Стимуляция функции яичников гонадотропинами, как неотъемлемая часть программ экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), позволяет получить значительное число качественных ооцитов [7, 8, 12]. За прошедшие десятилетия накоплен большой международный и отечественный опыт использования гонадотропинов в практике ВРТ [1, 9, 10]. Тем не менее до сих пор продолжаются дискуссии, касающиеся сравнения мочевых и рекомбинантных гонадотропинов, препаратов, содержащих только ФСГ, и препаратов, содержащих ФСГ и ЛГ [3, 5, 10, 12]. Большинство исследований [1, 3, 4, 6, 10], бесспорно, показывают отсутствие значимых различий в эффективности и безопасности применения двух групп гонадотропинов.

Долгие годы известные компании, разработчики и производители гонадотропинов были монополистами на рынке, и эта прерогатива принадлежала им по праву, так как разработка той или иной молекулы и синтез на ее основе препарата, пригодного для клинической практики, является трудным, длительным, наукоемким и чрезвычайно дорогим процессом.

Появление локальных производителей гонадотропинов в разных странах — объективная реальность сегодняшнего дня. Относительно низкая себестоимость дженериков по сравнению с оригинальными препаратами делает их все более конкурентоспособными в условиях экономического кризиса, затронувшего большинство стран.

С одной стороны, это положительный факт, ведь технологии известны, а использование «дженериков» позволяет снизить стоимость лечения. С другой, врачи и пациенты должны быть уверены в эффективности и безопасности препарата, особенностях его применения, иначе экономия не будет оправдана.

Полезным явилось решение нескольких российских клиник объединить результаты по использованию новых препаратов, появившихся в клинической практике. Так, была оценена клиническая эффективность пролонгированного ФСГ — корифоллитропина-α и даны рекомендации по его применению [2,11, 13—15].

Необходимость получения объективной карти- ны об эффективности и безопасности нового ре- комбинантного ФСГ — препарата Фоллитроп также была реализована решением ряда клиник объединить свои усилия по сбору и анализу данных его использования в клинической практике.

Препарат Фоллитроп разработан компанией «LG Life Sciences» (Корея). Фоллитроп представляет собой прозрачный бесцветный раствор, без осадка. В состав препарата входит: активное вещество: рекомбинантный человеческий фолликулостимулирующий гормон, полученный методом генной инженерии из клеток яичника китайского хомячка, содержащий α-субьединицу ФСГ — 75 ME. Вспомогательные вещества: человеческий сывороточный альбумин, D-маннитол, натрия хлорид, натрия фосфат однозамещенный, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Препарат был зарегистрирован на территории РФ в 2009 г. Регистрационное удостоверение ЛСР-008834/09 от 05.11.09. Однако применение Фоллитропа в практике ВРТ не носило системного характера и определенного мнения у специалистов не сложилось. Это послужило основанием для проведения обобщенного анализа эффективности и безопасности препарата.

Цель исследования — оценить эффективность и безопасность препарата Фоллитроп в практике ВРТ и дать рекомендации по его применению.

Обобщены результаты применения препарата Фоллитроп в семи клиниках городов: Москвы — 3 клиники, Екатеринбурга — 2 клиники, Ростова-на-Дону — 1 клиника и Алматы (Республика Казахстан) — 1 клиника. Всего проанализировано 137 циклов лечения. Лечение проведено по общему протоколу, сведения о пациентках и результатах программ ЭКО фиксированы по единым критериям, затем обобщены и подвергнуты статистической обработке. Анализированы следующие показатели: возраст пациенток, факторы бесплодия, анамнестические данные о предыдущих попытках ЭКО, исходы предыдущего лечения, состояние гинекологического и соматического здоровья, состояние овариального резерва, протокол стимуляции яичников, суточная доза препарата, доза на курс лечения, число дней стимуляции, день введения а-ГнРГ, день введения триггера овуляции, число пунктированных фолликулов и полученных ооцитов, число ооцитов и эмбрионов хорошего качества, день переноса, число перенесенных и криоконсервированных эмбрионов, частота имплантации, частота наступления беременности. Кроме того, учитывали переносимость препарата пациентками, наличие общих и местных реакций. Важным критерием считали субъективную оценку пациентками достаточно консервативного способа введения препарата путем ежедневных внутримышечных инъекций.

