Синдром Шерешевского—Тернера (СШТ) — одно из частых хромосомных заболеваний среди лиц женского пола. Частота СШТ среди живорожденных девочек составляет 1:2500, в то время как общая частота встречаемости типичных для СШТ генетических аномалий у плодов женского пола составляет 3%. Данное заболевание является следствием полной или частичной моносомии по X-хромосоме, что приводит к развитию характерного фенотипа и сопутствующих патологий [1, 2].

Преждевременная недостаточность функции яичников наблюдается у подавляющего большинства больных с СШТ. До 18-й недели гестации развитие плода с кариотипом 45XО не отличается от нормы. Однако затем происходит прогрессирующая гибель клеток зародышевых гонад, что приводит к повышению уровня фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов (ФСГ, ЛГ) в раннем детском возрасте, затем в 2—5 лет, а также в начале пубертатного периода (11—12 лет). В то же время уровень этих гормонов не отличается от общепопуляционного в позднем детском возрасте [1, 2]. Недостаточность функции яичников вызывает дефицит эстрогенов различной степени выраженности, дефицит гестагенов и андрогенов, что приводит к нарушению роста и созревания костей, остеопорозу и повышению риска переломов, нарушению развития первичных и вторичных половых признаков, матки, бесплодию, препятствует нормальному развитию когнитивных и моторных функций, а также способствует возникновению сердечно-сосудистых заболеваний [1—3]. Точный механизм, ведущий к ускоренному апоптозу клеток гонад при СШТ, неизвестен, по одной из гипотез этому способствуют нарушения мейоза. Идентифицировано лишь два гена X-хромосомы, которые участвуют в генезе других видов первичной недостаточности функции яичников — BMP15 и FMR1, есть и другие гены-кандидаты, однако их роль не доказана [1].

Несмотря на тяжелую хромосомную патологию, в 20—30% случаев СШТ отмечаются признаки спонтанного пубертата, у 2—5% девушек появляются спонтанные менструации. В этих случаях даже возможна самостоятельная беременность без использования вспомогательных репродуктивных технологий у больных с кариотипом 45XО [1—4]. В большинстве же случаев спонтанного пубертата не наступает, в связи с этим современные международные и национальные руководства рекомендуют индуцировать пубертат приблизительно в возрасте 12 лет с целью предотвращения связанных с проявлениями недостаточности функции яичников социальных проблем и заболеваний [2, 5]. В международных рекомендациях приведен алгоритм МГТ в различные возрастные периоды для больных СШТ (см. таблицу) [5]. Отсутствие признаков пубертата в возрасте 12—13 лет в совокупности с повышением уровня ФСГ и ЛГ определяет начало проведения менопаузальной гормональной терапии (МГТ). Стимуляция нормального пубертата требует применения очень низких доз эстрогенов в режиме монотерапии, что позволяет достичь свойственного раннему подростковому возрасту уровня полового развития, созревания костей, нормализовать значения ФСГ и Л.Г. Добавление гестагенов в соответствии с этими рекомендациями целесообразно через два года после начала такого лечения или при начале первых «прорывных» кровотечений. Выбор прогестагена и его дозы индивидуальны и зависят от активности (в том числе андрогенной) и потенциальных побочных эффектов каждого конкретного гестагена.

Продолжительное лечение эстрадиолом в рекомендованном режиме позволяет добиться развития матки, значительно улучшает результаты донорства яйцеклеток [6, 7]. По данным ультразвукового исследования (УЗИ), на фоне индукции пубертата у больных с СШТ и продолжительной МГТ не удается достичь популяционных норм размера матки, однако вторичные половые признаки развиваются в достаточной степени [1].

