Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Иванец Т.Ю.

ФГБУ "Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова" Минздравсоцразвития России, Москва

Алексеева М.Л.

ФГБУ "Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова" Минздравсоцразвития России, Москва

Кан Н.Е.

ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Россия

Тютюнник В.Л.

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова, Москва

Амирасланов Э.Ю.

ФГБУ «Центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова» (дир. — акад. РАН Г.Т. Сухих) Минздрава России, Москва, Россия, 117997

Насонова Д.М.

ФГБУ «Центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова» (дир. — акад. РАН Г.Т. Сухих) Минздрава России, Москва, Россия, 117997

Фанченко Н.Д.

ФГБУ «Центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова» (дир. — акад. РАН Г.Т. Сухих) Минздрава России, Москва, Россия, 117997

Диагностическая значимость определения плацентарного фактора роста и растворимой fms-подобной тирозинкиназы-1 в качестве маркеров преэклампсии

Авторы:

Иванец Т.Ю., Алексеева М.Л., Кан Н.Е., Тютюнник В.Л., Амирасланов Э.Ю., Насонова Д.М., Фанченко Н.Д.

Подробнее об авторах

Журнал: Проблемы репродукции. 2015;21(4): 129‑133

Просмотров: 1016

Загрузок: 29


Как цитировать:

Иванец Т.Ю., Алексеева М.Л., Кан Н.Е., Тютюнник В.Л., Амирасланов Э.Ю., Насонова Д.М., Фанченко Н.Д. Диагностическая значимость определения плацентарного фактора роста и растворимой fms-подобной тирозинкиназы-1 в качестве маркеров преэклампсии. Проблемы репродукции. 2015;21(4):129‑133.
Ivanets TIu, Alekseeva ML, Kan NE, Tiutiunnik VL, Amiraslanov EYu, Nasonova DM, Fanchenko ND. Diagnostic value of placental growth factor and soluble fms-like tyrosine kinase-1 as pre-eclampsia markers. Russian Journal of Human Reproduction. 2015;21(4):129‑133. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/repro2015214129-133

Рекомендуем статьи по данной теме:
Про­те­ин В1 вы­со­ко­мо­биль­ной груп­пы и воз­мож­ность ам­пли­фи­ка­ции вос­па­ле­ния при пре­эк­лам­псии и уг­ро­зе преж­дев­ре­мен­ных ро­дов. Проб­ле­мы реп­ро­дук­ции. 2024;(5):82-88
Эпи­ге­не­ти­чес­кая ре­гу­ля­ция в пла­цен­те при на­ру­шен­ной ин­ва­зии тро­фоб­лас­та (об­зор ли­те­ра­ту­ры). Проб­ле­мы реп­ро­дук­ции. 2024;(6):45-54
Мо­ле­ку­ляр­ные ме­ха­низ­мы пре­эк­лам­псии. Проб­ле­мы реп­ро­дук­ции. 2025;(2):44-53
Сов­ре­мен­ный под­ход к ди­аг­нос­ти­ке на­ру­ше­ний мик­ро­цир­ку­ля­ции в аку­шерстве. Рос­сий­ский вес­тник аку­ше­ра-ги­не­ко­ло­га. 2024;(3):30-35
Осо­бен­нос­ти экспрес­сии пла­цен­тар­ных мик­роРНК у па­ци­ен­ток с пре­эк­лам­пси­ей и за­дер­жкой рос­та пло­да. Рос­сий­ский вес­тник аку­ше­ра-ги­не­ко­ло­га. 2024;(6):14-25
О мо­ле­ку­ляр­но-ге­не­ти­чес­ких пре­дик­то­рах пре­эк­лам­псии. Рос­сий­ский вес­тник аку­ше­ра-ги­не­ко­ло­га. 2024;(6):26-34
Уро­вень фак­то­ра-1α, ин­ду­ци­ру­емо­го ги­пок­си­ей, и ас­со­ци­иро­ван­ных с ним мо­ле­кул при пре­эк­лам­псии. Рос­сий­ский вес­тник аку­ше­ра-ги­не­ко­ло­га. 2025;(1):5-10
Сов­ре­мен­ные пред­став­ле­ния о пре­эк­лам­псии с уче­том ро­ли про­ни­ца­емос­ти ге­ма­то­эн­це­фа­ли­чес­ко­го барье­ра. Рос­сий­ский вес­тник аку­ше­ра-ги­не­ко­ло­га. 2025;(1):11-18
Мор­фо­ло­ги­чес­кие мар­ке­ры ми­то­хон­дри­аль­ной дис­фун­кции ци­тот­ро­фоб­лас­та ба­заль­ной плас­тин­ки пла­цен­ты при пре­эк­лам­псии раз­ной сте­пе­ни тя­жес­ти. Ар­хив па­то­ло­гии. 2025;(2):24-29