Следует заметить, что специальный отбор пациенток не проводился. Критерием исключения явилось лишь резкое истощение овариального резерва и невозможность получить собственный ооцит. Остальные параметры включения в протокол соответствовали требованиям приказа № 107н МЗ РФ от 30.08.12.

В работе использованы общепринятые методы обследования пациентов до программы ЭКО и стандартные методики проведения программы: мониторирование индуцированного цикла, трансвагинальная пункция яичников, обработка спермы, оплодотворение ооцитов методами стандартного ЭКО или ИКСИ, культивирование эмбрионов, их оценка и перенос в полость матки.

Особенностью явилось то, что 2 клиники из 7, участвовавших в исследовании, представили сравнительный анализ применения препаратов Фоллитроп и Гонал-Ф, остальные исследователи оценили эффективность препарата, сравнив ее ретроспективно с данными, имеющимися в клинике, и результатами международных и отечественных регистров.

Полученные данные обработаны на IBM PC с использованием программ Microsoft Excel 2010 для Windows 7 и Statistica. 6,0 с использованием метода вариационной статистики. Достоверность различий средних величин определялась по методу Стьюдента и точному критерию Фишера.

Всего проведено 137 циклов лечения у 137 пациенток программ ЭКО.

Все пациентки были репродуктивного возраста. Средний возраст составил 32,4 года. Возраст женщин, включенных в исследование, не различался, лишь в одной клинике средний возраст составил 37±0,8 года, что в основном обусловило тот факт, что 15% женщин были старше 35 лет.

Основным фактором бесплодия был трубно-перитонеальный — 51%. Сочетанное бесплодие, которое, как правило, было представлено сочетанием трубного и мужского факторов, выявлено у 12,6% женщин. Чисто мужской фактор обнаружен у 20,8% супружеских пар, эндокринное бесплодие — у 13,4%, бесплодие неясного генеза — у 3%. Из гинекологических заболеваний наиболее часто встречалась миома матки — 16,2% и эндометриоз — 19,4%, другие — у 8,5%. Из соматических заболеваний чаще встречались избыточная масса тела и ожирение — 25,0%. Патология щитовидной железы обнаружена у 13,3% пациенток, другие заболевания — у 9,4%.

Неблагополучным оказался репродуктивный анамнез пациенток. Длительность бесплодия составила 5,7±1,2 года. Подавляющее большинство пациенток (62,4%) перенесли несколько гинекологических операций: операции на яичниках — 15,5%, на матке — 8,7%, реконструктивно-пластические операции по поводу непроходимости маточных труб и спаечного процесса в малом тазу — 59,5%, внематочные беременности в анамнезе имели 24,6% женщин. От 30 до 60% пациенток имели не первую попытку ЭКО. У этих пациенток в разных клиниках практически в равном соотношении был применен «длинный» протокол с а-ГнРГ и протокол с ант-ГнРГ. Стимуляцию яичников проводили р-ФСГ, чМГ или сочетанием указанных препаратов. Получали от 1 до 12 ооцитов, однако родили ребенка лишь 7% из ранее леченных женщин. Эти пациентки обратились за повторной беременностью, остальные не имели детей.

Проведенный анализ подтверждает факт, что группа больных не была специально отобранной, женщины имели неблагополучный гинекологический анамнез, длительно лечились, подвергались оперативным вмешательствам и имели неудачные попытки ЭКО в анамнезе.

Перед вступлением в программу у всех пациенток было оценено состояние овариального резерва. Большая часть женщин (54,7%) имели нормальные показатели овариального резерва. Сниженные показатели имели 24,8% пациенток, высокие показатели овариального резерва зарегистрированы у 20,5% женщин. Эти сведения еще раз подчеркивают, что пациенток не выбирали специально.

