Антифосфолипидный синдром (АФС) — это системный процесс, который поражает все органы и ткани и определяется по клиническим и лабораторным критериям [1, 2]. Установленные в настоящее время клинические проявления АФС поражают две системы: сосудистую, вызывая тромботические явления, и маточно-плацентарный кровоток, что приводит к осложнениям беременности [2]. В то же время инфекционные заболевания по-прежнему являются одними из основных причин перинатальных потерь во всем мире. Клиническая симптоматика TORCH-инфекций остается слабовыраженной, что обусловливает определенные трудности в постановке диагноза и проведении лечебных мероприятий [3, 4]. Последствия для плода и новорожденного варьируют от бессимптомной инфекции до сепсиса, пороков развития и смерти плода. Обследование беременных на наличие возбудителей инфекций является важной частью программы антенатального наблюдения [4]. Актуальность изучения TORCH-инфекций у беременных определяется не только существенными перинатальными потерями, но также и тем, что у плода, перенесшего инфекцию, часто выявляется врожденная патология, которая приводит к серьезным нарушениям здоровья и к инвалидности. При первичном инфицировании эмбриона на ранних этапах его развития происходит развитие фетопатий, ведущих к самопроизвольному патологическому прерыванию беременности [5, 6].

Исследователями описана роль патогенных агентов в теории происхождения антифосфолипидных антител (АФА) [7, 8]. АФА являются гетерогенной группой аутоантител, направленных против фосфолипид-белковых комплексов. Доказана их роль в патогенезе АФС, наиболее распространенной формы тромбофилии с генетической предрасположенностью. Существуют различные теории, поясняющие причастность АФА к развитию клинических проявлений АФС. Менее изученным остается происхождение АФА. Особое внимание уделено механизмам инфекционно-индуцированной продукции антител и их роли в моделировании дальнейшего течения заболевания. Связь инфекций с развитием АФА описана в ряде обзорных эпидемиологических и экспериментальных работ [9, 10]. Многие инфекционные заболевания сопровождаются повышением титров АФА, что в некоторых случаях может приводить к появлению клинических симптомов АФС [11, 12]. В редких случаях в качестве источника инфекции идентифицировано более одного агента. Вирусные инфекции наиболее часто описывались в качестве инфекционного триггера индукции АФА [13]. Наиболее интересным аспектом связи вирусной инфекции с АФА является тот факт, что тромбозы развиваются у многих пациентов, перенесших инфекцию. И хотя факт возникновения тромбозов под влиянием АФА является недоказанным, частота подобных совпадений приводит к вопросу, является ли связь вирусов с АФА патогенной.

Существует известная связь между АФА и антителами к β2-гликопротеиду I (β2-GpI), АФС и инфекционными агентами. Среди инфекционных заболеваний, при которых определяются антитела (АТ) к β2-GpI, есть вирусы (парвовирус B19, цитомегаловирус, ВИЧ, вирус ветрянной оспы, вирус Эпштейна—Барр, вирусы гепатитов В и C, аденовирус, Т-лимфотропный вирус человека 1-го типа), бактерии (Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori, Salmonella typhi, Mycobacterium leprae, Escherichia coli, Rickettsia typhi, Mycobacterium tuberculosis, Coxiella burnetti, Chlamydophila psittaci, Mycoplasma pneumoniae) и паразиты (Plasmodium falciparum, Borrelia burgdorferi, Leptospirosis, Leishmania). АФС, β2-GpI-связанные синтетические пептиды и инфекционные агенты имеют высокую гомологию и демонстрируют молекулярную мимикрию между синтетическими пептидами, родственными β2-GpI, предназначенными для обеспечения эпитопов для АТ к β2-GpI и патогенных структур [14]. β2-GpI представляет собой молекулу-«уборщика» со специфическим сайтом связывания для отрицательно заряженного фосфолипидного фосфатидилсерина (ФС) [15]. Благодаря связыванию с ФС β2-GpI облегчает удаление частиц и апоптотических тел из системы кровообращения. Клеточные микрочастицы являются основными источниками экспрессии Ф.С. Таким образом, АТ к β2-GpI могут вызывать нарушения клеточных микрочастиц путем маскировки молекул β2-GpI, следствием чего является накопление клеточного «мусора», который влияет на аутоиммунитет и развитие воспаления [14].

Цель исследования — изучить особенности течения беременности у женщин с АФС в зависимости от проводимой терапии и наличия TORCH-инфекций.