Для СШТ типична низкорослость, отставание в росте характерно начиная с внутриутробного развития. Особенно заметным при отсутствии лечения рекомбинантным гормоном роста (рГР) это становится после 14 лет (–4 стандартных отклонения). Гаплонедостаточность гена SHOX обусловливает 50—75% отставания в росте и приводит к типичной диспропорциональности состава тела. Кроме того, наблюдаются снижение чувствительности к соматотропному гормону, изменения в системе СТГ—ИПФР—БСИПФР (соматотропный гормон — инсулиноподобный фактор роста — белок, связывающий инсулиноподобный фактор роста), в результате больным с СШТ требуются более высокие дозы рГР по сравнению с больными с другими формами задержки роста [1, 2]. Эстрогены потенциально способны ограничивать эффективность ГР за счет закрытия зон роста и усиления минерализации костей. Кроме того, эстрогены могут снижать уровень циркулирующего ИПФР, а также подавлять независимые от ИПФР эффекты действия рГР на метаболизм. По одной из теорий, трансдермальное введение эстрогенов в меньшей степени влияет на гормональную ось СТГ. В рандомизированном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании проводилось сравнение эффектов низкой и высокой дозы микронизированного 17β-эстрадиола при курсе лечения 2 нед перорально или трансдермально с 2-недельным отмывочным периодом. В исследование вошли 10 больных с СШТ в возрасте 13—20 лет и 20 сопоставимых по возрасту здоровых девушек. Оральный прием 17β-эстрадиола при пероральном приеме за счет эффекта первого прохождения через печень ожидаемо приводил к достоверно большей плазменной концентрации эстрона по сравнению с трансдермальной формой в группах как высокодозной, так и низкодозной МГТ. Высокие дозы эстрогена при разных путях введения в равной степени подавляли продукцию ФСГ и ЛГ, в то время как низкие дозы при трансдермальном пути введения снижали уровень этих гормонов в значительно большей степени, чем низкие дозы в таблетированной форме. Причем ни одна из дозировок при обоих путях введения не нормализовала уровень ФСГ и ЛГ, это свидетельствует о том, что не были достигнуты физиологически эффективные концентрации эстрогенов. Следует отметить, что ни один из режимов терапии не оказывал значимого влияния на уровень ИПФР-1. Эти данные согласуются с результатами исследования с участием взрослых женщин, страдающих СШТ, в котором также сравнивались оральные и трансдермальные формы эстрогенов [2, 7—9].

Хотя эстрогены потенциально способны задерживать рост костей, раннее назначение низких доз эстрогенов способствует оптимизации костной массы, что уменьшает риск остеопороза в будущем. Кроме того, низкие дозы эстрогенов улучшают невербальные мыслительные процессы, а также невербальную память [2, 10, 11]. Более того, очень низкие дозы эстрогенов не только не снижают, но даже повышают уровень ИПФР-1, таким образом, влияние эстрогенов на рост дозозависимо: низкие дозы стимулируют ось СТГ—ИПФР, высокие дозы — подавляют [1]. В настоящее время не рекомендуется применение МГТ до возраста нормального пубертата (12 лет), лечение начинается с очень низких доз эстрогена; при таком подходе МГТ не уменьшает ожидаемый финальный рост на фоне заместительной терапии рГР (см. таблицу) [1, 2].

Нарушение когнитивных функций при СШТ хорошо известно. По сравнению со здоровыми сопоставимыми по возрасту субъектами для больных СШТ характерно снижение IQ по таким характеристикам, как способность к выполнению математических вычислений, пространственному мышлению, кроме того, возникают проблемы при социализации, отмечается моторный дефицит [5]. Частично за когнитивный дефицит может быть ответственна первичная недостаточность яичников со снижением уровня эстрогенов. В экспериментах на животных показано, что эстрогены на определенном этапе транзиторно могут выполнять роль нейромодулятора, модифицирующего захват нейротрансмиттеров и изменяющего электрическую активность и формирование синапсов [1].

МГТ улучшает память, моторные функции, хотя абстрактное мышление, зрительная память и математические способности могут оставаться на том же уровне. В двойном слепом контролируемом исследовании проводилась оценка влияния низких доз этинилэстрадиола (25 нг/кг в сутки) с плацебо в течение от 1 года до 3 лет на вербальные и невербальные навыки у девочек с СШТ 7—9 лет в сравнении со здоровыми девочками того же возраста. Лечение улучшало когнитивные функции, причем в группе лечения умственное развитие девочек было сопоставимо с группой контроля [10, 12].

