0 | Клайра |
Цель исследования — обобщить шестидесятилетний опыт применения ЭЭ в составе КОК и обсудить дальнейшие перспективы его использования.
Материал и методы
Проведен обширный обзор литературы с использованием базы данных MedLine (PubMed), ключевых слов и фильтра: рандомизированное контролируемое исследование, метаанализ, систематический обзор. Дополнительные ресурсы определены при анализе списков литературы полученных статей. Акцент сделан на более свежих источниках, но ограничение по году публикации не применено.
Результаты
Этинилэстрадиол и комбинированные оральные контрацептивы: историческая справка
Этинилэстрадиол (17-альфа-этинилэстрадиол) представляет собой полусинтетическое производное эстрадиола (17-бета-эстрадиола), природного эстрогена (рис. 2). Но природный эстрадиол плохо всасывается при приеме внутрь и быстро инактивируется печенью [8]. В 1938 г. Х. Инхоффен с коллегами обнаружили, что присоединение этинильной группы к 17-му атому углерода молекул эстрадиола и тестостерона делает их стабильными в желудочно-кишечном тракте и поэтому позволяет применять их перорально [9].
Рис. 2. Структурные формулы эстрадиола (1) и этинилэстрадиола (2) [8].
ЭЭ оказался более активной молекулой, чем эстрадиол. ЭЭ обладает более высокой биодоступностью и повышенной устойчивостью к метаболизму по сравнению с эстрадиолом. А этинилтестостерон (этистерон) проявил себя менее активным андрогеном, чем тестостерон, но сохранил прогестагенную активность и с 1941 г. применяется в медицинской практике как первый прогестаген и первый пероральный прогестин [9].
Этинилэстрогены (ЭЭ и его 3-метиловый эфир, местранол) впервые использованы в 40-х годах прошлого века для подавления овуляции при лечении дисменореи [10, 11]. Но эстрогены подавляли овуляцию не всегда эффективно в отличие от прогестерона. Об ингибирующем действии прогестерона на овуляцию ученым известно давно [12]. Однако натуральный прогестерон неактивен при пероральном приеме, плохо растворим, действует короткое время в инъекционных носителях, а при введении в виде микрокристаллической суспензии вызывает абсцесс [10]. Это побудило химиков искать соединения с прогестагенной активностью для перорального приема. В 1944 г. М. Эренштейн, а затем К. Джерасси обнаружили, что удаление 19-го атома углерода из молекулы прогестерона увеличивает его прогестагенную активность [13]. Предположив, что удаление 19-го атома углерода из молекулы этистерона также повысит его прогестагенную активность, К. Джерасси в 1951 г. успешно синтезировал норэтиндрон [13]. Почти одновременно с ним в 1952 г. Ф. Колтон сообщил про норэтинодрел, соединение, отличающееся от норэтиндрона только положением двойной связи [14]. Обе молекулы оказались очень активны при пероральном приеме в малых дозах [15].
В ходе первоначальных клинических испытаний норэтинодрела обнаружилось, что исходные образцы препарата содержали до 4—7% местранола [15]. После удаления примеси эстрогена и использования «чистого» норэтинодрела ингибирование овуляции стало непостоянным, а частота прорывных кровотечений увеличилась. Обе проблемы быстро устранены путем возврата к использованию «частично загрязненного», то есть содержащего только 1,5% местранола, норэтинодрела [15]. Обнаружение того факта, что эстроген позволяет лучше контролировать менструальный цикл, стало причиной комбинированного использования эстрогена и прогестина в рецептуре оральных контрацептивов. Комбинация 150 мкг местранола с 9,85 мг норэтинодрела, которую предложил Г. Пинкус, запатентована компанией Searleas как «Enovid-10» и 23 июня 1960 г. одобрена в качестве противозачаточного средства [14]. Это был первый КОК [14].
Впервые в 1964 г. как альтернатива местранолу в состав КОК введен ЭЭ [11]. Применение ЭЭ стало преобладающим в составе КОК на протяжении шести десятилетий.