Преэклампсия является одним из очень серьезных осложнений беременности. Частота ее достигает 6—8% и занимает второе место среди всех причин материнской смертности после тромбоэмболических осложнений. В случаях тяжелой преэклампсии возникают такие системные нарушения, как поражения почек, печени, сердечно-сосудистой системы, церебральные нарушения [1].

Существует около 30 гипотез причин возникновения преэклампсии, и одной из наиболее вероятной в настоящее время представляется предположение о том, что преэклампсия возникает в результате нарушения плацентарного васкулогенеза [1, 2].

Процесс аномального развития плаценты сопровождается выделением различных макромолекул в кровоток матери. В связи с этим с целью поиска высокочувствительных маркеров преэклампсии исследован широкий спектр биологических соединений в сыворотке крови. В результате установлено, что наиболее высокочувствительными и специфическими маркерами преэклампсии являются маркеры ангиогенеза — плацентарный фактор роста (PlGF) и растворимая fms-подобная тирозинкиназа-1 (sFlt-1) — один из вариантов рецепторов сосудисто-эндотелиального фактора роста [3, 4]. Увеличение концентрации sFlt-1 и уменьшение концентрации PlGF регистрируются за несколько недель до появления клинических признаков преэклампсии. Показатели уровня PlGF, sFlt-1 и их соотношение могут использоваться в качестве скрининговых тестов уже в конце I триместра беременности [4].

Однако для получения достоверной диагностической информации необходимо формирование корректных референсных интервалов («нормативов») уровня биохимических маркеров.

Цель исследования — разработка референсных интервалов концентраций PlGF и sFlt-1, а также значений их соотношения в динамике физиологической беременности и выявление особенностей продукции этих маркеров при развитии преэклампсии различной степени тяжести.

Материал и методы

Обследованы 374 беременные женщины в возрасте от 18 до 42 лет с физиологическим течением беременности, наблюдавшиеся в ФГБУ «НЦАГиП им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России в динамике беременности (11—40 нед). Все женщины родили здоровых детей в сроке 38—40 нед с оценкой по шкале Апгар 8—9 баллов, с нормальными массоростовыми показателями. Послеродовой период у всех протекал без осложнений. Критериями исключения были многоплодная беременность, артериальная гипертензия, преэклампсия в анамнезе.

Группу пациенток с преэклампсией составили 148 беременных в сроке 20—40 нед, в том числе 56 женщин — с умеренной преэклампсией, 92 — с тяжелой.

Диагноз «преэклампсия» был установлен на основании общепринятых критериев — гипертензия (давление ≥140/90 мм рт.ст.) и протеинурия (содержание белка выше 0,3 г в суточной моче). Степень тяжести преэклампсии оценивали на основании объективных показателей и клинического состояния пациентки.

В группу пациенток с умеренной преэклампсией были включены беременные с артериальным давлением 140—160/90 мм рт.ст., с протеинурией более 0,3 г, но менее 2 г/сут.

В группу пациенток с тяжелой преэклампсией включены беременные с артериальным давлением 160/110 мм рт.ст. и более, с протеинурией более 2 г/сут.

Группу сравнения составили 14 пациенток с артериальной гипертензией без протеинурии, развившейся в сроке беременности 37—40 нед.

Для получения референсных интервалов уровня PlGF и sFlt-1, а также значений их соотношения образцы крови исследовали в следующие гестационные сроки: 11—14, 15—19, 20—23, 24—28, 29—33, 34—36, 37—40 нед. Кровь забирали из локтевой вены с использованием закрытых систем S-Monovette (02.1063.001, «Sarstedt», Германия). Для получения сыворотки образцы центрифугировали 15 мин при 2000 g при комнатной температуре. Концентрацию маркеров определяли в тот же день, не позднее 1,5 ч после взятия крови.