Проведен проспективный анализ 137 индивидуальных карт беременных с прерываниями беременности и АФС. Обследованные женщины разделены на две группы по принципу наличие/отсутствие процедур плазмафереза в схеме терапии невынашивания на прегравидарном этапе. В 1-ю группу (основную) вошли женщины (n=73), которым на прегравидарном этапе проводилась комплексная терапия с включением плазмафереза, во 2-ю группу (сравнения, n=64) — женщины, которым эфферентная терапия не проводилась. Основным элементом комплексной терапии пациенток обеих групп служил стандартный протокол лечения и профилактики венозных тромбоэмболических осложнений согласно клиническим рекомендациям. Получены письменные информированные согласия. Каждая из групп была разделена на 2 подгруппы по принципу наличие/отсутствие лабораторных признаков активных TORCH-инфекций. Так, у женщин 1-й (–) и 2-й (–) подгрупп по результатам лабораторных исследований признаков активности TORCH-инфекций не наблюдалось. У пациенток 1-й (+) и 2-й (+) подгрупп обнаружена активность TORCH-инфекций. Женщинам 1-й (+) и 2-й (+) подгрупп до наступления беременности проводилась терапия, направленная на деактивацию TORCH-инфекций согласно клиническим рекомендациям. После нивелирования признаков активности инфекционного процесса и проведения у пациенток 1-й (+) подгруппы плазмафереза приступали к планированию беременности. Количество перенесенных невынашиваний беременности сопоставимо в группах и подгруппах. Основные лабораторные критерии диагностической верификации АФС не имели статистически значимых различий. В 3-ю группу (контрольную, n=28) вкючены практически здоровые женщины с одноплодной, первой по счету, физиологически протекавшей беременностью, без спонтанных патологических прерываний беременности в анамнезе.

Средний возраст исследуемых пациенток составил 26,1±2,7 года. Статистически значимых различий по возрасту между пациентками всех групп не выявлено (p>0,05). С целью идентификации инфекционного процесса, отслеживания динамики его развития, эффективности лечения и верификации клинического и лабораторного излечения использовали определение антител — иммуноглобулинов классов G (IgG) и М (IgM), их авидности, наличие/отсутствие антигенов инфекционных агентов, их титр. Исследования проводили на автоматических анализаторах Architect 2000 («Abbott», США) и Immulite 2000 («Siemens Healthcare Diagnostics», Германия). Ключевые параметры звеньев гемостаза определяли с помощью исследования тромбоцитарного и плазменного компонентов. Для этого использовали импедансный агрегометр Multiplate (Roche, Швейцария). Концентрацию фибриногена, активность и содержание факторов свертывания крови, гепарина, ингибитора плазмина, плазминогена, протеинов С, S определяли на автоматическом коагулометре ACL-700 (Instrumentation Laboratory, США). У всех обследованных женщин определяли наиболее часто встречающиеся полиморфизмы генов системы гемостаза: мутации Лейдена, гена протромбина, метилентетрагидрофолатредуктазы, мутации ингибитора активатора плазминогена. В исследование включали только тех пациенток, которые не имели лабораторных признаков перечисленных выше мутаций. Молекулярные исследования венозной крови проводили с использованием полимеразной цепной реакции (ПЦР) на амплификаторах Rotor-Gene (Qiagen GmbH, Германия) и ДТ-96 (ООО «НПО ДНК-Технология», Россия). Лабораторную диагностику АФС проводили с помощью идентификации аутоантител: волчаночного антикоагулянта (ВА), антител к фосфолипидам (антител IgG, IgM, IgA к кардиолипину, фосфатидилсерину, гликопротеину, аннексину, протромбину) и/или к β-субъединице хорионического гонадотропина человека (IgM и IgG). Наличие антител определяли на анализаторе MultiScan EX (Labsystems, Финляндия). Плазмаферез проводили пациенткам, включенным в основную группу, соблюдая клинические рекомендации по применению данной процедуры при подготовке к беременности с целью удаления из крови (снижения концентрации) аутоантител, а также показания и противопоказания к эфферентной терапии.

Статистическую обработку данных проводили с использованием программы Statistica 6. Нормальность распределения полученных результатов в вариационном ряду оценивали с помощью критерия Колмогорова—Смирнова, а также согласно правилу двух и трех сигм (σ). При сравнении количественных признаков двух совокупностей несвязанных выборок, подчиняющихся закону нормального распределения, использовали t-критерий Стьюдента. Критерий Манна—Уитни применяли, если сравниваемые совокупности несвязанных выборок не подчинялись закону нормального распределения. Критерий Вилкоксона использовали при сравнении двух связанных выборок. При сравнении качественных признаков применяли χ². Критический уровень значимости статистических гипотез в данном исследовании принимали равным 0,05.