С конца 70-х годов XX века исследователи и производители фармацевтической продукции рассматривали возможность замены ЭЭ натуральным эстрадиолом для улучшения профиля безопасности и переносимости КОК. Разными компаниями предпринято более 15 безуспешных попыток создать КОК с натуральными эстрогенами. Во многих случаях таблетки, содержащие эстрадиол, оказывали противозачаточное действие, но их переносимость была низкой, так как у женщин возникали прорывные кровотечения. В 2009 г. эстрадиол, наконец, введен в состав КОК в форме пролекарства эстрадиола валерата в комбинации с диеногестом [4] и в 2011 г. в виде эстрадиола гемигидрата в комбинации с номегестрола ацетатом [5]. В 2021 г. появился КОК, в состав которого входит эстетрол — эстроген, идентичный естественному гормону, который вырабатывается во время беременности печенью плода человека из материнского эстриола [6]. Необходимы долгосрочные сравнительные исследования, чтобы подтвердить, будет ли выбор новых гормональных контрацептивов на основе природных эстрогенов более безопасным с точки зрения венозного и сердечно-сосудистого риска [6].
Механизм действия комбинированных оральных контрацептивов: вклад эстрогенов
КОК, состоящие из эстрогенового и прогестинового компонентов, предотвращают овуляцию за счет ингибирования секреции гонадотропинов, воздействуя как на гипофизарный, так и на гипоталамический центры (рис. 3). Прогестаген в первую очередь подавляет секрецию лютеинизирущего гормона и таким образом предотвращает овуляцию, в то время как эстроген подавляет секрецию фолликулостимулирующего гормона и тем самым предотвращает появление доминантного фолликула.
Рис. 3. Ось гипоталамус-гипофиз-яичник и механизмы обратной связи во время нормального менструального цикла и при назначении комбинированных оральных контрацептивов (адаптировано по F.Z. Stanczyk и соавт., 2013 [16]).
ЦНС — центральная нервная система; ГнРЛ — гонадотропин-рилизинг-гормон; ФСГ — фолликулостимулирующий гормон; ЛГ — лютеинизирующий гормон; E2 — эстрадиол; Р — прогестерон; КОК — комбинированные оральные контрацептивы.
Основная роль эстрогенов в КОК — обеспечивать стабильность эндометрия, что способствует минимизации нежелательных прорывных кровотечений [16]. Кроме этого, присутствие эстрогена необходимо для усиления супрессивного действия прогестина на гипоталамо-гипофизарно-яичниковую ось. Механизм этого действия связывают с повышением концентрации внутриклеточных гестагенных рецепторов под влиянием эстрогенов [16]. Комбинирование двух гормонов в одной таблетке позволяет снизить дозу обоих компонентов без снижения контрацептивного эффекта.
Таким образом, эстрогенный компонент в значительной степени способствует эффективности контрацепции. Для поддержания эффективности комбинированной таблетки необходим минимальный фармакологический уровень эстрогена [16].
этинилэстрадиол в составе комбинированных оральных контрацептивов: дозы и режимы приема
По содержанию ЭЭ КОК делят на высокодозированные (50 мкг), низкодозированные (35 мкг) и микродозированные (менее 35 мкг). Первые КОК содержали от 50 до 150 мкг/сутки местранола и от 40 до 100 мкг/сутки ЭЭ [11] и были связаны с нежелательными явлениями и побочными реакциями, такими как нерегулярные кровотечения, тошнота, головная боль, увеличение массы тела и эпизоды венозной тромбоэмболии (ВТЭ) [17]. ЭЭ индуцирует в печени синтез сывороточных белков, например, таких как глобулин, связывающий половые гормоны, кортикостероид-связывающий глобулин, тироксинсвязывающий глобулин, липопротеиды высокой плотности, ангиотензиноген [18—20]. Эстрогены и особенно ЭЭ изменяют синтез белков гемостаза, способствуя прокоагуляции [18, 21]. Выраженное влияние ЭЭ на печень связано с его химическим составом, в частности с его 17-альфа-этинильной группой, которая приводит к медленному метаболизму и длительному удержанию препарата в тканях. Однако это влияние прямо пропорционально дозе ЭЭ [22].
