В ряде исследований показано отрицательное влияние высокого уровня прогестерона на финише стимуляции суперовуляции (ССО) на качество ооцита и, следовательно, эмбриона [1, 2]. Однако в подавляющем большинстве исследователи доказывали, что потенциал яйцеклетки не зависит от уровня прогестерона в фолликулярной фазе протокола экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) [3—7]. Так, E. Kolibianakis и соавт. [8, 9] оценивали влияние отложенного назначения хорионического гонадотропина (ЧХГ) на вероятность наступления беременности у пациенток в протоколах с рекомбинантным фолликулостимулирующим гормоном (рФСГ) и с антагонистом гонадотропин-рилизинг-гормона (антГнРГ). Показано, что пролонгация ССО не оказывает влияния на потенциал ооцита и формирование бластоцист, но ассоциирована со статистически значимым уменьшением частоты наступления клинической беременности. Вероятнее всего, это происходит вследствие нарушения синхронности пролиферативно-секреторных процессов в эндометрии [10].

Сложилось вполне оформленное представление о действии эстрадиола и прогестерона на эндометрий. Добавление только этих стероидов в протоколах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) на фоне ятрогенного или физиологического снижения функции яичников является достаточным для адекватной трансформации эндометрия, нидации эмбриона и развития нормальной беременности [11, 12]. С другой стороны, преждевременный рост уровня прогестерона может вызвать более раннюю секреторную трансформацию, что вполне способно разобщить тонкое взаимодействие эндометрия с эмбрионом. Однако доказательства патологического влияния преждевременного подъема уровня прогестерона можно обнаружить только путем непосредственного анализа эндометрия. Оценка образца ткани эндометрия, взятого в момент извлечения яйцеклеток, показала, что ССО сопровождается как опережением секреторной трансформации эндометрия [13], так и изменением его рецепторной картины с уменьшением экспрессии рецепторов эстрадиола (ЭР) и повышением экспрессии рецепторов прогестерона (ПР) при сопоставлении с естественными циклами [14]. Вместе с тем этот вопрос признается дискуссионным. Во-первых, большинство исследователей [13, 15—17], отмечающих опережающую секреторную трансформацию эндометрия в цикле ССО, оценивали морфологические данные в момент извлечения яйцеклеток. А это не означает, что тенденция будет заметна на момент доставки эмбриона (эмбриотрансфера). Во-вторых, немногие авторы [18], оценивающие эффекты прогестерона в процессе ССО, распространяли свой интерес на оценку гистологической, а тем более иммуногистохимической картины эндометрия. Следовательно, вопрос, в какой степени нарушается имплантационный потенциал слизистой полости матки у пациенток ЭКО в циклах ССО на момент эмбриотрансфера, необходимо считать открытым.

Цель исследования — определение роли изменений эндометрия под влиянием различного уровня прогестерона в эффективности циклов ЭКО с антГнРГ и модифицированных естественных циклов переноса эмбрионов после витрификации и оттаивания.

Мы обозначили следующие задачи исследования:

1) оценить значение повышения уровня прогестерона на день триггирования овуляции в цикле ССО с антГнРГ и в модифицированном естественном цикле путем определения частоты наступления беременности и гистологических, иммуногистохимических характеристик эндометрия;

2) провести сравнительную оценку характеристик эндометрия пациенток, участвующих в протоколах ЭКО, в зависимости от факта ССО и типа индуктора и сопоставить полученные результаты с уровнем прогестерона на момент введения триггера овуляции.

В ходе исследования обследованы 367 пациенток, участвующих в программах ВРТ в период с января 2016 г. по декабрь 2017 г.

Критерии включения были следующими: возраст, равный или менее 35 лет на момент старта цикла ВРТ; регулярный менструальный цикл 26—35 дней; не более одного установленного факта самопроизвольного прерывания беременности; не более одной безуспешной попытки ЭКО в анамнезе.

