Ремоделирование сосудистого русла эндометрия у женщин репродуктивного возраста в норме и при патологии (обзор литературы)

Сосудистое русло является важнейшим компонентом стромы любого органа, обеспечивающим осуществление всех метаболических процессов. Структурные и функциональные изменения, связанные с возникновением патологии, вызывают необходимость его адаптивной перестройки (ремоделирования). Основным вариантом ремоделирования сосудистого русла является неоангиогенез, включающий васкулогенез и ангиогенез. Подобные изменения в тканях других органов в большинстве случаев происходят при патологических процессах, в то время как у женщин детородного возраста ремоделирование сосудистого русла функционального слоя эндометрия осуществляется постоянно на протяжении менструального цикла, а также при беременности [1, 2].

Образование новых сосудов в эндометрии на протяжении менструального цикла происходит преимущественно за счет предсуществующих сосудов микроциркуляторного русла с последующим созреванием и перестройкой, т. е. путем ангиогенеза [3], в то время как при имплантации выделение ангиогенных факторов стимулирует васкулогенез — образование сосудов из стволовых клеток—предшественников [4]. Известно, что недостаточная васкуляризация эндометрия может стать причиной бесплодия именно за счет нарушения процесса имплантации [3].

В период менопаузы ангиогенез в эндометрии, как правило, отсутствует, поскольку сосудистое русло является мишенью для стероидных гормонов яичников, действие которых обусловливает его циклические морфофункциональные изменения [5]. Эстроген и прогестерон играют главную роль в формировании сосудистого русла, однако механизмы их воздействия до конца непонятны [3]. Эстрогены стимулируют рост эндометрия, активируя образование новых сосудов [6] и миграцию гладких миоцитов [7]. Повышение плотности сосудов в эндометрии обнаружено у женщин с гиперплазией эндометрия, связанной с гиперэстрогенемией [8]. Прогестерон, индуцируя секреторные изменения и децидуализацию эндометрия, способствует расслаблению гладкой мускулатуры матки и кровеносных сосудов, а также индуцирует апоптоз эндотелиоцитов, угнетая ангиогенез [9]. Однако недавние исследования показали, что и эстроген, и прогестерон обладают пародоксальным влиянием и в зависимости от различных условий могут как индуцировать, так и подавлять ангиогенез в эндометрии [10]. Кровоснабжение базального слоя осуществляется за счет прямых (базальных) артерий, коротких и не выходящих за границы обслуживаемой области. Эти сосуды практически не реагируют на гормональные изменения в ходе менструального цикла, поэтому кровоснабжение базального слоя является стабильным [11].

Эндометриальный ангиогенез представляет собой жестко контролируемый процесс. Сосудистая плотность в эндометрии остается неизменной на протяжении всего менструального цикла, несмотря на существенный прирост эпителиального компонента [12]. Стереологические исследования показали, что элонгация сосудов эндометрия является главным ангиогенным механизмом в среднюю фазу пролиферации менструального цикла [11]. При увеличении тканевого массива функционального слоя на протяжении менструального цикла клетки начинают испытывать недостаток кислорода, и развивается гипоксия. Именно она является одним из пусковых факторов активации ангиогенеза [13], происходящего за счет пролиферации клеточных популяций базальных артерий в базальном слое с последующим образованием спиральных артерий и артериолофункционального слоя. Эндотелиоциты, перициты, гладкомышечные клетки и клетки стромы имеют рецепторы, чувствительные к падению концентрации кислорода [14]. При воздействии на данные структуры активируются биологически активные молекулы из семейства индуцируемых гипоксией факторов (HIFs), тропные к промоторным областям генов многих ангиогенных факторов роста, а также цитокинов, протеаз и молекул адгезии. HIFs являются гетеродимерами, состоящими из двух субъединиц: HIF-β и HIF-α. Если HIF-β экспрессируется только в ядре, то HIF-α подвергается постоянной кислородзависимой дегидратации при помощи пролилгидроксилаз (PHDs). В результате гипоксии HIF-α переходит в стабильное состояние и направляется в ядро, где встречается с HIF-β. Это способствует повышению продукции ангиогенных факторов, что приводит к пролиферации эндотелиоцитов, приобретающих способность к миграции. У женщин с аномальными маточными кровотечениями по типу меноррагии выявлен низкий уровень HIF-1α, поэтому его использование в терапевтических целях может стать альтернативой гормональной терапии данного патологического процесса [15].