Обеспокоенность неблагоприятными сердечно-сосудистыми эффектами привела к модификации состава КОК с целью уменьшения риска ВТЭ и сердечно-сосудистых событий. Суточная доза ЭЭ в КОК снижена первоначально со 150 мкг до 100 мкг, а в 70-х годах прошлого века дополнительно уменьшена до 30 мкг или 35 мкг, что привело к значительному снижению заболеваемости и смертности от тромбоэмболических осложнений среди пользователей КОК [23]. Более низкие дозы эстрогена также коррелировали со сниженным риском развития инфаркта миокарда и гипертонии [24]. Впоследствии разработаны составы, содержащие 20 мкг и даже 15 мкг [25]. В недавнем крупном когортном исследовании 5 млн французских женщин A. Weill и соавт. показали, что для одного и того же типа прогестина доза ЭЭ 20 мкг по сравнению с дозой 30—40 мкг связана с более низким риском развития тромбоэмболии легочной артерии, ишемического инсульта и инфаркта миокарда, что оправдывает рекомендацию о более низком содержании ЭЭ в КОК [26].
Безопасность современных КОК подтверждена многолетними наблюдениями, а случаи ВТЭ, связанные, возможно, с их использованием, у молодых женщин редки [27, 28]. В настоящее время признано, что сердечно-сосудистый риск, связанный с применением КОК, возрастает у женщин с такими факторами риска, как курение, гипертония, сахарный диабет и ожирение, поэтому потенциальные кандидаты на использование КОК обычно проходят скрининг на сердечно-сосудистый риск перед получением рецепта [29]. Ежегодная оценка уровня артериального давления по-прежнему является важным элементом клинического наблюдения, даже при использовании низких доз КОК [3].
Максимальный риск тромбозов отмечают в течение первых трех месяцев после начала приема КОК [24]. После двух лет постоянного приема КОК этот риск снижается. Изменения гемостаза, вызванные приемом КОК, по данным исследований, исчезают примерно через 6 нед после прекращения их приема [30]. Кратковременные, например, 1—2 цикла, перерывы в использовании КОК следует рассматривать критически. Важно, что при возобновлении приема КОК после перерыва более 4 нед риск тромбозов вновь становится максимальным, как при первом применении КОК, а затем, с увеличением длительности приема, снова снижается. Напротив, смена одного препарата КОК на другой без перерыва не связана с повышенным риском развития ВТЭ [24].
Плацебо-контролируемые исследования низкодозированных КОК показали, что побочные эффекты, такие как головная боль, тошнота, дисменорея и дискомфорт в молочных железах, возникали с одинаковой частотой, как в группе КОК, так и в группе плацебо [31].
Изначально G. Pincus предложил 20-дневный режим приема КОК, начиная с 5-го дня менструального цикла [15]. У исследователя было две причины для выбора этого режима: он охватывал период времени, в течение которого происходили почти все, если не все овуляции, а кровотечение отмены в конце периода лечения имитировало сроки нормального менструального цикла и заверяло женщину, что она не беременна [15]. Стандартный режим 21/7 обеспечивает контрацепцию и имитирует нормальный менструальный период, однако он может вызывать побочные эффекты, такие как тазовую боль, головную боль, вздутие живота и напряжение молочных желез. Это связано с дефицитом эстрогенов в течение безгормонального интервала [25].
Первые КОК с сокращенным безгормональным интервалом появились в конце 90-х годов XX века. Впоследствии введен режим 24-дневного приема таблеток, содержащих прогестин и ЭЭ, и последующего 4-дневного приема плацебо (режим 24/4) с целью уменьшения симптомов безгормонального интервала и обеспечения более коротких и скудных кровотечений по сравнению с традиционным режимом 21/7. С годами КОК с ЭЭ развивались за счет новых двухфазных, трехфазных или многофазных таблеток, а также фиксированных или гибких расширенных схем. Появилась схема продленного цикла, имеющая всего 4 кровотечения отмены в год [32].
неконтрацептивные эффекты этинилэстрадиола
КОК были одним из первых лекарств, которые начали принимать здоровые женщины, и они могут иметь преднамеренные и непреднамеренные эффекты. Основной желаемый эффект — предотвращение беременности. Положительные непреднамеренные эффекты могут включать лечение гиперандрогении, акне средней и тяжелой степени, дисменореи и предменструального синдрома. Обогащенный фолиевой кислотой КОК дает возможность женщинам поддерживать уровень фолиевой кислоты в крови, особенно тем, кто может планировать беременность после прекращения приема КОК [33].