Концентрацию PlGF и sFlt-1 в сыворотке крови беременных определяли с помощью диагностических тест-систем Elecsys PlGF (Ref. № 05144671190, «Roche Diagnostics GmbH», Mannheim, Германия) и Elecsys sFlt-1 (Ref. № 05109523190, «Roche Diagnostics GmbH», Mannheim, Германия) на автоматическом электрохемилюминесцентном анализаторе Cobas e411 («Hitachi», Япония).

Результаты обрабатывали с помощью компьютерной программы Statistica (StatSoft, Tulsa, OK, США). Референсные интервалы рассчитывались согласно рекомендациям CLSI C28-A2.

Результаты

Полученные данные свидетельствуют о том, что при физиологическом течении беременности концентрация PlGF возрастает в сроки 11—33 нед беременности и резко снижается к моменту родов. Концентрация sFlt-1 у здоровых беременных женщин начинает достоверно возрастать с 34-й недели беременности и достигает максимальных значений в 37—40 нед беременности, что, по-видимому, связано с необходимостью перестройки сосудов с целью предотвращения массивного кровотечения в период родов.

Соотношение sFlt-1/PlGF имеет максимальные значения в период 11—14 и 37—40 нед беременности, при этом минимальные значения наблюдаются в 24—33 нед гестации (рис. 1).

Рис. 1. Динамика соотношения sFlt/PlGF при физиологической беременности.

Полученные результаты позволяют сформировать референсные интервалы концентрации PlGF, sFlt-1 и значений их соотношения в динамике физиологической беременности с 11-й по 40-ю неделю. В табл. 1 представлены медианы и референсные интервалы в виде 5-го и 95-го перцентилей. Следует особо отметить, что эти интервалы разработаны при использовании диагностических тест-систем Elecsys PlGF и Elecsys sFlt-1 («Хоффманн-Ля Рош», Швейцария) и диагностической платформы Core («Hitachi», Япония). Результаты, полученные с помощью иных диагностических тест-систем и оборудования, могут несколько отличаться от полученных в настоящем исследовании.

Таблица 1. Медианы и референсные интервалы (5-й и 95-й перцентиль) концентрации PlGF, sFlt-1 и значений их соотношения в динамике физиологической беременности

У пациенток с преэклампсией концентрация PlGF, sFlt-1 и значения их соотношения достоверно отличались от таковых у пациенток с физиологическим течением беременности, при этом прослеживалась зависимость выявленных изменений от степени тяжести преэклампсии (рис. 2).

Рис. 2. Соотношение sFlt/PlGF при нормальной беременности, умеренной (УПЭ) и тяжелой преэклампсии (ТПЭ).

Интерес представляло изучение показателей в группе беременных с артериальной гипертензией (n=14) в сроке беременности 37—40 нед (табл. 2).

Таблица 2. Концентрация PlGF, sFlt-1 и значение их соотношения в сроке 37—40 нед при физиологической беременности и при беременности, осложненной артериальной гипертензией (АГ) (среднее±стандартная ошибка среднего) Примечание. *— р<0,01.

Как видно из табл. 2, концентрация обоих факторов у пациенток с артериальной гипертензией ниже таковых у здоровых беременных примерно в 2 раза, при этом значение соотношения находится в рамках полученного референсного интервала.

Обсуждение

Анализ полученных данных свидетельствует о достоверных различиях динамики концентрации PlGF, sFlt-1 и их соотношения в течение физиологической беременности и беременности, осложненной преэклампсией. Наиболее ярко выражены изменения значений соотношения sFlt-1/PlGF, кроме того, степень отклонения перечисленных параметров коррелирует с тяжестью преэклампсии. По-видимому, именно этот показатель является наиболее информативным при диагностике преэклампсии.

Полученные результаты полностью согласуются с опубликованными данными о том, что развитие преэклампсии тесно связано с дисбалансом синтеза ангиогенных и антиангиогенных факторов [5—7].

Известно, что процесс формирования плаценты начинается с имплантации клеток фетального происхождения (цитотрофобласта) в децидуальную ткань (модифицированный слой эндометрия беременной матки). Цитотрофобласт не только внедряется в эндометрий (интерстициальная инвазия) и спиральные артерии (эндоваскулярная инвазия), но и доходит до внутренней трети эндометрия.

