Мелатонин в репродукции человека

Мелатонин, главный гормон эпифиза всех позвоночных, имеет множество функций в организме: синхронизирует циркадные ритмы, регулирует цикл сна и бодрствования, стимулирует иммунную систему, регулирует репродуктивную функцию [1—6]. Его синтез происходит ночью в отсутствие света, падающего на сетчатку, днем, либо при наличии искусственного освещения его продукция прекращается. Сразу же после продукции мелатонин из пинеалоцитов попадает в кровь, а затем в другие жидкости организма: желчь, спинномозговую жидкость, слюну, сперму, амниотическую жидкость и фолликулярную жидкость яичников.

Помимо перечисленных функций мелатонин играет роль антиоксиданта и нейтрализует свободные радикалы, уменьшая тем самым последствия окислительного стресса [7, 8]. Антиоксидантная способность мелатонина превосходит другие соединения, которые уменьшают окислительный стресс: маннитол, глютатион и витамин Е [9]. Он легко нейтрализует свободные радикалы токсичных реагентов на основе кислорода, гидроксильные радикалы, а также азотистые соединения. Мелатонин повышает эффективность перехода электронов между митохондриальными дыхательными комплексами, которые являются основными участками генерации свободных радикалов [10]. Он также функционирует как непрямой антиоксидант, стимулируя антиоксидантные ферменты и синтез глутатиона, важного внутриклеточного антиоксиданта [11].

Помимо пинеалоцитов, мелатонин синтезируется во многих клетках и тканях, в том числе в органах репродуктивной системы: яичниках, матке и плаценте. Для его синтеза используются те же ферментные системы, как и в пинеалоцитах, при этом продукция не зависит от фазы день—ночь. Что управляет синтезом мелатонина в этих органах, остается неясным. Мелатонин, продуцируемый экстрапинеально, как полагают, исполняет роль паракоида, аутокоида и антиоксиданта [12]. Первое свидетельство о том, что мелатонин синтезируется в яичнике, было предоставлено M. Itoh и соавт. [13, 14]. С использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии были проанализированы экстракты яичников, полученные в течение дня от крыс virgo, в которых был идентифицирован мелатонин. Биохимический анализ арилалкиламин N-ацетилтрансферазы (AANAT) и гидроксииндол-О-метилтрансферазы (HIOMT) (в настоящее время известна как ацетилсеротонин метилтрансфераза) выявил активность этих ферментов, которые необходимы для превращения серотонина в мелатонин. Кm (константа диссоциации фермент-субстратного комплекса) для субстратов AANAT и HIOMT были эквивалентны показателям в шишковидной железе. Учитывая эти данные, M. Itoh и соавт. [14] пришли к выводу, что яичник способен производить мелатонин в дополнение к возможно получаемому из крови. Используя те же методы измерения, они обнаружили и в яичниках человека способность синтезировать мелатонин.

Мелатонин был обнаружен в текаклетках и клетках гранулезы, где экспрессируются его рецепторы МТ1 и МТ2 [15, 16]. Эти рецепторы могут участвовать в регуляции секреции эстрогена и прогестерона фолликулярными клетками гранулезы. Мелатонин в яичнике может выступать в качестве паракринного и аутокринного фактора [17]. Следует отметить, что концентрация мелатонина в фолликулярной жидкости выше, чем в одновременно собранном образце крови [6]. По мере приближения овуляции уровень фолликулярного мелатонина повышается, хотя в общий кровоток он не попадает [18]. Концентрация мелатонина выше в жидкости крупных фолликулов, чем в небольших фолликулах. Это позволяет предположить, что повышение концентрации мелатонина в преовуляторных фолликулах может способствовать овуляции. Вместе с ФСГ мелатонин играет важную роль в созревании фолликула, обеспечивая его рост, что подтверждает факт повышения количества атретичных фолликулов в яичниках после пинеалэктомии у крыс [19].

Система окислителей и антиоксидантов присутствует и в яичнике, участвуя в процессах роста и созревания яйцеклеток [20]. Количество образующихся свободных радикалов тщательно контролируется для поддержания окислительно-восстановительного гомеостаза. Если токсичные агенты превышают допустимые пределы, это приводит к молекулярным повреждениям в фолликулах и яйцеклетках. В исследованиях на ооцитах животных была продемонстрирована защитная роль фолликулярной жидкости от повреждающего действия окислителей [21, 22]. При инкубации ооцитов мыши вместе с Н2О2, основным источником токсического гидроксильного радикала, их созревание замедлялось, при этом добавление мелатонина к раствору нейтрализовало действие Н2О2, предотвращая продукцию окислителей [23]. Схожие результаты получили и другие авторы [24]. На культуре яйцеклеток мыши была также продемонстрирована способность мелатонина ускорять созревание эмбриона до стадии 4, 8 клеток и бластуляции [25].

Способность мелатонина улучшать состояние ооцитов и эмбрионов обнаружена и на человеческих ооцитах [26]. Исследование проводилось среди женщин с бесплодием, участвующих в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) с переносом эмбриона. Пациентки получали 3 мг мелатонина ежедневно с 5-го дня предыдущего менструального цикла до момента пункции ооцитов. На 2-й день после переноса процент эмбрионов высокого качества был выше по сравнению с эмбрионами, полученными в предыдущем цикле без применения мелатонина. Мелатонин способствовал созреванию яйцеклетки и развитию эмбриона за счет своих антиоксидантных свойств, учитывая параметры окислительного стресса, измеренные в фолликулярной жидкости яичников [27].