Кроме контрацепции, дополнительные показания приведены в инструкциях по применению [7] следующих КОК:
— ЭЭ 35 мкг + ципротерона ацетат 2 мг: лечение андрогензависимых заболеваний или состояний у женщин;
— ЭЭ 20 мкг + дроспиренон 3 мг и ЭЭ 20 мкг + дроспиренон 3 мг + кальция левомефолат 0,451 мг: контрацепция и лечение угревой сыпи средней степени тяжести, контрацепция и лечение тяжелой формы предменструального синдрома.
Без официальных показаний в инструкции, но опираясь на множество исследований, подтверждающих их эффективность, КОК используются off label при синдроме поликистозных яичников (СПЯ) и эндометриозе [34, 35].
Избыток массы тела и ожирение
Многие женщины сообщают об увеличении веса как о побочном эффекте КОК, но убедительная связь между применением КОК и увеличением массы тела сегодня не установлена. Известно, что пищевое поведение у женщин меняется в зависимости от фазы менструального цикла. Это изменение в значительной степени обусловлено эстрадиолом, который действует непосредственно на анорексигенные и орексигенные нейроны в гипоталамусе и косвенно — на периферические медиаторы, такие как глюкагоноподобный пептид-1 [36]. Кокрейновские систематические обзоры 2011 и 2014 г., посвященные оценке потенциальной связи между использованием комбинированных контрацептивов и изменениями массы тела, не выявили существенных различий в весе у женщин, принимающих разные КОК, и не смогли окончательно подтвердить взаимосвязь между приемом КОК с ЭЭ и изменением массы тела [37].
Мы знаем, что ожирение влияет на фармакокинетические параметры противозачаточных стероидов, в частности, на период полувыведения, клиренс, площадь под кривой и время достижения стационарного состояния [38]. Но вопрос о том, трансформируются ли изменения этих параметров в клинические признаки неэффективности КОК, является спорным. Тем не менее наблюдаемые фармакокинетические изменения могут усиливать последствия несоблюдения режима приема таблеток у женщин с ожирением [38].
Ожирение является хорошо известным фактором риска ВТЭ [36]. Согласно Медицинским критериям приемлемости использования противозачаточных средств, если у женщины индекс массы тела ≥30 кг/м2 сочетается с другими факторами риска ВТЭ, то женщина больше не может принимать никакой КОК (вне зависимости от эстрогенного компонента в составе) [29].
Влияние на липидный и углеводный обмен
ЭЭ увеличивает выработку липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и снижает уровень липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) [19, 20]. ЭЭ обеспечивает антиатерогенную защиту за счет прямого воздействия на стенки сосудов, особенно благоприятно влияя на вазомоторные и тромбоцитарные факторы, такие как оксид азота и простациклин [39].
Влияние КОК на метаболизм глюкозы, по-видимому, определяется сочетанием резистентности к инсулину, индуцированной эстрогенами и зависящей от их дозы, и изменением периода полувыведения инсулина, индуцированного прогестинами [40]. Уменьшенные дозы обоих компонентов в составе современных КОК связаны с уменьшением случаев нарушения толерантности к глюкозе.
E.B. Rimm и соавт., наблюдая более 115 тыс. медсестер в течение 12 лет, сделали вывод о том, что использование оральных контрацептивов ни в прошлом, ни в настоящее время существенно не влияет на последующий риск развития сахарного диабета 2-го типа [41]. Кокрейновские систематические обзоры 2014 и 2019 г. сообщают, что имеющиеся данные свидетельствуют об отсутствии существенных различий между гормональными контрацептивами в отношении влияния на углеводный обмен у здоровых женщин и у женщин с риском развития сахарного диабета вследствие избыточной массы тела [42]. Метаанализ, выполненный M. Amiri и соавт., выявил ассоциативную связь между использованием КОК и повышением уровня инсулина натощак и снижением уровня глюкозы плазмы натощак у женщин с СПЯ [43].
Если женщина с сахарным диабетом не курит и не имеет других сердечно-сосудистых факторов риска, то в соответствии с Медицинскими критериями приемлемости использования противозачаточных средств она может принимать низкодозированные КОК с ЭЭ [3].