В цикличное ремоделирование сосудов эндометрия вовлекаются многие регуляторные факторы. Ключевым среди них является семейство факторов роста эндотелия сосудов, среди которых особое значение придается разновидностям VEGF-C и VEGF-A (последний чаще в литературе обозначается как VEGF), и связанным с ними рецепторам — VEGF-R1 и VEGF-R2. Еще одна группа регуляторных пептидов принадлежит семейству ангиотензин-тирозинкиназной (ANG-Tie) системы [3, 16, 17]. Синтез VEGF при неоваскуляризации эндометрия является непрерывным процессом, нарастающим на поздних стадиях менструального цикла. Эстроген активирует экспрессию VEGF железистым эпителием и стромальными клетками эндометрия in vivo у приматов и in vitro в человеческом эндометрии. Имеющиеся в литературе [3] данные о влиянии прогестерона на продукцию VEGF эндометрия противоречивы и могут отражать регуляторное действие определенных изоформ VEGF. К моменту образования первичной тубулярной структуры сосудов эндометрия в фазу пролиферации среди активированных эндотелиальных клеток выявляется одна «ведущая»: у нее сформированы филоподии, благодаря чему она способна к миграции и митозу. Кроме того, модифицируется ее молекулярный профиль: увеличивается плотность молекул адгезии, изменяется соотношение рецепторов к VEGF в сторону преобладания R2 [18]. На протяжении менструального цикла наиболее выраженная экспрессия VEGF наблюдается в фазу секреции в предымплантационный период. Это основной рецептор, через который реализуется одна из функций данного фактора в отношении эндотелиальных клеток — повышение проницаемости, выживаемости и собственно рост сосуда. Что же касается VEGF-R1 [19], то его изоформы оказывают как про-, так и антиангиогенное действие. Напомним, mVEGF-R1 — это полноразмерный мембраносвязанный рецептор, отвечающий за созревание кровеносных сосудов во время эмбриогенеза, sVEGF-R1 — «усеченный» и растворимый вариант рецептора, его основная функция — это подавление ангиогенеза. Поэтому у «ведущего» эндотелиоцита преобладают именно рецепторы VEGF-R2. Данная клетка движется по первичному каркасу в сторону высокой концентрации проангиогенных факторов, которые накапливаются в тканях в состоянии гипоксии, прокладывая себе путь за счет расширения межклеточных пространств [20]. В эксперименте на свиньях показано, что простагландин F2α (PGF2α) активирует ангиогенез путем увеличения экспрессии гена, кодирующего VEGF за счет сигнального пути MAPK1/3 в эпителиальных клетках эндометрия [4, 22]. Помимо хорошо изученных рецепторов VEGF-R1 и VEGF-R2, показано, что нейропиллин-1 (NRP-1) играет дополнительную роль в сигнальном процессе для ангиогенеза во время менструального цикла как ко-рецептор для VEGF, оказывая влияние на ремоделирование сосудов во время имплантации и развития беременности [22]. Известно, что продукция VEGF увеличивается при гиперплазии эндометрия [8] и эндометриозе [23]. Поэтому использование антиангиогенных агентов представляет собой новый подход к лечению указанных патологических состояний. Эффект их сходен с эффектом применения прогестерона за счет того же антиангиогенного эффекта, описанного выше [24].