Критерии исключения: уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) больше 9 МЕ/л; распространенные формы наружного генитального эндометриоза; аденомиоз выше II степени; миома матки с центрипетальным ростом узла; гидросальпинкс (с одной или двух сторон), в том числе состояние после нерадикальной оперативной коррекции; пороки развития внутренних половых органов, включая состояния после хирургической коррекции; синехии полости матки, в том числе в анамнезе; выраженная патоспермия у партнера; отсутствие эмбрионов хорошего качества на момент переноса в полость матки в предыдущей попытке ЭКО. У всех пациенток отсутствовали противопоказания к проведению программ ВРТ, а также вынашивания беременности. Контролируемая индукция суперовуляции начиналась во 2—3-й день менструального цикла с ежедневными инъекциями гонадотропина в фиксированной дозе 150 МЕ по ФСГ (GONAL-F, «Мерк Сероно С.п.А.», Италия; PUREGON, «Веттер Фарма-Фертигунг ГмбХ», Нидерланды; PERGOVERIS, «Мерк Сероно С.А..», Швейцария; MENOPUR, «Ферринг ГмбХ.», Германия; MERIONAL, «Институт Биокимик С.А..», Швейцария).

Суточная доза антГнРГ 0,25 мг (CETROTIDE, «Бакстер Онкология ГмбХ», Германия) инициирована на основе гибкого протокола, когда фолликул достигал диаметра, равного или больше 12 мм, прием препарата продолжался до введения ЧХГ. В период, когда по меньшей мере 3 фолликула достигали диаметра, равного или больше 17,5 мм, вводили рекомбинантный ЧХГ (рЧХГ) (OVITRELLE, «Мерк Сероно С.п.А.», Италия) 6500 М.Е. Ооциты получены через 36 ч. Оценку степени зрелости ооцитов и качества эмбрионов выполняли по традиционной системе. Оплодотворение осуществлялось методом ЭКО или интрацитоплазматической инъекции сперматозоида (ИКСИ) (в случае мужского бесплодия). Эмбрионы культивировали до 5—6-х суток и стадии бластоцисты. Этапы формирования бластоцисты характеризовали, как стадии расправленности от Grade 1 — ранняя бластоциста, до Grade 6 — полностью вылупившаяся из зоны пеллюцида бластоциста. Оценку качества бластоцисты проводили по характеристикам внутренней клеточной массы (ВКМ) и трофоэктодермы (ТЭ). Большую и компактную ВКМ оценивали индексом «А», недифференцирующуюся ВКМ — «С». Если Т.Э. представлена большим количеством равных клеток, окружающих бластоцель, то бластоцисте присваивали индекс «А», в том случае, если клетки ТЭ имели различный размер и не формировали целостный покров — «С». К эмбрионам хорошего качества относили бластоцисты не ниже Grade 1 и индексов «В» по ВКМ и Т.Э. Для криоконсервации и оттаивания бластоцист использовали метод витрификации. Криоперенос одного эмбриона осуществляли в модифицированном естественном менструальном цикле с программированием овуляции путем введения триггера финального созревания единственного доминирующего фолликула препаратом рХГЧ (OVITRELLE) в дозе 6500 МЕ при достижении фолликулом диаметра не менее 17,5 мм. Манипуляцию доставки эмбриона в полость матки (эмбриотрансфер) выполняли на фоне гормональной поддержки лютеиновой фазы вагинальным прогестероном (UTROGESTAN, «Besins Healthcare», Бельгия) 600 мг. Клиническую беременность определяли по наличию плодного яйца в полости матки.

Забор эндометрия для гистологического и иммуногистохимического (ИГХ) исследований производили с передней и задней стенок, преимущественно как можно ближе к дну полости матки, с использованием зонда для аспирационной биопсии эндометрия Пайпель — Pipelle de Cornier («Laboratoire C.C.D.», Франция). Пайпель — биопсия эндометрия у пациенток группы 1 В выполнена непосредственно после забора ооцитов. Пайпель-биопсия эндометрия у пациенток группы 2 В выполнена через 36 ч после введения триггера финального созревания доминирующего фолликула. Материалы биоптатов фиксировали, отбирали, готовили и анализировали по общепринятой стандартной методике. Гистологическое датирование эндометрия, определение доли клеток поверхностного эпителия с наличием зрелых пиноподий выполняли с использованием светового микроскопа при увеличении ×400 в 5 полях зрения. Пиноподии оценивали, как изобилующие, умеренные и незначительные в зависимости от доли занимаемой ими поверхности эндометрия (более 50%, 20—50% и менее 20% соответственно).