Онкологический риск
По данным метаанализа результатов 54 эпидемиологических исследований выявлено небольшое повышение риска развития рака молочной железы (РМЖ) у женщин, принимающих КОК [44]. Результаты систематического обзора и метаанализа исследований случай-контроль за 2009—2020 гг. в значительной степени совпали с результатами ранее проведенных работ. Повышенный риск РМЖ постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения приема КОК [45]. В связи с тем, что это заболевание редко отмечается у женщин до 40 лет, увеличение числа случаев РМЖ у женщин, принимающих КОК в настоящее время или принимавших их недавно, является незначительным по отношению к общему риску развития этого заболевания. Связь РМЖ с приемом КОК не доказана [44]. Наблюдаемое повышение риска развития РМЖ может быть обусловлено не только более ранней диагностикой, но и биологическим действием половых гормонов или сочетанием этих двух факторов [44]. Считают, что текущее или недавнее использование КОК увеличивает риск РМЖ за счет эффекта стимулятора опухоли в результате воздействия на ранее существовавшие раковые клетки, а не в роли инициирующего эффекта [46]. У женщин, когда-либо применявших КОК, выявляются более ранние клинические стадии РМЖ, чем у женщин, никогда их не принимавших. Любые КОК, вне зависимости от эстрогенного и гестагенного компонентов, противопоказаны при наличии РМЖ в настоящее время или в анамнезе [3].
Исследования не выявили независимой связи между раком шейки матки и применением КОК [46]. Длительное использование противозачаточных средств может быть кофактором, способствующим повышенному риску рака шейки матки у женщин, инфицированных вирусом папилломы человека [47].
Использование КОК значительно сокращает риск рака эндометрия, причем этот эффект отмечается уже при 6-месячном приеме КОК и сохраняется в течение 20 лет и более после отмены гормональной контрацепции [48].
Защита от рака яичников, самого смертельного из видов рака женских репродуктивных органов, является одним из наиболее важных преимуществ оральной контрацепции. Защитный эффект в отношении матки и яичников наиболее выражен у нерожавших женщин и сохраняется продолжительное время после прекращения приема препаратов [49]. P. Hannaford и соавт. отметили снижение кумулятивного риска развития гинекологических раков на 29% в подгруппе женщин, принимавших КОК [50]. Применение КОК с ЭЭ также снижает риск развития колоректального рака [51]. Уровень смертности от всех видов рака был значительно более низким у женщин, использовавших КОК [50]. Уровень смертности от любой причины был значительно ниже у женщин, когда-либо принимавших КОК, по сравнению с женщинами, никогда не использовавшими КОК (скорректированный относительный риск 0,88, 95% доверительный интервал от 0,82 до 0,93). Расчетное абсолютное снижение смертности от всех причин у когда-либо принимавших КОК составило 52 случая на 100 000 женщино-лет [50].
Мозг и эстрогены
Появляется все больше доказательств того, что репродуктивные гормоны оказывают регулирующее влияние на центральную нервную систему, что может влиять на поведенческие, аффективные и мотивационные процессы. Представляет интерес для исследований нейропротекторное и нейротрофическое действие эстрогенов на головной мозг. Снижение или дисбаланс уровня эстрадиола влияет на чувствительность мозга к инсулину. Это может вызвать церебральную резистентность к инсулину, что способствует развитию таких состояний, как болезнь Паркинсона или болезнь Альцгеймера [36]. Исследования показали важность ЭЭ при изучении когнитивных эффектов КОК. Получены предварительные доказательства того, что прием КОК может влиять на когнитивные функции даже спустя годы после прекращения их использования [52]. Длительный прием КОК в течение 10 лет и более благотворно влияет на глобальное познание, вербальную память и исполнительные функции в постменопаузе [52]. Предложена гипотеза о положительном эффекте комбинации высоких доз эстрогенов с бета-интерфероном на когнитивные функции при рассеянном склерозе [53].
Новая коронавирусная инфекция (COVID-19)
Несмотря на очевидный защитный эффект женских половых гормонов, высказывались опасения по поводу использования КОК во время пандемии COVID-19 из-за их протромботического действия [3, 54]. Однако в настоящее время нет рандомизированных исследований, демонстрирующих повышенный риск ВТЭ и тяжелых форм COVID-19 у пользователей КОК по сравнению с теми, кто не принимал КОК [55, 56]. В Кокрейновском систематическом обзоре 2023 г. не отмечено значимое влияние на риск увеличения тяжести заболевания COVID-19 у пользователей гормональной контрацепции [56]. По данным R. Costeira и соавт., заболеваемость COVID-19 у женщин, принимавших КОК с содержанием ЭЭ от 20 до 35 мкг, была ниже, в случае болезни симптомы были выражены меньше, и госпитализация требовалась значительно реже по сравнению с женщинами, не принимавшими КОК [55]. Считают, что способность эстрогенов повышать экспрессию гена ангиотензинпревращающего фермента 2-го типа может уменьшить повреждение легких и эндотелия, а также коагулопатию у пациентов с COVID-19. Необходимы дальнейшие исследования роли ЭЭ в осложнениях, профилактике и, возможно, лечении COVID-19 [3].
