Патогенетические эффекты фолатсодержащих комбинированных оральных контрацептивов при синдроме поликистозных яичников

Недостаточное потребление фолиевой кислоты и фолатов является основной причиной дефицита этих соединений, что приводит к уменьшению их концентрации в крови с последующим увеличением уровня общего гомоцистеина в крови и снижению уровня фолатов в эритроцитах. Гипергомоцистеинемия повышает риск атеросклеротических и тромбоэмболических нарушений и ухудшает чувствительность тканей к инсулину, которая в свою очередь приводит к гиперинсулинемии, а высокий уровень инсулина, действуя синергетически с лютеинизирующим гормоном (ЛГ), активирует синтез андрогенов. Гиперинсулинемия и гиперандрогения лежат в основе патогенеза одного из самых распространенных эндокринных заболеваний женщин репродуктивного возраста — синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) [1]. Критериями установления диагноза являются: клинические или биохимические признаки гиперандрогении, хроническая ановуляция, данные ультразвукового исследования, исключение других причин. Гипергомоцистеинемия — частое явление при СПКЯ, ассоциированное с высоким риском развития сосудистых и метаболических нарушений [2].

Фолиевая кислота — водорастворимый витамин группы В (В₉). Ее производные (фолаты) также относят к витаминам. Эта кислота является важным компонентом рациона человека, поскольку поступает в организм с пищей. Кроме того, фолиевая кислота синтезируется микрофлорой кишечника. После попадания фолатов из пищи или фолиевой кислоты, содержащейся в пищевых добавках, в организме эти соединения с помощью фермента 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) превращаются в биологически активную форму — левометилфолат (L-метилфолат). Он функционирует как донор метильной группы, которая присоединяется к ДНК и оказывает влияние на экспрессию гена MTHFR. Когда молекула гомоцистеина, которая является токсичной аминокислотой, получает метильную группу, она преобразуется в аминокислоту метионин. Высокий уровень гомоцистеина может приводить к воспалению, повреждению эндотелиальных клеток и повышению риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Мутации гена, который кодирует MTHFR, уменьшают превращение фолатов и фолиевой кислоты в левометилфолат. Прием левомефолата исключает мутантный ген MTHFR из цепочки превращений, усиливая реакцию метилирования независимо от генетических вариаций [3].

Доказана связь гипергомоцистеинемии и риска развития дефектов нервной трубки плода, при этом могут играть роль как экологические, так и генетические факторы [4]. Независимо от причины гипергомоцистеинемии, преконцепционное добавление фолиевой кислоты позволяет значительно снизить ее уровень, а также риск развития дефектов нервной трубки [5].

Помимо отрицательного влияния на сердечно-сосудистую систему и риска развития врожденной патологии плода, гипергомоцистеинемия играет роль в развитии когнитивной дисфункции и депрессии. Обнаружено, что мутация гена MTHFR связана с депрессивными эпизодами [6]. Известно, что СПКЯ наряду с метаболическими расстройствами нередко оказывает негативное влияние на психологическую сферу пациенток; часто встречаются такие психоэмоциональные нарушения, как депрессия, тревога, неудовлетворенность своим телом, эпизодическая булимия и пониженное сексуальное удовлетворение, ухудшающие качество жизни больных [7, 8].

Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) могут снижать уровень фолатов в крови, однако результаты ряда исследований свидетельствуют об обратном эффекте [9, 10]. Тем не менее у пациенток с признаками гиперандрогении, которые не планируют беременность, использование КОК является патогенетически обоснованным, так как позволяет снизить яичниковую и надпочечниковую продукцию андрогенов и повысить синтез глобулина, связывающего половые стероиды, уменьшить гирсутное число за счет связывания биологически активного тестостерона. Эти контрацептивы успешно контролируют менструальный цикл и защищают эндометрий от негативного воздействия эстрогенов [11]. На фоне гормональной контрацепции блокируется гипоталамо-гипофизарная ось, снижается уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и ЛГ, что приводит к подавлению овуляции, уменьшению числа фолликулов и объема яичников [12].

Решить задачу контрацепции и преконцепционной подготовки позволяет применение КОК с добавлением левомефолата кальция. В Росcии известны препараты с дроспиреноном и этинилэстрадиолом. Левомефолат кальция является метаболически активной формой фолиевой кислоты, его использование актуально для женщин с патологией метаболизма фолата. Кроме того, он с меньшей вероятностью маскирует симптомы дефицита витамина B₁₂, а также уменьшает количество неметаболизированной фолиевой кислоты в крови в результате ее приема [13]. За счет антиандрогенного действия дроспиренона КОК, содержащие данный гестаген, используют в качестве терапии первой линии СПКЯ у пациенток, нуждающихся в контрацепции.