Андрогены также оказывают влияние на когнитивные функции: у мальчиков и мужчин, у женщин с гиперандрогенией лучше развиты абстрактное и пространственное мышление, математические способности и возможности в разрешении различных проблемных вопросов. В другом исследовании той же группы авторов изучалось влияние оксандролона (0,06 мг/кг в сутки) в сравнении с плацебо в течение 4 лет на пространственное мышление, вербальные способности, кратковременную память. В исследование вошли 64 девочки (10—14,9 года) с СШТ. В результате отмечалось улучшение только кратковременной памяти. На результаты исследования могли оказать влияние многие факторы — продолжительность, доза оксандролона, природа андрогена (синтетический вместо естественного тестостерона), возраст начала терапии, размер выборки [1].

Таким образом, половые гормоны оказывают существенное воздействие на нейрокогнитивное развитие, что увеличивает роль адекватной МГТ у больных с недостаточностью функции яичников, в частности, при СШТ.

Одним из примечательных исследований, посвященных данной проблеме, является работа зарубежных авторов, где в исследование вошли 26 больных с СШТ. Обследование проводилось до назначения МГТ и на фоне МГТ 17β-этинилэстрадиолом и норэтистероном, в группе контроля были 24 женщины. Выполнялись внутривенный глюкозотолерантный тест, оральный глюкозотолерантный тест, суточное мониторирование артериального давления (СМАД), оценивались параметры метаболизма липидов и общий физический статус. Чувствительность к инсулину оказалась одинаковой в группе больных и в группе контроля, однако острый инсулиновый ответ был достоверно меньше в группе больных. У 50% больных отмечалась нарушенная толерантность к глюкозе до инициации МГТ и у 78% — на фоне МГТ. Тощаковая масса тела и общее физическое развитие оказались ниже в группе СШТ по сравнению с контролем, при этом назначение МГТ сопровождалось увеличением обоих показателей у больных СШТ. Исходно у больных с СШТ диагностировалась артериальная гипертензия, на фоне МГТ отмечалось снижение диастолического артериального давления (ДАД). Авторы пришли к выводу, что МГТ улучшает общий физический статус за счет увеличения безжировой массы тела, а также способствует нормализации А.Д. Наблюдавшееся в этом исследовании ухудшение метаболизма углеводов на фоне МГТ наиболее вероятно связано с эффектом норэтистерона, гестагена с андрогенными свойствами [13, 14].

В другом исследовании той же группы авторов изучено влияние МГТ на сбалансированность работы вегетативной нервной системы. В исследовании участвовали 8 больных с СШТ в возрасте 29,5±5,3 года, часть из которых получали МГТ, а часть — нет, и 8 женщин группы контроля (средний возраст 28,5±4,2 года), не получавших МГТ. Объем обследований предполагал проведение СМАД, спектрального анализа сердечного ритма, кроме того, измеряли уровень N-терминального мозгового натрийуретического пептида, альдостерона, ренина и уровень альбумина в моче [13, 15, 16]. Параметры оценки вариабельности сердечного ритма оказались сниженными у больных с СШТ при сравнении с группой контроля, особенно при измерении в положении пациента стоя. По данным СМАД, при СШТ отмечалось повышение систолического артериального давления (САД) и ДАД в ночное время, а также повышение отношения дневное/ночное САД и ДАД, уровень N-терминального мозгового натрийуретического пептида у больных оказался повышенным. МГТ не влияла на сбалансированность работы разных отделов вегетативной нервной системы, однако способствовала снижению АД [17].