Согласно данным, представленным в табл. 1, ранний

Во II триместре у пациенток всех подгрупп наблюдалось увеличение частоты выявления преэклампсии, у женщин 1-й (–) подгруппы — практически в 2 раза по сравнению с женщинами контрольной группы. Иная картина во II триместре складывалась по частоте возникновения угрозы прерывания беременности. Так, если у беременных основной группы увеличение частоты данной патологии в 2 раза по сравнению с беременными контрольной группы носило лишь характер тенденции, то отсутствие плазмафереза в схеме лечения в прегравидарный период у беременных группы сравнения привело к пятикратному росту частоты угрозы прерывания беременности по сравнению с беременными контрольной группы и двукратному по сравнению с женщинами 1-й (–) подгруппы (которым проводился плазмаферез).

Наличие TORCH-инфекций только усугубило данную динамику, так как у беременных 2-й (+) подгруппы, которым не проводили эфферентную терапию, угроза прерывания беременности развивалась в 6 раз чаще, чем у женщин контрольной группы и в 3 раза чаще, чем у женщин основной группы.

По всей видимости, структурным триггером такой клинической картины во II триместре могли послужить изменения микроциркуляторного русла плаценты, что нашло отражение в развитии плацентарной недостаточности у пациенток. Если у беременных основной группы рост выявления данной патологии носил лишь характер тенденции, то у женщин группы сравнения, вне зависимости от наличия или отсутствия TORCH-инфекций, плацентарная недостаточность развивалась в 3 раза чаще, чем у исследуемых контрольной группы и в 2 раза чаще, чем у женщин основной группы.

В III триместре рост угрозы преждевременных родов наблюдался у беременных всех подгрупп, за исключением 1-й (+). Показатели угрозы преждевременных родов у беременных 1-й (+) подгруппы не отличались от таковых у беременных контрольной группы и были в 2,9 раза меньше, чем у женщин 2-й (+) подгруппы.

Частота развития преэклампсии статистически значимо увеличивалась только при сочетании у беременных АФС, TORCH-инфекций и отсутствия плазмафереза в схеме терапии во время прегравидарной подготовки (2-я (+) подгруппа), в остальных подгруппах рост частоты преэклампсии носил характер только тенденции. Плацентарная недостаточность развивалась в 2—3 раза чаще по сравнению с женщинами контрольной группы у беременных на фоне АФС вне зависимости от наличия или отсутствия TORCH-инфекций, а также комплексной терапии, что нашло отражение в отсутствии статистически значимых различий по данному параметру между подгруппами. Гипоксия плода у пациенток с АФС, но без TORCH-инфекций вне зависимости от проводимой терапии (с плазмаферезом или без плазмафереза) развивалась с такой же вероятностью, как и у беременных контрольной группы.

Наличие TORCH-инфекций у женщин с АФС, в комплексной терапии которых использовался плазмаферез, способствовало росту количества случаев развития гипоксии плода более чем на 50%, в то время как отсутствие методов эфферентной терапии приводило к трехкратному росту числа случаев страдания плода по сравнению с беременными контрольной группы и двукратному — по сравнению с пациентками 1-й (+) подгруппы.

Нарушение гемодинамики плода IА степени, по данным кардиотокографии, развивалось статистически значимо чаще у всех беременных с АФС по сравнению с женщинами контрольной группы. При этом, если у исследуемых основной группы частота развития данной патологии возрастала в 3 раза, то у исследуемых группы сравнения — в 6—10 раз по сравнению с беременными контрольной группы.

Следует отметить, что в подгруппах основной группы различий в частоте развития нарушения гемодинамики плода у беременных не было, тогда как в группе сравнения у TORCH-инфицированных женщин нарушение гемодинамики плода встречалось в 2 раза чаще, чем у пациенток этой же группы, но без TORCH-инфекций.

Использование плазмафереза в комплексной подготовке женщин к беременности на фоне АФС, привычного невынашивания и TORCH-инфекций оказалось намного эффективнее по большинству описанных в табл. 2 показателей,

Вероятно, одним из ключевых факторов развития клинических признаков плацентарной недостаточности, угрозы прерывания беременности, признаков страдания плода явилось патогенное изменение параметров системы гемостаза. Ключевым изменением параметров системы гемостаза, которое зафиксировано в динамике наблюдения беременных с АФС, было увеличение тромботической активности крови на фоне снижения способности противосвертывающей системы крови препятствовать образованию тромбов. Усугубляли данную клиническую картину наличие TORCH-инфекций и отсутствие плазмафереза в комплексной терапии при подготовке женщин к беременности (см. табл. 2).