Перспективы
По информации сайта clinicaltrials.gov, включающего клинические исследования, которые проводятся в более чем 200 странах мира, на 29.03.23 зарегистрировано 632 исследования с ЭЭ-содержащими КОК, из них 40 находятся на стадии активного набора данных [57]. В настоящее время проводятся клинические исследования их влияния на настроение и гедоническую функцию (NCT05058872), серотонинергическую передачу сигналов в мозг (NCT05212389), метаболизм при СПЯ (NCT04831151), динамику массы тела у женщин в пременопаузе с избыточным весом или ожирением (NCT05061472), риск венозной тромбоэмболии (NCT02828904), развитие и прогрессирование хронических заболеваний вен (NCT04451746), метаболизм костной ткани (NCT02367846). Изучают эффективность применения ЭЭ-содержащих КОК при лечении женщин с менструально-ассоциированной и перименопаузальной мигренью (NCT04007874), предменструального дисфорического расстройства при биполярном расстройстве (NCT05098574), нетяжелых пациенток с COVID-19 (NCT04539626) [57].
ЭЭ может участвовать во многих фармакокинетических взаимодействиях с лекарственными средствами в качестве мишени или как провоцирующий фактор (рис. 4). Межлекарственные взаимодействия с ЭЭ по-прежнему представляют интерес для фармацевтической промышленности при разработке новых лекарственных молекул [27]. Проводятся исследования по оценке лекарственного взаимодействия с ЭЭ-содержащими КОК препарата венетоклакс у женщин с гематологическими злокачественными новообразованиями (NCT03557619), препарата милвексиан — нового перорального ингибитора XIa фактора (NCT05706753), препарата BI 456906 — нового двойного агониста рецептора глюкагона и рецептора глюкагоноподобного пептида-1 для лечения пациенток с избыточной массой тела или ожирением, а также неалкогольным стеатогепатитом (NCT05896384), препарата BMS-986322 — ингибитора тирозинкиназы-2 для лечения псориаза (NCT05579574), препарата BMS-986196 для лечения рассеянного склероза (NCT05891262), препарата BI-1358894 для лечения пограничного расстройства личности (психоза) и посттравматического стрессового расстройства (NCT05934942), препарата иклепертин для лечения когнитивных нарушений, связанных с шизофренией (NCT05613777) [57].
Рис. 4. Ферменты и транспортеры, регулирующие метаболизм, распределение и выведение этинилэстрадиола (адаптировано по A.D. Rodrigues, 2022 [27]).
ЕЕ — 17α-этинилэстрадиол; ER — эстрогеновый рецептор; SULT — сульфотрансфераза; UGT— уридиндифосфатглюкоза- глюкуронозилтрансфераза; CYP — цитохром P450; Km — полумаксимальная скорость метаболизма in vitro; EE 2-OH — 2-гидрокси-этинилэстрадиол; fa — абсорбируемая фракция; Foral — абсолютная биодоступность при приеме внутрь; Cmax(syst) — максимальная концентрация этинилэстрадиола в плазме крови; fg — фракция после первого прохождения через кишечник; Cmax(portal) — максимальная концентрация этинилэстрадиола в плазме воротной вены; Cmax(gut) — максимальная концентрация этинилэстрадиола в энтероцитах; EC50 — полумаксимальная эффективная концентрация агониста in vitro.
Заключение
Шестидесятилетняя история применения этинилэстрадиола в составе комбинированных оральных контрацептивов, всесторонняя изученность дают врачам уверенность, основанную на результатах многочисленных рандомизированных клинических исследований и проспективных исследований реальной клинической практики. Сегодня комбинированные оральные контрацептивы с этинилэстрадиолом стали низкодозированными, безопасными и разнообразными, что позволяет выбирать наиболее подходящий вариант для каждой конкретной женщины. Тем не менее изучение этинилэстрадиола продолжается.
Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.