В результате в конце I триместра в маточно-плацентарной области формируется несколько десятков широких, зияющих артерий и начинает активно функционировать маточно-плацентарный кровоток. До его формирования функцию мощного стимула первой волны цитотрофобластной инвазии (ЦТИ) несет местная тканевая гипоксия, характерная для микроокружения эмбриона до 8—10-й недели развития. Гипоксический стимул повышает экспрессию специфических молекул клеточной адгезии, стимулирует синтез цитокинов, сосудистых факторов роста [1]. А. Wang и соавт. [8] также связывают преэклампсию именно с нарушением процесса инвазии цитотрофобласта на данном этапе.

Следующий этап инвазии цитотрофобласта вглубь миометрия (вторая волна инвазии) приходится на 16—18-ю неделю беременности. Цитотрофобласт трансформирует более крупные артерии нижней трети миометрия, превращая их в широкие полости. В результате возрастает объем материнской крови, поступающей в плаценту [1].

Выделение двух волн ЦТИ условно, поскольку это непрерывный процесс, который по своему значению представляет собой ключевой механизм развития нормальной беременности либо возникновения преэклампсии.

Утверждение, что преэклампсия начинается с 20-й недели беременности, соответствует лишь времени возникновения широко известных симптомов, тогда как исходные механизмы закладываются и реализуются гораздо раньше в виде дефектов лютеиновой фазы цикла, нарушения имплантации и плацентации, а также фоновых заболеваниях матери. Эти и другие факторы являются причиной недостаточности ЦТИ [3].

Эндотелиальная дисфункция играет центральную роль в патогенезе преэклампсии. Повышение синтеза вазоактивных медиаторов ведет к преобладанию сужения сосудов и в результате недостаточному кровообращению в сосудах плаценты. Перед появлением клинических симптомов обычно снижается маточно-плацентарный кровоток и возрастает резистентность маточных сосудов, развивается плацентарная ишемия [9].

По-видимому, у пациенток, предрасположенных к развитию преэклампсии, снижение концентрации PlGF и повышение концентрации sFlt-1 свидетельствуют об аномальном развитии плаценты. Причины предрасположенности пациенток к развитию преэклампсии до настоящего времени остаются до конца не установленными, однако отмечено, что одной из возможных причин является генетический фактор. Показано, что развитие преэклампсии у матери повышает риск этой патологии у ее дочери. Считается также, что этиология и патогенез преэклампсии обусловлены наличием иммунопатологических механизмов и рядом факторов внешней среды. Профилактика и лечение преэклампсии представляют собой довольно сложную задачу. В связи с эти ранняя диагностика преэклампсии до ее клинических проявлений — одна из задач акушерства, решение которой позволит оценить степень риска и целесообразность сохранения данной беременности [4, 10].

Наличие референсных интервалов концентрации PlGF, sFlt-1 и их соотношения — маркеров, в настоящее время наиболее информативных для диагностики преэклампсии, позволяет оценивать наличие особенностей секреции этих молекул начиная с конца I триместра беременности. Ранее было показано, что уже в I триместре беременности удается диагностировать дисбаланс в синтезе PlGF и sFlt-1, в результате чего значение соотношения этих показателей увеличивается. Повышение концентрации sFlt-1, по-видимому, нарушает внутриклеточный механизм регуляции синтеза PlGF, что в свою очередь ведет к развитию системной эндотелиальной недостаточности и прогрессированию клинических признаков преэклампсии (гипертензия и протеинурия), а также к задержке внутриутробного развития плода [3, 9, 11].

Таким образом, на основании проведенного исследования установлено, что концентрации PlGF, sFlt-1 и значение их соотношения являются высокоинформативными показателями преэклампсии, а референсные интервалы концентрации PlGF, sFlt-1 и значений их соотношения могут использоваться в качестве «нормативов».

Кроме того, определение концентрации этих маркеров и расчет их соотношения необходимо проводить в I и II триместрах беременности в рамках скрининговых программ диагностики внутриутробной патологии плода. Определение маркеров преэклампсии в конце II и в III триместре беременности может служить основой для окончательной постановки диагноза преэклампсии и разработки тактики пролонгирования беременности.

Источник финансирования статьи — госбюджет.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.