В анализируемом нами клиническом материале в основном использованы протоколы с ант-ГнРГ. Исключение составили 6 циклов стимуляции в длинном протоколе. Для получения объективных данных фолликуло-эмбриогенеза, результаты стимуляции в длинном протоколе из анализа были исключены.

В табл. 1 представлены объединенные сведения о параметрах индуцированного цикла.

Частота наступления беременности рассчитана на 127 циклов лечения, так как в 4 случаях перенос эмбрионов в полость матки не произведен: 1 женщина — донор ооцитов, у 3 — эмбрионы консервированы по семейным обстоятельствам пациентов.

Представленные данные свидетельствуют об адекватных параметрах фолликуло-эмбриогенеза при использовании Фоллитропа, что обеспечило достаточно высокую частоту наступления беременности (38%) в общей группе исследования. Кроме того, не было выявлено побочных реакций при назначении препарата, а субъективная оценка пациентами применения именно этого препарата была индифферентной. Удобство и комфорт лечения — немаловажные аспекты для больных, и в этих аспектах Фоллитроп, несомненно, проигрывает известным препаратам, вводимым с помощью шприц-ручки, или препаратам пролонгированного действия. Однако в настоящем исследовании явного негативного отношения пациенты не высказывали, что, по всей видимости, можно отнести за счет более низкой стоимости препарата.

Вместе с тем индивидуальный анализ результатов, представленных разными клиниками, выявил некоторые особенности циклов стимуляции, что сказалось на частоте наступления беременности и других параметрах индуцированного цикла. Так, в большинстве клиник ежедневная доза вводимого препарата составила 150—225 М.Е. При этом средняя доза на курс лечения равнялась 1806 М.Е. Лишь одна клиника использовала низкодозовый протокол — средняя доза препарата в день составила 90 МЕ, варьируя от 150 до 75 МЕ. В другой клинике, назначавшей «длинные» протоколы, ежедневная доза препарата была равна 225—300 МЕ, при суммарной курсовой дозе лечения 2925 МЕ. В клинике, использующей низкодозовые протоколы, средняя курсовая доза составила 925 М.Е. Тем не менее длительность стимуляции в клиниках достоверно не различалась — от 9 до 11 дней. Различалось число полученных ооцитов. В клинике, использовавшей низкодозовые протоколы, получили в среднем 4 ооцита, тогда как в других учреждениях количество полученных ооцитов варьировало от 8 до 15. При этом доля зрелых ооцитов не различалась между клиниками и составила 91%. Все клиники переносили 2 эмбриона. 60% переносов производили на 3-й день культивирования, 40% — на стадии бластоцисты. В клинике, где использовали низкодозовый протокол, не оставалось эмбрионов для криоконсервации, так как было получено в среднем лишь 4 ооцита. Во всех других учреждениях остались эмбрионы пятого дня для криоконсервации, но число консервированных эмбрионов было разным — от 1 до 5.

Частота наступления беременности колебалась от 25 до 47% на попытку. Так, 2 клиники представили результаты по частоте наступления беременности 25 и 29% на попытку, остальные — от 39 до 47%. К сожалению, мы не имели возможности по представленным данным объективно разобраться в разной эффективности лечения между указанными клиниками. Но в учреждении, где частота клинической беременности составила 25%, использовали низкодозовые протоколы и получали мало ооцитов. Кроме того, именно в этом учреждении зарегистрирован необычайно высокий процент биохимических и неразвивающихся беременностей — 40%. По сведениям другого учреждения, имеющего частоту наступления беременности 39% на попытку, были отмечены случаи повышения уровня хорионического гонадотропина до 30—70 МЕ на 14-й день после переноса эмбрионов, но это не реализовалось в клиническую беременность. Процент таких случаев также оказался достаточно высоким — около 27%.

Объяснение этого факта мы также не смогли дать, но такие случаи, по нашему мнению, должны настораживать специалистов в плане более тщательного анализа исходов лечения. Единственная клиника провела стимуляцию яичников в «длинном» протоколе с а-ГнРГ. Частота наступления беременности в этой клинике составила 29% на попытку при возрасте пациенток в среднем 37 лет, что делает полученные результаты вполне удовлетворительными.