Для женщин с бесплодием низкое качество ооцитов является общей и не поддающейся коррекции проблемой, которая приводит к неудачным попыткам ЭКО. Н. Tamura и соавт. [26] провели исследование, задачей которого было преодолеть проблему бесплодия из-за недостаточного качества ооцитов. Во время пункции ооцитов у бесплодных женщин была собрана фолликулярная жидкость с целью оценки уровня мелатонина и 8-гидрокси-2-дезоксигуанозина (8-OHdG) — продукта окисления ДНК. В этих образцах была выявлена обратная зависимость между концентрацией мелатонина и 8-OHdG, что говорило о его протективном эффекте в защите ДНК фолликулярной ткани от окислительного повреждения. При назначении пациенткам 3 мг мелатонина ночью с 5-го дня предшествующего пункции ооцитов цикла концентрация мелатонина в фолликулярной жидкости яичников повысилась в 3 раза (по сравнению с циклом, когда они не получали мелатонин). Кроме того, уровень 8-OHdG снизился, что подтверждало способность мелатонина восстанавливать редокс-статус в фолликулах.

С целью изучения способности мелатонина улучшать качество ооцитов было проведено исследование с участием 115 женщин, у которых не удалось достичь беременности в предыдущих попытках ЭКО с переносом эмбриона, с зафиксированным низким коэффициентом фертильности (<50%) [26]. У 56 из этих пациенток, получавших мелатонин, их коэффициент фертильности значимо улучшился. У остальных 59 женщин, не получавших дополнительно мелатонин, показатели относительно предыдущего цикла не изменились.

В более позднем исследовании M. Kim и соавт. [28] сообщили, что инкубация яйцеклеток, полученных от женщин с бесплодием при синдроме поликистозных яичников (СПЯ), в растворе, содержащем мелатонин, также улучшила показатели имплантации и беременности в циклах ВРТ с переносом эмбриона. Исследователи [29, 30] отметили, что у женщин с СПЯ выше содержание продуктов перекисного окисления липидов, вызывающих повреждение зернистых клеток и ооцитов как в сыворотке крови, так и в фолликулярной жидкости яичников, что может существенно ухудшать репродуктивную способность таких пациенток. Несмотря на высокое содержание в крови (обусловленное отрицательной обратной связью), о чем можно судить по высокому уровню основного метаболита мелатонина 6-сульфатоксимелатонина в моче, у больных по сравнению со здоровыми женщинами, в яичниках концентрация мелатонина у пациенток с СПЯ может быть снижена [8]. Повышенный уровень мелатонина усиливает секрецию и амплитуду импульса ЛГ, что в свою очередь нарушает процесс роста и созревания фолликулов.

Ухудшать состояние окислительно-восстановительного гомеостаза, а также нарушать синтез мелатонина при СПЯ способна инверсия циркадных ритмов, т. е. бодрствование в ночное время: интенсивная учеба, работа в ночную смену, нарушения сна, а также засыпание с искусственными источниками света вносят свой вклад в патогенез хронической ановуляции — одного из основных критериев диагноза СПЯ.

Многими исследователями подтверждено влияние изменения цикла сон—бодрствование на физиологические процессы в организме. Снижение продукции мелатонина под действием светового излучения во время ночных смен оказывает большое влияние на энергетический метаболизм у этих рабочих, оказывая негативное влияние на их здоровье. Исследования демонстрируют, что избыточная масса и ожирение более распространены среди работников в ночную смену, чем работников, выходящих в день [31, 32]. Кроме того, посменная и работа в ночное время были связаны с повышенным риском развития других метаболических расстройств, таких как инсулинорезистентность, сахарный диабет, дислипидемия и метаболический синдром [33—37].

По результатам недавно проведенного исследования S. Pai и соавт. [38] назначение мелатонина в эксперименте (крысы) способствовало значительному снижению массы тела, ИМТ и уровня инсулина. Было зарегистрировано улучшение липидного профиля и восстановление толерантности к глюкозе. Гистопатологическое исследование яичников выявило уменьшение числа кистозных фолликулов.

Таким образом, влияние мелатонина на репродуктивную функцию человека многогранно. Чувствительная система баланса окислителей и восстановителей в яичниках контролирует созревание доминантного фолликула и развитие полноценной яйцеклетки. Малейшие нарушения приводят к выраженной патологии этого процесса. Использование препаратов мелатонина (в качестве патогенетической терапии), восполняющего дефицит этого гормона в яичниках, в рамках персонализированного подхода к лечению пациенток с СПЯ, может стать новым этапом в алгоритмах ведения пациенток с проблемами реализации репродуктивной функции и необъяснимыми в настоящее время причинами бесплодия у женщин даже при ВРТ. Применение комбинированных схем ведения пациенток с ановуляторным бесплодием, возможно, позволит решить одну из важнейших проблем репродуктивной эндокринологии.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья написана в рамках гранта Президента Р.Ф. МК-7813.2015.7