В настоящее время получено множество данных, свидетельствующих об участии иммунных механизмов в этиологии опухолей различной локализации [1—3]. Поскольку контроль тканевого гомеостаза у человека, как известно, обеспечивается иммунной системой, то представляется весьма очевидным, что в основе патогенеза любых новообразований у человека лежит дисбаланс между образованием новых клеток в организме и своевременной элиминацией из организма человека измененных клеток [4]. Следовательно, в этиологии любой доброкачественной или злокачественной опухоли большую роль играют иммунные нарушения.

В организме здорового человека иммунная система на появление опухолевой ткани реагирует развитием нормального иммунного ответа. Установлено, что основную роль в обеспечении этой функции, в частности, в контроле за пролиферацией клеток играет, с одной стороны, триада иммуноцитов (макрофаги, NK-клетки, антигенспецифические эффекторные Т-лимфоциты), а с другой, — гуморальные факторы иммунитета (специфические антитела, IL-1, IL-2, фактор некроза опухоли, интерфероны) [5, 6]. Однако в случае развивающейся опухоли выступают на первый план так называемые факторы иммунорезистентности, которые позволяют опухоли ускользать от иммунного надзора [7, 8].

В то же время сведения об особенностях системного иммунитета при опухолях женских половых органов малочисленны и неоднозначны [9]. Так, в ходе ряда исследований [8] было доказано, что при гиперпластических процессах эндометрия (ГПЭ) отмечается более высокий процент перенесенных воспалительных заболеваний органов малого таза, бесплодия, внутриматочных вмешательств, использование внутриматочных методов контрацепции, что является отягощающим преморбидным фоном и может быть причиной дисфункции местной иммунной системы. Вопрос о нарушении иммунной системы у пациенток с ГПЭ остается дискутабельным и требующим уточнения, поскольку от того, насколько поражена иммунная система больной, во многом зависит тактика лечения.

Таким образом, функционирование иммунной системы при пролиферативных процессах матки, в том числе при ГПЭ, требует дальнейшего изучения.

Цель исследования — изучить состояние клеточного и гуморального иммунитета при ГПЭ.

За период с 2008 по 2011 г. на базе гинекологического отделения городской клинической больницы №1 им. Н.И. Пирогова (Москва) нами было проведено комплексное клинико-лабораторное обследование 249 больных пременопаузального возраста.

Всем пациенткам при поступлении было выполнено раздельное лечебно-диагностическое выскабливание стенок полости матки и цервикального канала под контролем гистероскопии.

Согласно протоколу исследования, критериями включения пациенток в исследование явилось: добровольное согласие пациентки на участие, морфологически подтвержденный диагноз гиперплазии эндометрия (ГЭ) или эндометриального полипа, отсутствие антибактериальной и гормональной терапии на протяжении последних 3 мес.

Из исследования исключались пациентки с атипической гиперплазией, раком тела матки, опухолями яичников и молочных желез, злокачественными процессами шейки матки, острыми воспалительными заболеваниями органов малого таза, тяжелой соматической патологией.

Комплексное иммунологическое обследование включало: количественные и функциональные показатели клеточного (абсолютное и относительное число лимфоцитов; CD3+; CD4+; CD8+; CD19; NK-клеток) и гуморального (IgA, IgG, IgM) звеньев.

Для определения Т-лимфоцитов, Т-хелперов и Т-супрессоров, NK-клеток, В-лимфоцитов использовались диагностикумы, которые представляют собой фиксированный латекс, покрытый моноклональными антителами к СD3 (Т-лимфоциты), СD4 (Т-хелперы), СD8 (Т-супрессоры), NK-клеток, CD19 (В-лимфоциты). Кроме того, рассчитывался иммунореактивный индекс как соотношение процентного содержания Т-хелперов и Т-супрессоров (CD4/CD8).

Для характеристики В-клеточного звена иммунной системы использовалось количественное определение классов IgA, IgM и IgG методом автоматизированной кинетической нефелометрии на приборе «Иммунохимическая система» с применением моноспецифических сывороток против IgA, IgM и IgG (принцип основан на измерении скорости возрастания интенсивности рассеяния света, происходящего из-за частиц, образованных в результате реакции антиген—антитело). Расчет абсолютного значения иммуноглобулинов проводили по калибровочным графикам, построенным по одной серии антииммуноглобулинов (Горьковский институт НИИ эпидемиологии и эмбриологии).

Сравнение средних величин изучаемых показателей проводили с помощью критерия Стьюдента (t).

Для всех видов анализа величина критического уровня значимости принималась равной 0,05, т.е. различия признавались статистически значимыми при p<0,05.

При гистологическом исследовании соскобов из полости матки у пациенток пременопаузального возраста были получены следующие результаты. У 160 (64,26%) пациенток обнаружено повышение количества как железистых, так и стромальных элементов при некотором преобладании первых; наличие округлых желез, разнообразных по величине, выстланных высокопризматическим эпителием с овальными многорядно расположенными ядрами и четким апикальным краем; присутствием множества фигур митозов как в железистых, так и в стромальных клетках. Наряду с железами мелкого и крупного калибра обнаруживались киcтовидно расширенные железы, выстланные низкопризматическим эпителием. Данные гистологические признаки характерны для простой ГЭ без атипии.

У 30 (12,05%) пациенток была выявлена сложная ГЭ. Наряду с повышением количества железистых элементов морфологическая картина эндометрия у данных пациенток характеризовалась наличием тесного расположения желез со значительным уменьшением количества стромы между ними; повышенной структурной сложностью желез; выраженной многорядностью эпителия при наличиии однородных по размерам и форме ядер; значительным количеством фигур митозов.

У 21 (8,43%) пациентки при гистологическом исследовании был выявлен полип эндометрия.