Датирование эндометрия проводили по критериям Noeyes. ИГХ-исследование проводили на депарафинированных срезах толщиной 3—4 мкм по общепринятым методикам (DAKO protocols). Анализ результатов ИГХ-реакций для ЭР и ПР осуществляли с учетом количества окрашенных клеток и интенсивности окраски в железах и строме эндометрия, использовали метод гистологического счета Н-score по математической формуле:

HS=1a±2b±3c,

где: а — доля слабоокрашенных клеток (%),

b — доля умеренно окрашенных клеток (%),

с — доля интенсивно окрашенных клеток (%),

1, 2, 3 — интенсивность окрашивания (баллы).

Степень интенсивности экспрессии ЭР и ПР оценивали следующим образом: 0—10 баллов — отсутствие экспрессии; 11—100 баллов — слабая экспрессия; 101—200 баллов — умеренная экспрессия; 201—300 баллов — выраженная экспрессия. Кроме того, производили расчет коэффициента (соотношения) ПР/ЭР в строме.

Результаты ИГХ реакции для фактора, ингибирующего лейкемию (ЛИФ), оценивали полуколичественным методом в баллах по общепринятой методике: отсутствие иммуноокрашенных клеток (–) — 0 баллов; менее 5% иммуноокрашенных клеток (±) — 0,5 баллов; менее 20% (+) — 2 балла; от 20 до 40% (++) — 4 балла; более 40% (+++) — 6 баллов.

В 1-ю группу вошли 246 (67%) женщин, которым проведена ССО по протоколу с антГнРГ. Данная группа разделена на две группы — 1А и 1 В.

В группу 1А вошли 136 (55,3%) пациенток, которым переносили 1 эмбрион в полость матки и проводили оценку эффективности по уровню прогестерона в крови в день триггирования. В свою очередь группа 1А разделена на три подгруппы, в зависимости от использования препарата для стимуляции суперовуляции: подгруппа 1А1 — 41 (30,2%) пациентка, которым назначен рФСГ; подгруппа 1А2— 52 (38,2%) пациентки, которые получали смесь рФСГ и рекомбинантного лютеинизирующего гормона (рЛГ) в соотношении 2:1; подгруппа 1А3— 43 (31,6%) пациентки, которые получали человеческий менопаузальный гонадотропин (ЧМГ).

В группу 1 В вошли 110 (44,7%) пациенток, у которых проводили анализ уровня прогестерона в крови в день триггирования и исследование состояния эндометрия через 36 ч после введения триггера. Пациенткам данной группы эмбриотрансфер не выполняли. В свою очередь данная группа также разделена на три подгруппы, в зависимости от использования препарата для ССО: подгруппа 1В1 — 30 (27,3%) пациенток, которым назначен рФСГ; подгруппа 1В2— 36 (32,7%) пациенток, которые получали смесь рФСГ и рЛГ в соотношении 2:1; подгруппа 1В3 — 44 (40%) пациентки, которые получали ЧМГ.

Во 2-ю группу вошла 121 (33%) женщина, которых наблюдали в модифицированных естественных криоциклах. Данная группа разделена на две группы. Группу 2А составили 67 (55,4%) женщин, у которых оценивали эффективность протокола по уровню прогестерона в день введения триггера овуляции и которым проводили перенос эмбриона. Группу 2 В составили 54 (44,6%) женщины, у которых эмбриотрансфера не было, оценивали уровень прогестерона в крови в день введения триггера и состояние эндометрия через 36 ч после введения триггера овуляции.

Средний возраст пациенток в группах сопоставим и составил в 1-й группе 30,9±3 года (от 26 до 35 лет), во 2-й группе — 30,1±3,3 года (от 23 до 35 лет). Пациентки были также сопоставимы по особенностям гинекологического анамнеза, сопутствующей патологии. При проведении гинекологического осмотра значительные патологические изменения не выявлены; пациентки 1-й и 2-й групп сопоставимы по результатам данного обследования. Результаты лабораторного обследования на определение уровня гормонов крови на 2—5-й дни менструального цикла у пациенток обеих групп статистически значимо не различались.

По данным литературы, пороговым значением, определяющим успешность проведения ЭКО и вероятность наступления беременности, является уровень прогестерона до 1,5 нг/мл. Однако, по нашим данным, успешность проведения ЭКО определялась пороговым значением уровня прогестерона до 1,2 нг/мл.