Так, фибринолитическая активность снижалась практически в 2 раза ниже нормы только у женщин с АФС на фоне TORCH-инфекций и без использования плазмафереза (2-я (+) подгруппа), в то время как плазмаферез у пациенток 1-й (+) подгруппы способствовал профилактике данных изменений. Более того, если у женщин 2-й (+) подгруппы в I триместре беременности наблюдалось устойчивое снижение количества тромбоцитов, которое носило лишь характер тенденции, то во II и III триместрах данное снижение было уже статистически значимым по сравнению с показателями у беременных контрольной группы и 1-й (–) подгруппы. Изменения агрегации тромбоцитов с ристомицином, а также общего количества активных форм тромбоцитов, которые в основном существенно увеличивались у пациенток группы сравнения, в особенности на фоне TORCH-инфекций, свидетельствовали о состоянии тромбофилии у женщин данной группы.

Определены особенности течения беременности у женщин с антифосфолипидным синдромом в зависимости от проводимой комплексной терапии и наличия TORCH-инфекций. Ранний токсикоз развивался более чем в 2 раза чаще у исследуемых женщин вне зависимости от используемой схемы терапии, наличия или отсутствия TORCH-инфекций. Угроза самопроизвольного патологического прерывания беременности у женщин с антифосфолипидным синдромом в I триместре была практически в 10 раз выше, чем у беременных контрольной группы. Отсутствие эфферентной терапии у пациенток с TORCH-инфекциями на фоне антифосфолипидного синдрома привело к росту угрозы самопроизвольного патологического прерывания беременности до 73%, что более чем в 2 раз больше, чем у пациенток, в схему терапии которых входил плазмаферез.

Во II триместре у пациенток основной группы увеличение частоты угрозы прерывания беременности в 2 раза по сравнению с женщинами контрольной группы носило лишь характер тенденции, в то же время отсутствие плазмафереза в схеме лечения женщин группы сравнения привело к пятикратному росту данного осложнения по сравнению с пациентками контрольной группы и двукратному по сравнению с беременными, которым проводили плазмаферез.

Наличие TORCH-инфекций усугубило данную динамику, так как у пациенток с TORCH-инфекциями, которым не проводилили эфферентную терапию, угроза прерывания беременности развивалась в 6 раз чаще, чем у беременных контрольной группы, и в 3 раза чаще, чем у исследуемых основной группы. Плацентарная недостаточность у женщин 2-й (+) подгруппы развивалась в 3 раза чаще, чем у беременных контрольной группы, и в 2 раза чаще, чем у беременных основной группы.

В III триместре рост угрозы преждевременных родов наблюдался у женщин всех подгрупп, за исключением 1-й (+), данный показатель не отличался от такового у женщин контрольной группы и был в 2,9 раза меньше, чем у беременных 2-й (+) подгруппы.

Гипоксия плода у пациенток с антифосфолипидным синдромом, но без TORCH-инфекций, вне зависимости от проводимой терапии развивалась с такой же частотой, как и у исследуемых контрольной группы.

Наличие TORCH-инфекций у женщин с АФС, в комплексной терапии которых использовали плазмаферез, способствовало росту количества случаев развития гипоксии плода более чем на 50%, в то время как отсутствие методов эфферентной терапии приводило к трехкратному росту числа случаев страдания плода по сравнению с беременными контрольной группы и двукратному — по сравнению с беременными 1-й (+) подгруппы.

Антифосфолипидный синдром в сочетании с TORCH-инфекциями и физиологической гиперкоагуляцией, а также на фоне отсутствия избирательной сорбции патогенных аутоиммунных антител вызывали состояние тромбофилии, развитие которой поддерживали и снижающиеся возможности противосвертывающей системы крови.

Таким образом, в ходе проведенного исследования разносторонне изучено взаимное влияние антифосфолипидного синдрома, TORCH-инфекций, системы гемостаза, а также включения плазмафереза в комплексную терапию на вероятность развития новой беременности и ее течение. Показано взаимное усиливающее влияние антифосфолипидных антител — иммуноглобулинов класса G, TORCH-инфекций и количества предшествующих невынашиваний на вероятность возникновения и физиологическое течение настоящей беременности. Исключительно позитивное влияние как на течение антифосфолипидного синдрома, так и на дезактивацию TORCH-инфекций оказывал плазмаферез, включенный в комплексную терапию при подготовке женского организма к беременности.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Кравченко Елена Николаевна — https://orcid.org/0000-0001-9481-8812

Гончарова Анастасия Александровна — e-mail: goncharova220986@rambler.ru

Кропмаер Кирилл Петрович — e-mail: kirillka75@mail.ru; https://orcid.org/0000-0001-5816-7928

Автор, ответственный за переписку: Гончарова Анастасия Александровна — e-mail: goncharova220986@rambler.ru