Другие исследователи изучили влияние МГТ на центральную гемодинамику, чувствительность тканей к инсулину, липидный спектр у взрослых больных с СШТ. В проспективное исследование вошла 21 пациентка, которую обследовали до назначения МГТ (эстрадиола валерат + левоноргестрел) и на фоне такого лечения. Изучали индекс массы тела (ИМТ), отношение окружность талии/окружность бедер, сывороточный уровень липидов, глюкозы и инсулина натощак, среднее А.Д. Давление в области корня аорты и форма пульсовой волны оценивались неинвазивно путем измерения индекса наращивания — параметра, характеризующего жесткость аорты. Индекс наращивания оказался значимо ниже на фоне МГТ, в сравнении с таковым до начала лечения (15% против 22% соответственно; p=0,008), что подтверждает уменьшение жесткости артериальной стенки при таком лечении. На фоне МГТ также снижался уровень гликемии и инсулина натощак (p=0,001 и p=0,0004 соответственно). Различия в таких параметрах, как ИМТ, содержание липидов, уровень АД при измерении на плечевой артерии или в аорте, оказались сопоставимы до начала лечения и на фоне лечения. Уровень общего холестерина коррелировал с индексом наращивания. Таким образом, в этом исследовании также было показано, что МГТ позитивно влияет на параметры центральной гемодинамики и чувствительность к инсулину у больных с СШТ. Отсутствие влияния на содержание липидов позволяет предполагать, что уменьшение жесткости аортальной стенки может быть связано с улучшением эндотелиальной функции под действием МГТ у больных с СШТ [18—22].

Некоторые зарубежные исследователи для оценки риска сердечно-сосудистых осложнений у больных с СШТ изучили артериальный индекс жесткости по данным СМАД и влияние МГТ на этот параметр [23—25]. В исследование вошли 26 пациенток, которых обследовали после достаточного отмывочного периода (после прерывания МГТ), а затем через 6 мес после возобновления лечения. В качестве группы сравнения обследовали 24 здоровых женщин, сопоставимых по возрасту с больными основной группы. Для больных с СШТ были характерны более высокие значения САД, ДАД и частоты сердечных сокращений. Как и в исследовании C. Gravholt [1], МГТ приводила к снижению ДАД, улучшению физического статуса пациенток, однако ухудшала толерантность к углеводам и снижала уровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Артериальный индекс жесткости у больных с СШТ был достоверно выше, МГТ не влияла на этот показатель. Таким образом, кратковременная МГТ не уменьшает артериальный индекс жесткости у больных с СШТ [26].

Заслуживает внимания работа, посвященная изучению влияния МГТ на метаболические параметры у больных с СШТ. В исследование вошли 40 девушек (возраст 16,7±1,7 года), которые в зависимости от пути введения эстрогена были рандомизированы на две группы: группу терапии 17β-эстрадиолом per os или трансдермально. Дозы титровали с использованием в качестве целевого среднего уровня эстрадиола в плазме крови у менструирующих здоровых девушек того же возраста. Определяли уровень эстрадиола, эстрона и эстрона-сульфата и метаболитов. Основной целью исследования явилось изучение изменений состава тела и пероксидации липидов при различных путях введения эстрогена. Средняя доза 17β-эстрадиола, требуемая для достижения физиологической концентрации гормона в крови, при пероральном приеме составила 2 мг, трансдермальная доза — 0,1 мг. Через 6 и 12 мес терапии безжировая масса тела, относительная масса жировой ткани, минеральная плотность костей, параметры пероксидации липидов и скорость метаболизма в покое не различались в исследуемых группах. Концентрация инсулиноподобного фактора роста-1 оказалась ниже в группе больных, получавших 17β-эстрадиол per os, однако подавление продукции гонадотропинов, а также уровень липидов, глюкозы, остеокальцина или С-реактивного белка (СРБ) в группах лечения были сопоставимы. В то же время в группе пероральной терапии показатели эстрона, эстрона-сульфата, белка, связывающего половые гормоны, и биоэстрогена значимо превышали аналогичные параметры в группе сравнения. Таким образом, показано, что при титрации дозы эстрогена до достижения физиологической для возраста концентрации путь введения не оказывает существенного влияния на состав тела, обмен и пероксидацию липидов у больных с СШТ. При этом общая концентрация эстрогенов при пероральном пути введения значительно выше, чем при трансдермальном. В целом трансдермальный путь введения обеспечивал более физиологичный эстрогенный статус [1, 17, 25, 26].