В ходе исследования выявлено, что уровень прогестерона, равный или больше 1,2 нг/мл в протоколе ССО с антГнРГ ЭКО, наблюдался у 46 (19%) пациенток 1-й группы. Так, повышение уровня прогестерона в крови выше 1,2 нг/мл наблюдалось у 26 (19,1%) пациенток группы 1А, у 12 (29,3%) пациенток подгруппы 1А1, у 4 (7,7%) пациенток подгруппы 1А2, у 10 (23,3%) пациенток подгруппы 1А3. При анализе полученных данных обращает на себя внимание тот факт, что при применении рЛГ повышение уровня прогестерона выше порогового 1,2 нг/мл наблюдалось в 3 раза реже, чем без него.

Что касается пациенток группы 1 В, здесь наблюдалась та же тенденция. Повышение уровня прогестерона выше 1,2 нг/мл отмечено у 20 (18,2%) пациенток группы 1 В, у 8 (26,7%) — подгруппы 1В1, у 3 (8,3%) — подгруппы 1В2, у 9 (20,5%) — подгруппы 1В3. При использовании рЛГ повышение уровня прогестерона выше порогового 1,2 нг/мл наблюдалось в 2,5 раза реже, чем без его применения. Повышение уровня прогестерона выше 1,2 нг/мл наблюдалось у 10 (8,3%) пациенток 2-й группы в естественных циклах переноса оттаянного эмбриона на день триггирования овуляции

В период овуляции у всех пациенток отмечалась адекватная ультразвуковая картина эндометрия, соответствующая овуляторному периоду.

У пациенток групп 1 В и 2 В, которым не осуществляли эмбриотрансфер, через 36 ч после введения триггера выполняли биопсию эндометрия. Далее мы проводили морфологическую и иммуногистохимическую оценку рецептивности эндометрия у женщин с проведенной ССО (группа 1В) и у женщин в естественных циклах после овуляции (группа 2В) с определением количества клеток поверхностного эпителия с наличием зрелых пиноподий, изучением характера экспрессии рецепторов к стероидным гормонам и ЛИФ.

При морфологическом исследовании эндометрия обнаружено, что у 84 (76,4%) пациенток группы 1 В, которым проводили ССО, определяется ранняя стадия секреции, а у 26 (23,6%) — средняя стадия секреции. У 47 (87%) пациенток группы 2 В, которым проводилось морфологическое исследование эндометрия в естественном цикле, определялась ранняя стадия секреции, а у 7 (13%) пациенток — средняя стадия секреции (рис. 1).

Таким образом, несмотря на то что у пациенток группы 1 В статистически значимых признаков преждевременного созревания эндометрия не наблюдалось, состояние эндометрия более соответствовало «идеальному окну имплантации» у пациенток группы 2 В в естественных циклах.

При проведении сравнительного анализа между пациентками группы 1 В в зависимости от препарата, применяемого для овариальной стимуляции, обращает на себя внимание, что наиболее благоприятные результаты для имплантации получены у пациенток подгруппы 1В2, получавших рЛГ.

У 21 (70%) пациентки подгруппы 1В1, которым для стимуляции овуляции применяли рФСГ, наблюдалась ранняя стадия секреции, у 9 (30%) — средняя стадия секреции. У всех 36 (100%) женщин подгруппы 1В2, получавших рЛГ, отмечена ранняя стадия секреции.

У 27 (61,4%) пациенток подгруппы 1В3, получавших ЧМГ, отмечена ранняя стадия секреции, у 17 (38,6%) — средняя стадия секреции (рис. 2).

В ходе нашего исследования обнаружена слабая корреляционная связь между уровнем прогестерона в крови и созреванием эндометрия, что не дало нам возможности сделать однозначный вывод о влиянии уровня прогестерона на степень созревания эндометрия и частоту наступления беременности.

При исследовании поверхностного эпителия и оценке доли клеток с наличием зрелых пиноподий получены следующие результаты: у пациенток группы 1 В обнаружены клетки поверхностного эпителия в 18,4% (от 10 до 30%), у пациенток группы 2В — в 14,3% (от 10 до 20%). При определении доли поверхностных клеток со зрелыми пиноподиями у пациенток в зависимости от используемых препаратов при проведении стимуляции овуляции выявлено, что наименьшая доля поверхностных клеток с пиноподиями (16,5%) отмечена у пациенток 1В2 подгруппы. Это указывает на вероятность преждевременного созревания эндометрия в меньшей степени, чем у пациенток подгрупп 1В1 и 1В3 (17,2 и 18,5% соответственно). У пациенток подгрупп 1В1 и 1В3 уровень прогестерона в крови чаще превышал пороговое значение, и чаще фиксировалась средняя стадия секреции эндометрия. Однако полученные данные не были статистически значимыми.

