Представьте, что на прием пришла молодая пациентка с жалобами на частые кольпиты и рецидивирующие циститы, сухость во влагалище и связанные с этим боли при половом контакте, ощущение практически постоянного дискомфорта внизу живота. Цикл регулярный, в беременности не заинтересована, есть ребенок; при ультразвуковом исследовании (УЗИ) органов малого таза патологии не выявлено. С первых минут сбора информации о жалобах и анамнезе перед врачом акушером-гинекологом предстает непростая клиническая картина с признаками рецидивирующего воспалительного процесса урогенитального тракта, урогенитальной атрофии в репродуктивном возрасте и формирующимся синдромом хронической тазовой боли. Ситуация усложняется наличием в анамнезе повторных курсов антибактериальной терапии и тем, что на консультацию пациентку направил врач-уролог, следуя рекомендациям клинического протокола по ведению больных с циститом [1]. Как выбрать адекватное обследование, подобрать правильное лечение и провести реабилитацию? В помощь врачу акушеру-гинекологу данный обзор литературы.

Терминология и эпидемиология

Бактериальный вагиноз, вагинит — нарушение нормального состава микробиоты влагалища, выраженное в снижении количества лактобактерий (вплоть до их полного исчезновения) и увеличении количества облигатных и факультативных анаэробных условно-патогенных микроорганизмов, что может сопровождаться воспалительными процессами. Частота распространения бактериального вагиноза в популяции колеблется от 12 до 80%, зависит от контингента обследованных женщин; это состояние развивается преимущественно в репродуктивном возрасте и встречается у 80—87% женщин c патологическими вагинальными выделениями. Среди пациенток врача акушера-гинеколога амбулаторного звена небеременные пациентки с вульвовагинитами составляют до 38%, а 67% женщин возвращаются для контроля излеченности [2].

Цистит и инфекция мочевыводящих путей — это инфекционно-воспалительный процесс, локализующийся преимущественно в слизистой оболочке мочевого пузыря и мочевыводящих путей. В России ежегодно регистрируют 26—36 млн случаев цистита, а в течение жизни острый цистит переносят 20—25% женщин, у каждой 3-й из них в течение года возникает рецидив заболевания, а у 10% оно переходит в хроническую рецидивирующую форму. Цистит чаще всего развивается в возрасте 25—30 лет, а также у женщин старше 55 лет на фоне атрофических процессов [1]. Инфекция мочевыводящих путей (ИМП), в том числе рецидивирующая, чаще всего наблюдаются у женщин без структурных и функциональных нарушений мочевыводящих путей, болезней почек и сопутствующих заболеваний [3].

Основным возбудителем инфекционно-воспалительного процесса в стенке мочевого пузыря является уропатогенная Esherichia coli, которую выявляют у 75—90% пациентов. Реже встречается Staphylococcus saprophyticus — в 5—10% случаев, нечасто выделяются другие энтеробактерии, такие как Proteus mirabilis и Klebsiella spp., т. е. преобладает условно-патогенная микрофлора. Восходящий путь проникновения инфекции в мочевой пузырь у женщин является доминирующим и составляет до 80% случаев. Согласно европейским клиническим протоколам [3], у женщин молодого возраста с рецидивирующей ИМП не исключены самодиагностика и самолечение коротким курсом антимикробной терапии. Однако есть серьезный риск формирования «порочного» круга из рецидивирующих кольпитов и циститов, поскольку частые курсы антибиотиков и антисептиков нарушают правильный баланс вагинальной микробиоты. Понятно, что такая корреляция ИМП с вагинальной микрофлорой диктует необходимость участия врача акушера-гинеколога в ведении пациенток с частыми циститами. Поэтому, согласно клиническим рекомендациям Минздрава России, при осложненном или рецидивирующем цистите рекомендуется выполнить мазок и посев отделяемого из влагалища с количественным определением лактобактерий для исключения дисбиоза, а также провести исследование соскоба из уретры и цервикального канала для определения возбудителей инфекционных заболеваний, передаваемых половым путем (гонорея, трихомониаз, хламидиоз), а также заболеваний, вызванных Mycoplasma genitalium, методом полимеразной цепной реакции [1]. И все дальнейшие усилия специалистов должны быть направлены именно на нормализацию влагалищной микрофлоры для снижения частоты симптомов инфекционного поражения нижних мочевыводящих путей.