Другие исследователи изучили влияние МГТ на такие маркеры сердечно-сосудистого риска, как толщина комплекса интима—медия артерий (ТКИМ), скорость пульсовой волны и индекс наращивания (показатели жесткости сосудистой стенки), дилатация артерий под действием кровотока (показатель эндотелиальной функции), у 25 молодых женщин, страдающих гипогонадизмом (в том числе у 14 больных с СШТ). Всем больным после измерения базальных показателей назначался 17β-эстрадиол в дозе 1,2 или 4 мг/сут в циклическом режиме в течение 12 нед. С увеличением дозы эстрогена отмечалось уменьшение ТКИМ (p=0,001) в равной степени у больных с СШТ и у женщин с нормальным кариотипом. Уровень ЛПВП увеличивался, а концентрация глюкозы умеренно снижалась. Корреляции между ТКИМ и концентрацией ЛПВП не выявлено. С увеличением дозы эстрогена не отмечалось изменений АД, массы тела, параметров липидного обмена (кроме ЛПВП), уровня инсулина, СРБ, интерлейкина-6, фибриногена, а также параметров, характеризующих жесткость стенки артерий. В этом исследовании МГТ давала положительный эффект в виде снижения общеизвестных факторов сердечно-сосудистого риска. При интерпретации результатов этого исследования необходимо учитывать небольшую его продолжительность [13, 18, 21].

В исследование других авторов вошли 30 взрослых больных с СШТ, получавших МГТ 17β-эстрадиолом. Изучались такие параметры, как ИМТ, окружность талии, уровень глюкозы и инсулина натощак, индекс инсулинорезистентности (индекс HOMA), сывороточный уровень липидов, проводились оральный глюкозотолерантный тест, СМАД, а также измерение ТКИМ. Результаты сравнивались с теми же показателями у 30 сопоставимых по возрасту женщин из группы контроля. Различий в ИМТ выявлено не было, в то время как у больных с СШТ отмечались достоверно большие значения окружности талии (77,7±2,5 см против 69,8±1 см). Уровень глюкозы натощак оказался сопоставим в обеих группах, однако уровень инсулина натощак, индекс HOMA и уровень глюкозы через 2 ч после начала орального глюкозотолерантного теста были выше у больных с СШТ (13,2±0,8 мМЕ/л, 2,5±0,2 и 108,9±5,5 мг/дл соответственно), чем в группе контроля (9,1± 0,5 мМЕ/л, 1,8±0,1 и 94,5±3,8 мг/дл соответственно; p<0,0005). Уровень общего холестерина также оказался выше у больных с СШТ (199,4±6,6 мг/дл по сравнению со 173,9±4,6 мг/л; p<0,05), в то же время различий в концентрации ЛПНП, ЛПВП и триглицеридов выявлено не было. АГ определялась у 13% больных с СШТ, а ТКИМ оказалась менее 0,9 мм у всех участниц исследования обеих групп. Авторы заключают, что по результатам их исследования у больных с СШТ, получающих МГТ, чаще выявляется центральное ожирение, инсулинорезистентность, гиперхолестеринемия и АГ [1, 4, 17, 23, 26].

Ретроспективный анализ карт 165 больных с СШТ (средний возраст 24,9±7,7 года) выявил, что различий между ними и лицами, не получавшими МГТ, по таким параметрам, как содержание различных фракций липопротеинов и глюкозы, не было. В то же время лечение рГР в детском и подростковом возрастах положительно сказывалось на липидном обмене во взрослом возрасте.

Таким образом, своевременное и адекватное назначение МГТ у больных с СШТ является очевидным и патогенетически обоснованным.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.