Известно также, что повышение уровня преовуляторного прогестерона в индуцированном цикле негативно сказывается на имплантационных свойствах эндометрия, что выражается в снижении качества рецепторного аппарата за счет повышения отношения ПР/ЭР, снижения количества ЭР.

В ходе нашего исследования получены следующие результаты. При ИГХ-исследовании эндометрия у пациенток группы 1 В обнаружено, что содержание ПР в железах и строме соответствует умеренной экспрессии и равно 116±54 и 183±43% соответственно. У пациенток группы 2 В, у которых забор эндометрия осуществляли в естественном цикле, содержание ПР составило в железах 121±48% и в строме —184±38%. Следует отметить, что при высоком содержании прогестерона в крови данные показатели несколько ниже и соответствуют 102±66 и 172±57%, но статистически значимых различий не было.

При изучении экспрессии ЭР обнаружено, что в железах и строме уровень ЭР составил 92±51 и 57±42%, что соответствует слабой экспрессии. У пациенток группы 2 В, у которых забор эндометрия осуществляли в естественном цикле, содержание ЭР в железах составило 91±48% и в строме — 48±35%. У пациенток с высоким содержанием прогестерона в крови данные показатели равны 69±36 и 44±38% соответственно (рис. 3).

Статистически значимых различий в экспрессии ПР и ЭР в железах и строме эндометрия у пациенток группы 1 В в зависимости от используемого препарата при проведении стимуляции овуляции не было.

Анализируя результаты, представленные на рис. 3, мы видим, что между показателями ПР и ЭР в железах и строме при проведении ИГХ-анализа эндометрия у пациенток групп 1 В и 2 В статистически значимых различий нет. Есть незначительное снижение экспрессии ПР и ЭР в железах и строме у пациенток, у которых отмечалось повышение уровня прогестерона в крови выше порогового, но различия статистически незначимы.

Уровень ЛИФ в эндометрии также является важным прогностическим фактором результатов ВРТ у пациенток с бесплодием. Для данного контингента больных характерно нарушение экспрессии ЛИФ. У пациенток группы 1 В, которым проводили стимуляцию овуляции, экспрессия ЛИФ была следующей: высокая экспрессия (менее 2 баллов) — у 28 (25,5%) пациенток, умеренная экспрессия (менее 4 баллов) — у 34 (30,9%), низкая экспрессия (выше 4 баллов) — у 48 (43,6%). Принципиальных отличий у пациенток группы 1 В в зависимости от используемого препарата при проведении стимуляции овуляции не было.

У пациенток группы 2 В, у которых исследование эндометрия проводили в естественном цикле, показатели экспрессии ЛИФ распределились следующим образом: высокая экспрессия (менее 2 баллов) — у 13 (24,1%) пациенток, умеренная экспрессия (менее 4 баллов) — у 16 (29,6%), низкая экспрессия (выше 4 баллов) — у 25 (46,3%) (рис. 4).

При проведении сравнительного анализа данных, представленных на рис. 4, мы видим, что статистически значимых различий в степени экспрессии ЛИФ в эндометрии у пациенток разных групп не выявлено. Кроме того, схожие результаты получены у пациенток с уровнем прогестерона в крови выше порогового значения, т. е. в показателях ЛИФ у пациенток с высоким и нормальным уровнем прогестерона в крови статистически значимых различий не было. Таким образом, можно сделать вывод, что повышение уровня преовуляторного прогестерона не влияет на показатели экспрессии ЛИФ.

Беременность наступила у 51 (37,5%) пациентки группы 1А, у 14 (34,1%) пациенток подгруппы 1А1, у 21 (40,4%) пациентки подгруппы 1А2, у 16 (37,2%) пациенток подгруппы 1А3. При анализе полученных данных выяснено, что частота наступления беременности в группах статистически значимо не различалась. Кроме того, беременность зафиксирована у 34 (50,7%) женщин группы 2А. Частота наступления беременности у женщин группы 1А более чем в 1,3 раза (статистически значимо) ниже, чем у женщин группы 2А, которым перенос эмбриона осуществляли в модифицированном естественном менструальном цикле.