Большое значение в регуляции ангиогенеза имеет группа ангиопоэтинов [16]. Ангиопоэтин-1 и ангиопоэтин-2 имеют одинаковую аффинность к их тирозинкиназному рецептору Tie-2, но обладают разными функциями. Ангиопоэтин-1 поддерживает целостность сосудов, его коэкспрессия с VEGF-A стимулирует ангиогенез и имеет значение на поздних стадиях сосудистого ремоделирования [25]. Ангиопоэтин-2 — его функциональный антагонист, вызывает ослабление межклеточного взаимодействия и апоптоз эндотелиоцитов с последующим регрессом сосудистого русла в отсутствие ангиогенных сигналов, что обеспечивает доступ индукторов ангиогенеза, в том числе и VEGF. Ангиопоэтин-2, продуцируемый мезенхимальными клетками, выступает в качестве инициального ангиогенного сигнала, способствующего эффективному действию других ангиогенных факторов [26]. Использование полимеразной цепной реакции показало существенное снижение экспрессии ангиопоэтина-1 у пациенток, использующих внутриматочные методы контрацепции, во всех фазах менструального цикла по сравнению с пациентками контрольной группы. Полученные данные могут свидетельствовать о том, что ангиопоэтин/Tie-2 система стимулирует ремоделирование сосудистого русла эндометрия, а меняющаяся экспрессия ангиопоэтина-1, ангиопоэтина-2 и Tie-2 может иметь значение для возникновения аномальных маточных кровотечений [27, 28]. Экспрессия mRNA ангиопоэтина-2 значительно выше, чем экспрессия ангиопоэтина-1 в нормальном эндометрии на протяжении менструального цикла. При меноррагии микроРНК (мРНК) и сам белок ангиопоэтин-1 не определяются или ингибированы, в то время как экспрессия ангиопоэтина-2 не меняется [28].

На протяжении менструального цикла эндотелиоциты и перициты формируют цитоплазматические выросты, выступающие через прерывистую базальную мембрану и контактирующие между собой. В позднюю фазу секреции в строме и базальной мембране капилляров наблюдаются дегенеративные изменения с резким снижением межклеточных контактов [29]. Перициты перестают оказывать тормозящее влияние на эндотелиоциты, что приводит к их активации. Образующаяся эндотелиальная выстилка стабилизируется благодаря контакту с перицитами, количество которых также увеличивается. Связываясь своими отростками с эндотелиоцитами, перициты начинают синтезировать трансформирующий фактор роста-β (TGF-β), который тормозит деление эндотелиальных клеток. С этого момента начинает формироваться базальная мембрана. Стабильные эндотелиоциты синтезируют матрикс для построения двухслойной основной пластинки, а перициты — для ретикулярной. Показано, что перициты экспрессируют все основные маркеры мезенхимальных стволовых клеток, включая CD44, CD73, CD90 и CD105, кроме того, мезенхимальные стволовые клетки, выделенные из эндометрия человека, коэкспрессируют CD146 и PDGF-Rβ, являющиеся маркерами перицитов [30]. Схожесть маркеров у данных клеточных популяций может свидетельствовать об имеющемся у перицитов потенциале к дедифференцировке, в том числе и для реализации ангиогенеза. Так же они могут осуществлять экспрессию различных факторов роста и цитокинов, способствующих репарации ткани, ангиогенезу и фиброгенезу, таких как гепаринсвязывающий эпидермальный фактор роста (HB-EGF), основной фактор роста фибробластов (β-FGF), тромбоцитарный фактор роста B (PDGF-B), VEGF, фактор роста кератиноцитов (KGF), ангиопоэтин-2 и тромбопоэтин (TPO) [31]. У женщин с аномальными маточными кровотечениями по типу гиперполименореи выявлено меньшее количество перицитов в фазу пролиферации без необходимого уменьшения их числа в фазу секреции, в то время как сама площадь сосудистого русла не отличалась от контрольной группы [32]. Длительное применение гестагенов также приводит к нарушению пролиферации и миграции перицитов с формированием тонкостенных сосудов, более склонных к кровотечениям [33].