В целом, мнение специалистов оказалось единым — Фоллитроп эффективно стимулирует яичники и может быть использован в программах ВРТ.

Исследователей интересовали особенности применения этого препарата по сравнению с уже имеющимися и прекрасно себя зарекомендовавшими гонадотропинами. В этой связи ценными явились два сравнительных исследования, представленные ФГБУ «Екатеринбургский НИИ ОММ» Минздрава России, исследователи Н.В. Башмакова, Д.О. Мазуров, и Институтом репродуктивной медицины, Алматы, Центр ЭКО (дир. —  Т.М. Джусубалиева), исследователь В.Е. Полумисков. В обоих исследованиях Фоллитроп сравнивали с препаратом Гонал-Ф для репрезентативных групп пациенток, в каждой группе по 30 женщин (табл. 2).

Из данных табл. 2 видно, что при использовании препарата Фоллитроп для получения адекватного ответа на стимуляцию (по сравнению с препаратом Гонал-Ф) необходимо назначение большей среднесуточной дозировки. Но при этом за счет меньшей длительности стимуляции общая курсовая дозировка между сравниваемыми препаратами не различалась (цитирование авторов). Выявлено достоверно большее количество растущих и пунктированных фолликулов при использовании препарата Гонал-Ф.

Несмотря на значительно большее количество фолликулов в группе Гонал-Ф, мы не получили достоверных различий по общему числу полученных яйцеклеток между группами. Но количество «зрелых» ооцитов категории МII было также достоверно выше в группе Гонал-Ф. Несмотря на это, общее количество полученных (развивающихся) эмбрионов не различалось между группами. Количество эмбрионов высокого качества (7—8 бластомеров на 3-и сутки дробления, 1-й категории) также не различалось между группами (табл. 3). При этом частота наступления беременности при использовании препарата Гонал-Ф составила 44% на попытку, Фоллитропа — 40% на попытку, что по уровню значимости (р=0,39) не различалось (цитир. по Д.О. Мазурову).

Аналогичные данные были получены В.Е. Полумисковым (табл. 4).

Частота наступления беременности, как и частота оплодотворения, не различалась между группами, но курсовая доза препарата Фоллитроп была несколько выше, а число полученных ооцитов несколько меньше.

Представленные в двух работах факты требовали уточнения, в связи с чем был проведен опрос всех специалистов, участвующих в этой работе. Мнение врачей оказалось единым и было озвучено В.Л. Гордеевой (ООО Центр лечения бесплодия «ЭКО» (ген. дир. — д.м.н., проф. В.М. Здановский). Действительно, для обеспечения адекватного фолликулогенеза при продолжительности стимуляции не более 10 дней начальная доза Фоллитропа, как представляется, должна быть несколько выше по отношению к Гонал-Ф, по крайней мере на 75 М.Е. На завершающих этапах фолликулогенеза (8—9-й день стимуляции) ситуация может быть смоделирована в зависимости от ответной реакции яичников.

Таким образом, Фоллитроп является эффективным и безопасным гонадотропином и может быть успешно использован при проведении стимуляции функции яичников для достижения естественного зачатия, при инсеминациях, а также в программах ЭКО. При проведении стимуляции в программах ЭКО следует помнить, что начальная доза препарата Фоллитроп должна быть выше по отношению к Гонал-Ф, по крайней мере на 75 М.Е. Так, у пациенток с нормальными показателями овариального резерва лучше назначать 225—300 М.Е. Фоллитропа в день, со сниженными параметрами резерва — не менее 375 МЕ, пациенткам с высокими показателями резерва — 150—225 МЕ в день в зависимости от числа антральных фолликулов в яичниках.

Рекомбинантный ФСГ — Фоллитроп, разработанный компанией «LG Life Sciences», Корея, может быть успешно использован в клинической практике для стимуляции функции яичников в программах вспомогательной репродукции.