Таким образом, рецидивы инфекций мочевыводящих путей находятся в прямой зависимости от баланса микрофлоры влагалища, а реабилитация пациенток должна обязательно включать этап нормализации влагалищной микробиоты.

Хроническая тазовая боль — это боль, не связанная с менструацией, локализованная в малом тазу и длящаяся не менее 6 мес. Частота этой патологии в популяции колеблется в пределах от 4 до 16%. Боль настолько сильна, что нарушает жизненный уклад и приводит к функциональным расстройствам, в том числе сексуальной дисфункции, и необходимости медикаментозной терапии или хирургического лечения. Тем не менее лишь 1/3 пациенток обращаются за медицинской помощью. Несмотря на достижения современных систем лабораторной и инструментальной диагностики, до 60% пациенток не имеют точного диагноза [4].

Известно, что среди всех причин хронической тазовой боли на первом месте находятся заболевания желудочно-кишечного тракта (до 37%, синдром раздраженной толстой кишки, колиты и прочее), на втором месте — заболевания мочевыводящей системы (до 31%, интерстициальный цистит, рецидивирующая инфекция мочевыводящих путей и прочее), и лишь на третьем месте — заболевания женской половой сферы (до 20%, эндометриоз, спаечный процесс в малом тазу и пр.). Весомое место занимают именно хронические воспалительные рецидивирующие процессы; соответственно снижение частоты их рецидивов и правильно построенная реабилитация являются залогом успешного ведения пациенток [5].

Микроэкология влагалища — это сложные взаимоотношения между вагинальной средой и микрофлорой влагалища. Известно, что в структуре биоценоза влагалища доминируют Lactobacillus (90—95%), остальные 5—10% представлены облигатными анаэробными и в меньшей степени факультативно-анаэробными, аэробными и микроаэрофильными бактериями; концентрация аэробных бактерий во влагалище в 10 раз ниже, чем анаэробных. Эстрогены контролируют пролиферативную активность клеток вагинального и мочевого эпителия и адекватность кровоснабжения слизистых, индуцируют накопление в вагинальном эпителии гликогена, являющегося метаболическим субстратом для лактобактерий, а также стимулируют формирование молекул адгезии к ним на эпителиальных клетках, за которые идет конкуренция с другими микроорганизмами. Лактобактерии расщепляют гликоген с образованием молочной кислоты, обеспечивающей кислую среду во влагалище (pH 3,8—4,5), и перекиси водорода, являющейся естественным антисептиком [2].

Именно поддержание нормального значения рН служит отражением доминирования лактобактерий и отсутствия воспалительных процессов во влагалище, а также защитным барьером против рецидивов инфекций мочевыводящих путей [6].

К факторам, влияющим на влагалищную микрофлору, относятся особенности сексуального поведения, множество половых партнеров, постоянная реинфекция (не получившие лечение партнеры), несоблюдение личной гигиены, чрезмерное использование антисептических средств и бесконтрольный прием антибактериальных препаратов, вагинальные кровотечения, использование пессариев и вагинальная концентрация эстрогенов. Известно, что рецидивирующие воспалительные процессы и частый прием антибиотиков способствуют повреждению верхних слоев эпителия и появлению симптомов вульвовагинальной атрофии, в том числе у молодых женщин; соответственно нарушается процесс синтеза гликогена и его доступности лактобактериям [1, 3]. Повышение рН также свидетельствует о наличии атрофических процессов в эпителии, при этом хорошо изучено положительное влияние терапии эстрогенами (как системной, так и местной) на состояние слизистой влагалища, поддержание доминирования лактобактерий при атрофическом вагините и нормализацию значений рН [7]. Поэтому представляется целесообразным восстановление локального баланса эстрогенов и правильного строения вагинального эпителия для поддержания условий жизнедеятельности и доминирования лактобактерий.