Спиральные артерии и артериолы во время становления системы мать—плацента—плод подвергаются существенным морфофункциональным изменениям. Поскольку потребности в кровоснабжении растущего плода многократно возрастают, сосуды матки подвергаются адаптивным изменениям трех видов: вазодилатации, повышению проницаемости и активации неоангиогенеза. При этом в I триместре беременности происходит трансформация эндометриальных сегментов спиральных артерий, тогда как во II триместре идет перестройка преимущественно миометральных сегментов [34, 35]. Трофобласт приобретает инвазивные свойства с началом экспрессии интегринов (α1β1 и α5β1), обеспечивающих продвижение цитотрофобласта в глубину эндометрия. На начальных этапах ремоделирования спиральных артериол происходит изменение базальной мембраны в виде исчезновения коллагена III, IV и VI типов, ламинина, эластина и фибриллина [36]. Еще до начала инвазии трофобласта в области спиральных артериол наблюдается более выраженная инфильтрация макрофагами и NK-клетками [37, 39]. Макрофаги экспрессируют ангиогенные факторы и осуществляют паракринную инициацию васкулогенеза [40]. Известно, что в этот период децидуальные стромальные клетки являются главными продуцентами проангиогенных факторов совместно с иммунокомпетентными клетками — макрофагами, дендритными и NK-клетками [41], однако данные клеточные популяции имеют различное значение в отношении ангиогенеза на разных стадиях становления маточной беременности, а также при бесплодии и неразвивающейся беременности. В отличие от других стромальных клеток, децидуальные стромальные клетки имеют более высокую экспрессию мРНК VEGF‐A по сравнению с другими ангиогенными факторами, действие которых осуществляется через рецепторы к прогестерону [42]. В послеродовом периоде Tie2-рецепторы могут быть вовлечены в восстановление эндометрия лиганд-независимым путем со значительной редукцией экспрессии VEGF-A, VEGF-R2 и рецепторов к прогестерону [42].

В процессе анализа роли ангиогенеза и ремоделирования спиральных артериол как одного из ключевых компонентов подготовки эндометрия к становлению системы мать—плацента—плод выясняется, что нарушение адекватного течения данных процессов обусловливает развитие целого ряда состояний, связанных с патологией беременности. Показано, что у женщин с рецидивирующими самопроизвольными патологическими прерываниями беременности наблюдается более высокая экспрессия HIF-1α, а также возрастают количество и площадь сосудов эндометрия. Изменения сосудистого русла отражают попытку компенсации нарастающей гипоксии и являются морфологическим субстратом подобных патологических состояний при беременности [43]. Выраженность гипоксии, экспрессия факторов, индуцируемых гипоксией HIF‐1α и HIF‐2α, не коррелируют с экспрессией VEGF‐A, но выявлена зависимость между выраженностью гипоксии и экспрессией HIF‐1α и HIF‐2α в первичной зоне децидуализации. Поэтому высказано предположение, что регуляция экспрессии VEGF‐A в децидуальных стромальных клетках не зависит от гипоксии [42]. Выраженность адаптации эндометрия к имплантации, в том числе ангиогенез, регулируется гормоном релаксином. Эксперименты in vitro показали, что применение релаксина повышает экспрессию в стромальных клетках эндометрия следующих факторов: VEGF, рецепторов эстрогена и прогестерона, Relaxin/insulin-like family peptide receptor-1, egl-9 family hypoxia-inducible factor 1 (Egln1), HIF-1α, матриксной металлопротеиназы-14 и повторяющегося домена анкирина 37 (Ankrd37). Но концентрация эндогенного релаксина не имеет существенного значения для процессов предымплантационного ангиогенеза [44].

Исследования позволили выявить значительные изменения в эндометрии вследствие угнетения ангиогенеза, возникающего вторично у пациенток с первичным трубным бесплодием при гидросальпинксе [45]. Наличие воспалительных заболеваний женской половой сферы может привести к нарушению инвазии трофобласта и недостаточному ремоделированию спиральных артериол. В результате возникает нарушение маточно-плацентарной перфузии, что клинически может проявиться патологией роста и развития плода, а также преэклампсией [46].

Таким образом, изучение молекулярных, гистологических и функциональных особенностей ремоделирования сосудистого русла эндометрия формирует теоретическую базу для создания и применения лекарственных препаратов, направленных на улучшение и поддержание репродуктивного здоровья женщин, а также для разработки новых методов оценки их фертильности.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.