По нашим данным, успешность проведения ЭКО определялась пороговым значением уровня прогестерона до 1,2 нг/мл. У женщин групп 1 В и 2 В, у которых не осуществляли эмбриотрансфер, через 36 ч после введения триггера проводили биопсию эндометрия. Несмотря на то что у пациенток группы 1 В статистически значимых признаков преждевременного созревания эндометрия не наблюдалось, состояние эндометрия более соответствовало «идеальному» у пациенток группы 2 В в естественных циклах.

При проведении сравнительного анализа результатов программ ВРТ в зависимости от препарата, принимаемого для стимуляции, выяснено, что наиболее благоприятные результаты для имплантации получены у пациенток при применении РЛГ.

В ходе исследования обнаружена слабая корреляционная связь между уровнем прогестерона в крови в период овуляции и частотой преждевременного созревания эндометрия; это не дало нам возможности однозначно утверждать о влиянии уровня прогестерона на степень созревания эндометрия и частоту наступления беременности.

Наименьшая доля поверхностных клеток с пиноподиями отмечена у пациенток, получавших РЛГ. Это указывало на вероятность преждевременного созревания эндометрия в меньшей степени, чем у остальных пациенток, у которых уровень прогестерона в крови чаще превышал пороговое значение, чаще наблюдалась средняя стадия секреции эндометрия. Однако полученные данные не были статистически значимыми.

Известно также, что повышение уровня преовуляторного прогестерона в индуцированном цикле негативно сказывается на имплантационных свойствах эндометрия, что выражается в снижении качества рецепторного аппарата за счет повышения отношения прогестероновые рецепторы/эстрогеновые рецепторы, снижения количества эстрогеновых рецепторов. Анализируя полученные результаты, мы установили, что между показателями прогестероновых рецепторов и эстрогеновых рецепторов в железах и строме при проведении иммуногистохимического анализа эндометрия в группах статистически значимых различий нет. Есть незначительное (статистически незначимое) снижение экспрессии прогестероновых рецепторов и эстрогеновых рецепторов в железах и строме у пациенток, у которых отмечалось повышение уровня прогестерона в крови выше порогового. Статистически значимых различий в экспрессии прогестероновых рецепторов и эстрогеновых рецепторов в железах и строме эндометрия у пациенток, в зависимости от используемого препарата, при проведении стимуляции овуляции также не было.

Статистически значимые различия в степени экспрессии фактора, ингибирующего лейкемию, в эндометрии у пациенток разных групп не выявлены. Схожие результаты получены у пациенток с уровнем прогестерона в крови выше порогового значения. Можно сделать вывод, что повышение уровня преовуляторного прогестерона не влияет на показатели экспрессии фактора, ингибирующего лейкемию.

Частота наступления беременности в группе 1А (стимуляция суперовуляции и ЭКО) более чем в 1,3 раза (статистически значимо) ниже, чем в группе 2А, пациенткам, которым перенос эмбриона осуществляли в модифицированном естественном менструальном цикле.

Кроме роста уровня прогестерона в цикле стимуляция суперовуляции — ЭКО, есть ряд важных аспектов, которые необходимо рассматривать в комплексе. Имеются в виду, в частности, преждевременно повышающийся и более высокий уровень эстрадиола с ранним и более резким снижением, а также повышенная концентрация прогестерона, не только до, но и после эмбриотрансфера, также с более ранним и резким падением. Вероятно, что в целом несбалансированное управление эндометрием в составе всех перечисленных дефектов цикла стимуляции суперовуляции сопровождается снижением вероятности наступления беременности после цикла ЭКО.

Участие авторов:

Концепция и дизайн — Д.О., И.И., Ю.Д.

Сбор и обработка материала — Д.О., И.И., Ю.Д.

Написание текста — Д.О., И.И., Ю.Д.

Редактирование — Д.О., И.И., Ю.Д.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.

Сведения об авторах

Огородников Д.В. — e-mail: 79163108615@ya.ru;

Ильина И.Ю. — д.м.н., проф. кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия;

Доброхотова Ю.Э. — д.м.н., проф., зав. каф. акушерства и гинекологии лечебного факультета ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия, e-mail: pr.dobrohotova@mail.ru

КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Огородников Д.В., Ильина И.Ю., Доброхотова Ю.Э. Влияние фолликулярной гиперпрогестеронемии на состояние эндометрия в циклах экстракорпорального оплодотворения. Проблемы репродукции. 2019;25(4):-68. https://doi.org/10.17116/repro201925041

Автор, ответственный за переписку: Огородников Д.В. —
e-mail: 79163108615@ya.ru