Противоинфекционная терапия влагалищного дисбиоза и вагинальной инфекции, предусматривающая назначение двух основных групп лекарственных средств (антисептики и антибиотики), параллельно устраняет лактофлору и формирует свободную нишу, которую занимают либо условно-патогенные бактерии, провоцирующие рецидив неспецифического вагиноза, либо нормальная лактофлора, которая обеспечивает впоследствии формирование здоровой микробиоты [8]. Многоцентровое клиническое исследование БИОС («Бактериальные Инфекции, Оценка Схем») с участием 640 небеременных женщин при эффективности антибактериальных и антисептических средств более 90% продемонстрировало дефицит лактобактерий у 80% пациенток после первого этапа антибактериальной терапии [9]. По данным исследования БИОС-2 с участием 166 пациенток, сразу после окончания санации у 32% продолжались патологические выделения из половых путей, у 47% — показатель рН влагалища был выше нормы, у 2% — имел место положительный аминный тест, а у 6% — обнаружены ключевые клетки [10]. Эти факты объясняют возникновение рецидивов у 30% женщин в течение 1 мес, у 50—70% женщин в первые 6 мес [9]. Поэтому с целью профилактики рецидивов бактериального вагиноза и неспецифического вагинита надежный результат может быть гарантирован только при последовательном снижении числа и/или полной элиминации патогенных или условно-патогенных бактериальных возбудителей с последующим восстановлением вагинального биоценоза [8].

Согласно современным клиническим рекомендациям, ведение пациенток с жалобами на выделения из половых путей должно быть двухэтапным: назначение антибиотиков и антисептиков на первом этапе и применение живых лактобактерий с целью восстановления микробиоценоза влагалища на втором этапе. По данным А.М. Савичевой и соавт. [11], достаточное количество здоровой лактофлоры после первого этапа санации составляет 49%, а после второго этапа — 73%. По данным многоцентрового исследования БИОС [9], через 1 нед после первого этапа лечения самостоятельное восстановление пула лактобактерий отмечено у 35% пациенток, а после второго этапа — у 81%.

В клиническом руководстве Европейской ассоциации урологов в разделе о реабилитации пациенток с рецидивирующей инфекцией мочевыводящих путей с профилактической целью также рекомендовано применять интравагинальные пробиотики, содержащие L. rhamnosus GR-1 и L. reuteri RC-14 1 или 2 раза в неделю (уровень доказательности 4, степень рекомендаций C) [3]. В одном из исследований показано снижение частоты рецидивов ИМП у женщин пременопаузального возраста на фоне интравагинального применения пробиотиков, содержащих Lactobacillus crispatus. Ежедневный прием пероральных препаратов, содержащих штаммы GR-1 и RC-14, может восстановить естественную лактобациллярную микрофлору влагалища, конкурировать с урогенитальным патогеном и предотвратить развитие бактериального вагиноза — состояния, которое повышает риск развития ИМП [12] (уровень доазательности 1b, степень рекомендаций C), однако необходимость ежедневного приема препаратов диктует необходимость поиска других путей поддержания пула лактобактерий.

К сожалению, не всегда применение только лактобактерий в качестве второго этапа лечения позволяет уменьшить число рецидивов, поскольку существующее повреждение эпителиальных клеток и симптомы атрофии препятствуют формированию благоприятных условий для адгезии и жизнедеятельности лактобактерий. Важно помнить о роли половых гормонов в поддержании здоровья слизистой оболочки урогенитального тракта, поскольку влияния эстриола недостаточно при атрофических изменениях слизистых, связанных с рецидивирующим воспалительным процессом. Следует напомнить, что симптомы вульвовагинальной атрофии — это не только прерогатива женщин в постменопаузе, они выявляются у 15% женщин до наступления менопаузы, при этом каждая 2-я женщина отмечает присоединившуюся сексуальную дисфункцию [13].