Около 50% беременностей являются незапланированными, поэтому многие женщины не получают адекватную преконцепционную подготовку и рекомендацию о дополнительном приеме фолиевой кислоты. При этом у 45,7% женщин детородного возраста беременность наступает в течение 3 мес после отмены оральных контрацептивов, и только 28,1% принимают фолиевую кислоту до зачатия [14].

Цель исследования — изучить влияние фолатсодержащего КОК на гиперандрогению, выраженность тревоги и депрессии у пациенток с СПКЯ.

В исследовании приняли участие 85 пациенток в возрасте 17—35 лет с СПКЯ: 1-я группа (n=30) — пациентки получали КОК, содержащий дроспиренон 3 мг, этинилэстрадиол 30 мкг, левомефолат кальция 451 мкг; 2-я группа (n=30) — пациентки получали КОК, содержащий дроспиренон 3 мг, этинилэстрадиол 30 мкг; 3-я группа (n=25) — пациентки не получали КОК. Диагноз СПКЯ установлен на основании Роттердамских критериев (ESHRE/ASRM, 2003) [11].

Критерии исключения из исследования: аллергическая непереносимость компонентов препаратов, беременность, лактация, лечение гормональными препаратами и препаратами, содержащими фолиевую кислоту, за 3 мес до включения в исследование, наличие противопоказаний к приему КОК.

Все участницы прошли клинико-лабораторное обследование, включавшее анкетирование на основании Госпитальной шкалы тревоги и депрессии HADS [15]: 0—7 баллов — отсутствие явно выраженных симптомов тревоги/депрессии; 8—10 баллов — субклинически выраженная тревога/депрессия; 11 баллов и выше — клинически выраженная тревога/депрессия. Кроме того, проводили измерение окружности талии (ОТ) и окружности бедер (ОБ) и вычисление их соотношения; расчет индекса массы тела (ИМТ); оценку выраженности гирсутизма по шкале Ферримана—Голлвея; ультразвуковое исследование органов малого таза, а также исследование уровня тестостерона и инсулина в сыворотке крови. Забор крови из локтевой вены проводили на 5—7-й день менструального цикла. Исследуемые параметры оценивали до начала приема препаратов КОК и через 3 мес после начала лечения.

Исследования проводили в лаборатории ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России иммуноферментным методом на аппарате Liaison XL DiaSorin (Италия, Германия).

Статистическая обработка полученных данных проведена с использованием прикладных программ Statistica, версия 6.0 («StatSoft Inc.», США). Количественные показатели представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения M±SD. Изменения количественных показателей в связанных группах до и через 3 мес после начала лечения оценивали при помощи парного критерия Вилкоксона (для двух временны́х точек). Сравнение количественных показателей между несвязанными группами осуществляли при помощи критерия Краскела—Уоллиса. Статистически значимыми различия считали при p<0,05.

Исследование одобрено этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России.

Пациентки всех групп статистически значимо не различались по возрасту, ИМТ, ОТ/ОБ, гирсутному числу и уровню тестостерона.

Через 3 мес после начала лечения пациентки, получавшие КОК, отметили субъективное улучшение состояния кожи и волос. При анализе степени выраженности гирсутизма до и после лечения выяснено, что у пациенток 1-й и 2-й групп показатель снизился (р<0,05), у пациенток 3-й группы не изменился (см. таблицу).

По данным первичного анкетирования, у всех пациенток выявлены признаки тревоги и/или депрессии. Через 3 мес после начала лечения у пациенток 1-й группы признаки тревоги и/или депрессии полностью купированы (р<0,05); у пациенток 2-й группы наметилась тенденция к улучшению психоэмоционального состояния (диагностировано пограничное состояние). У пациенток 3-й группы показатели остались без изменений.