При недостатке эстрогенов вследствие системного дефицита в результате менопаузы или локального при частых рецидивах воспалительных процессов нарушается дифференциация вульвовагинального эпителия — он становится атрофичным; страдает ангиогенез с последующей редукцией сосудистой системы. В микробиоценозе начинают преобладать условно-патогенные бактерии, поскольку исчезновение гликогенсодержащих поверхностных клеток эпителия приводит к неблагоприятному для роста лактобактерий защелачиванию влагалищной среды, что обусловливает новый рецидив кольпита и ИМП.

Ясно, что у женщин в постменопаузе риск рецидивирующей ИМП связан с измененной анатомией тазового дна (пролапс) и атрофией эпителия из-за дефицита эстрогенов. Однако, по наблюдениям врачей-урологов, к ним часто обращаются молодые женщины с рецидивирующей ИМП и нормальным состоянием мочевыводящих путей, за исключением умеренной атрофии уретрального эпителия и метаплазии в области треугольника Льето различной выраженности — признаков, характерных для постменопаузы [14].

В настоящее время стало очевидно, что атрофия вульвовагинального и цервикального эпителия в любом периоде жизни женщины — показание к восполнению влияния эстрогена. Так, в исследовании G. Pinggera и соавт. [14] наблюдали 30 женщин репродуктивного возраста (средний возраст 22,7 года), принимавших КОК, с длительной (2,3 года) рецидивирующей ИМП в анамнезе. Проведены общий анализ и бактериологическое исследование мочи, цистоскопия, УЗ допплерометрия кровотока в мочевом пузыре. В ходе исследования пациентки получали эстриол вагинально; все пациентки завершили курс лечения без побочных эффектов. В результате у 24 из 30 пациенток не было обострений цистита в течение 11 мес после завершения терапии. У пациенток с метаплазией треугольника Льето и поврежденным, с усиленным кровотоком и васкуляризацией уротелием при контрольной цистоскопии после завершения курса лечения обнаружен нормальный эпителий.

Таким образом, главным условием снижения частоты рецидивирующих кольпитов и ИМП являются преобладание лактобациллярной микрофлоры влагалища на фоне достаточных эстрогеновых влияний на эпителий, что требует разработки рациональных подходов к ведению пациенток репродуктивного возраста с учетом недопущения полипрагмазии.

К факторам риска рецидивов ИМП относятся, помимо прочих, антимикробная терапия, выбор метода контрацепции (диафрагма, КОК, спермициды), особенности сексуального поведения, снижение уровня эстрогенов [3]. К факторам риска рецидивов бактериального вагиноза также относятся, помимо прочих, особенности сексуального поведения и выбор метода контрацепции [1]. Общим фактором риска рецидива ИМП являются именно особенности контрацепции у молодых женщин, при этом данные о влиянии КОК противоречивы. Так, в исследовании D. Eschenbach и соавт. [15] впервые продемонстрирована тенденция к снижению числа лактобактерий у женщин, принимавших КОК. По данным G. Pinggera и соавт. [14], до 80% пациенток, имевших рецидивы ИМП, получали КОК с этинилэстрадиолом (ЭЭ). Жалобы на сухость при половых контактах, вестибулопатии и прочее нередки у женщин, принимающих КОК с ЭЭ [16], кроме того в этой популяции выше частота вагинального кандидоза [17], отмечается присутствие патогенной микрофлоры, например стафилококков группы В [18]; может незначительно снижаться число лактобацилл, продуцирующих пероксид водорода [15]. В исследованиях на животных показано истончение эпителия влагалища на фоне КОК с ЭЭ уже через 3 нед их применения, что является отражением дефицита локальных влияний эстрогена и базисом нарушения баланса микробиоты [19]. В связи с указанным выше особый интерес вызывает применение КОК с эстрогеном, идентичным натуральному (эстрадиола валератом, Э2В).

Химические превращения Э2 В в пищеварительном тракте и биологическая активность не отличаются от таковых у эндогенного эстрадиола, одним из продуктов метаболизма которого является эстриол [20]. Применение КОК с эстрогеном, идентичным натуральному, является важным инструментом устранения проявлений вульвовагинальной атрофии как следствия частых рецидивов воспалительных процессов, активизации пролиферации клеток влагалищного эпителия и накопления гликогена, что в свою очередь максимально оптимизирует условия для поддержания нормальной влагалищной лактофлоры и кислой среды.

В ходе проспективного сравнительного исследования с участием 60 женщин в возрасте 18—45 лет, имеющих одного полового партнера или не имеющих полового партнера, при использовании КОК с Э2 В и диеногестом (Э2В—ДНГ) отмечены четкая тенденция к росту числа лактобактерий, достигшая статистической значимости к 6-му месяцу применения (p=0,039), и статистически значимое снижение рН влагалища (от <4 до >4) через 3 мес приема (р=0,008) с сохранением эффекта через 6 мес (р=0,016). Ни у одной пациентки не зарегистрированы эпизоды вагиноза и вагинита за период наблюдения. При этом благоприятные изменения уровня рН и числа лактобактерий наряду со значимым снижением числа лейкоцитов по данным бактериологического исследования содержимого влагалища отмечены именно у пациенток, принимавших контрацептив с Э2В—ДНГ. У пациенток, принимавших контрацептив с эстрадиола гемигидратом и номегестрола ацетатом, уровень рН не имел статистически значимых изменений, а доля женщин с активным ростом лактобактерий несколько снижалась на фоне более высокого рН среды влагалища, возможно, за счет антиэстрогенных влияний номегестрола [21].

В исследовании STABLE [22], выполненном под руководством S. Davis, показано статистически значимое снижение числа баллов по опроснику вульвовагинальной атрофии ASQ (сухость, чувствительность, раздражение, диспареуния, выделения из влагалища) на фоне приема контрацептива Э2В—ДНГ в течение 6 мес. Стимулирование пролиферации и дифференциации многослойного плоского эпителия полового тракта, усиление кровоснабжения и иннервации слизистых привели к улучшению сексуальной функции и ощущений во время половых отношений (желание, возбуждение, оргазм). В целом КОК Э2В—ДНГ позитивно влияет на эпителий влагалища и сохраняет сексуальную функцию, что не свойственно, например, КОК с ЭЭ.

Следует отметить, что, по данным многоцентрового проспективного наблюдательного исследования INAS-SCORE [23] с участием 30 098 пациенток, частота контрацептивных неудач на фоне приема контрацептива Э2В—ДНГ статистически значимо ниже по сравнению с другими КОК и составила 0,26 и 0,53 соответственно. Неоспоримым является наличие неконтрацептивных эффектов препарата: снижение объема кровопотери при менструации, а также более благоприятный профиль со стороны сердечно-сосудистой системы по данным исследования [24].

Таким образом, сочетание надежной контрацепции с тройственным механизмом поддержания здоровой вагинальной микробиоты (тенденция к росту числа лактобактерий, значимое снижение рН влагалища и устранение симптомов вульвовагинальной атрофии) служат основанием для рекомендации КОК Э2В-ДНГ с целью контрацепции у женщин репродуктивного возраста с рецидивирующими вагинозами, вагинитами и ИМП.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.

Автор, ответственный за переписку: Касян Виктория Николаевна — ФДПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова, Москва, Россия

Corresponding autor: Kasyan Viktoria Nikolaevna — Moscow State University of Medicine and Dentistry named after Evdokimov, Moscow, Russia