СПКЯ представляет собой гетерогенное расстройство, включающее 4 фенотипа, согласно Роттердамским критериям. Это заболевание ассоциировано с высоким риском развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы и нарушений метаболических процессов; при этом чем выраженнее гиперандрогения, тем больше вероятность появления данных осложнений [16]. В механизме развития гиперандрогении участвует патологическая пульсация гонадотропинов, которая потенцирует действие инсулина, а тот в свою очередь активирует синтез андрогенов в яичниках. Инсулинорезистентность (ИР) не является диагностическим критерием, однако она вместе с гиперинсулинемией задействована в механизмах патофизиологии СПКЯ. ИР встречается у 65—80% больных и не всегда сопровождается избыточной массой тела, но связь между гиперандрогенией и ИР до сих пор требует уточнения. ИР встречается особенно часто при СПКЯ, сопровождающемся гиперандрогенией и хронической ановуляцией [17]. Появляются доказательства взаимосвязи гипергомоцистеинемии и гиперандрогении: Y. Lin и соавт. [18, 19] обнаружили прямую корреляцию уровней гомоцистеина и общего тестостерона. Сочетание инозитола (витаминоподобного вещества группы В) и фолиевой кислоты активно изучается в качестве альтернативной патогенетической терапии ИР и гиперандрогении у больных с СПКЯ при противопоказаниях к приему КОК. В нашем исследовании улучшение показателя гирсутного числа и уровня тестостерона достигнуто не только за счет эффективного воздействия дроспиренона (гестаген мощного антиандрогенного действия), но и возможного влияния активной формы фолиевой кислоты на чувствительность тканей к инсулину, восстановление которой приводит к снижению продукции андрогенов. Механизмы влияния фолиевой кислоты на ИР пока неясны. Существует предположение, что при дефиците фолата гомоцистеин-тиолактон активная форма гомоцистеина ингибирует фосфорилирование тирозина β-субъединицы рецептора инсулина и может уменьшить активность p85-субъединицы фосфатидилинозитол-3-киназы. Это приводит к увеличению уровня инсулина и развитию резистентности к данному гормону. Поэтому добавление фолиевой кислоты может блокировать этот процесс. Кроме того, употребление фолиевой кислоты улучшает функцию эндотелия, что дополнительно влияет на выраженность ИР [20]. Однако лабораторного подтверждения изменений уровня инсулина в нашем исследовании не получили.

Клинические проявления гиперандрогении (рост нежелательных волос на лице и теле, истончение волос на голове, акне), нерегулярные менструации и субфертильность повышают психологическую нагрузку в популяции женщин с СПКЯ и снижают качество жизни. У больных с СПКЯ депрессия встречается в 2,8 раза чаще по сравнению с контролем [21]. Результаты нашего исследования продемонстрировали снижение тревожности/депрессии у получавших КОК пациенток обеих групп, что может быть связано с купированием внешних признаков гиперандрогении. Эффект более выражен у пациенток 1-й группы, что свидетельствует о возможной взаимосвязи низкого уровня фолиевой кислоты и риска развития депрессии.

В последние годы разрабатываются гипотезы о зависимости депрессии от различных форм питания. Недостаточное употребление с пищей фолатов, витаминов B₁₂ и D, цинка, магния может повышать риск развития депрессии [22]. Функция и структура нервной системы зависят от концентрации жирных кислот, аминокислот, витаминов и минералов [23]. В клинических исследованиях отмечено улучшение состояния пациентов при сочетанном назначении L-метилфолата и антидепрессанта, что позволяет предположить роль недостаточного употребления фолиевой кислоты с пищей в развитии депрессии [24]. Например, при употреблении высоких доз фолатов во время диетотерапии, направленной на снижение массы тела, симптомы депрессии регрессируют [25].

Метилфолат участвует в регуляции синтеза трех основных нейротрансмиттеров — серотонина, дофамина и норэпинефрина. Дефицит метилфолата в центральной нервной системе может привести к снижению продукции этих жизненно важных соединений. Пациенты с депрессией, шизофренией и деменцией часто имеют значительно более низкие уровни сывороточного фолата по сравнению с людьми, не страдающими психическими расстройствами. Больные чаще сообщают о раздражительности, усталости, бессоннице и подавленном настроении, а также о плохой концентрации внимания [26]. В систематическом обзоре и метаанализе показано, что добавление фолата уменьшало симптомы депрессии [27]. Дополнительное назначение метилфолата пациентам в отсутствие эффекта монотерапии антидепрессантами привело к продолжительной ремиссии и выздоровлению [28]. A. Mech и соавт. [29] продемонстрировали преимущества метилфолата и других биоактивных витаминов группы В в качестве монотерапии у пациентов с мутациями гена MTHFR и тяжелым депрессивным расстройством.

Применение фолатсодержащих комбинированных оральных контрацептивов при синдроме поликистоза яичников способствует снижению проявлений гиперандрогении, уменьшению выраженности тревоги и депрессии. Восполнение дефицита фолиевой кислоты путем приема фолатсодержащих комбинированных оральных контрацептивов в преконцепционном периоде может снизить риск формирования врожденных пороков развития у плода.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Андреева Елена Николаевна — д.м.н., проф., директор Института репродуктивной медицины, зав. отделением эндокринной гинекологии, проф. каф. эндокринологии Федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, проф. каф. репродуктивной медицины и хирургии МГМСУ им. А.И. Евдокимова. Адрес: 117036, Москва, ул. Дмитрия Ульянова, 11, +74991267544, ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8425-0020; e-mail: endogin@mail.ru.

Абсатарова Юлия Сергеевна – научный сотрудник отделения эндокринной гинекологии Федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Адрес: 117036, Москва, ул. Дмитрия Ульянова, 11, +74991267544, ORCID: https://orcid.org/0000-0003-0696-5367;

e-mail: korsil2008@yandex.ru.

About the authers