Необходимо отметить, что у 95 (38,15%) пациенток при гистологическом исследовании помимо патологической трансформации эндометрия были выявлены признаки хронического эндометрита. Морфологическими признаками хронического воспаления в эндометрии являлись: периваскулярные и перигландулярные воспалительные инфильтраты в базальном и функциональном слоях эндометрия, состоящие из лимфоцитов, макрофагов, плазматических клеток; перигландулярный, интерстициальный фиброз функционального слоя эндометрия, склероз и гиалиноз базального слоя эндометрия; склероз, гиалиноз, гипертрофия стенок, сужение просветов сосудов базального и функционального слоя, повышенное количество сосудов капиллярного типа в функциональном слое эндометрия.

Кроме того, при морфологическом исследовании слизистой оболочки матки у 25 (10,04%) женщин выявлен эндометрий в фазе пролиферации, у 13 (5,22%) — в фазе секреции.

После получения результатов гистологического исследования пациентки были разделены на две группы: 1-я — с ГПЭ (n=211), 2-я — контрольная, без патологии эндометрия (n=38).

Был проведен сравнительный анализ результатов ультразвукового исследования (УЗИ) органов малого таза у пациенток с ГПЭ и без патологии эндометрия (табл. 1).

Частота выявления миомы матки и эндометриоза была выше у пациенток исследуемой группы на 31,8 и 5,73% соответственно, чем в группе контроля (р>0,05). При этом частота сочетания миомы матки и эндометриоза у пациенток 1-й группы была на 45,38% выше, чем во 2-й группе (р>0,05). Частота отсутствия ультразвуковых признаков патологии у пациенток группы контроля была на 57,62% выше, чем у больных с патологией эндометрия (р<0,05).

Полученные результаты демонстрируют определенные нарушения адаптивного иммунитета (клеточного и гуморального звеньев) при ГПЭ у женщин пременопаузального возраста.

Так, при изучении показателей гуморального иммунитета было выявлено, что концентрация IgA у пациенток исследуемой группы была на 12,23% выше, чем в контрольной группе (р>0,05) (табл. 2).

Учитывая результаты гистологического исследования (выявление эндометрита у 95 (45,02%) пациенток 1-й группы), повышение концентрации IgG можно расценивать как нарастание специфического иммунитета (при наличии инфекционных патогенов). Данное увеличение может носить и неспецифический характер и быть связанным с появлением аутоантител (доказано для эндометриоза), что является патогенетическим звеном при пролиферативных процессах эндо- и миометрия (ГПЭ, миома матки, эндометриоз) [9]. Отсутствие значительного превышения концентрации IgА у пациенток 1-й группы над аналогичными показателями группы контроля можно объяснить наличием сопутствующей пролиферативной патологии у пациенток контрольной группы — у 21 (55,26%).

При изучении состояния клеточного иммунитета у пациенток с ГПЭ были получены следующие результаты (табл. 3).

При анализе содержания CD3 (T-лимфоцитов, %) было выявлено, что у пациенток с ГПЭ имеется увеличение пула Т-лимфоцитов по сравнению с группой контроля на 12,52% (р<0,05).

На фоне регистрируемого более интенсивного выброса Т-лимфоцитов в периферическую кровь при ГПЭ в ходе исследования был выявлен дисбаланс иммунорегуляторных процессов за счет снижения пула CD4-лимфоцитов. Так, в группе пациенток с ГПЭ количество CD4-лимфоцитов было ниже, чем в группе контроля, на 23,79% (р>0,05), а количество CD8-лимфоцитов было меньше на 12,03% (р>0,05). У пациенток 1-й группы соотношение CD4/CD8 было на 84,43% меньше, чем во 2-й группе (р<0,05). Поскольку наиболее важным показателем гармоничной функции адаптивного иммунитета является соотношение CD4/СD8 (так называемый иммунорегуляторный индекс), то снижение этого индекса у больных с ГПЭ свидетельствует о дисбалансе двух важнейших субпопуляций Т-лимфоцитов — Т-хелперов и Т-супрессоров.

Изучение других компонентов клеточного иммунитета показало несущественные различия между исследуемой и контрольной группой. Так, количество естественных киллеров (CD16+CD56+, %) в группе пациенток с ГПЭ было на 19,36% меньше (р>0,05), а количество В-лимфоцитов на 6,73% выше, чем в контрольной группе (р>0,05).

Отсутствие значительного повышения содержания В-лимфоцитов у пациенток 1-й группы над аналогичным показателем группы контроля может быть связано с тем, что, с одной стороны, ГПЭ протекают не только на фоне абсолютной гиперэстрогении (которая приводит к увеличению фракции В-лимфоцитов), а с другой стороны, наличие гиперпластических процессов миометрия (миомы матки, эндометриоза) у больных 2-й группы позволяет предположить у данной категории пациенток состояние абсолютной и/или относительной гиперэстрогении.

Изменение показателей иммунной системы при ГПЭ может быть результатом ингибирующего влияния эстрогенов (при абсолютной и/или относительной гиперэстрогении) на Т-клетки и стимулирующего на В-лимфоциты [4, 10, 11]. Так, во многих исследованиях было показано угнетающее действие эстрадиола на синтез Т-хелперов [4, 11, 12]. Стимулируя синтез кортикостероидов, которые являются мощными иммунодепрессантами, эстрогены (при гиперэстрогенемии относительной или абсолютной) угнетают гуморальный и клеточный иммунитет.

1. ГПЭ сопровождается активацией гуморального звена иммунитета на фоне нарушения регуляторных процессов в системе Т-клеточного иммунитета, что наблюдается и при многих других неопластических состояниях.

2. Возникновение иммунного дисбаланса вследствие гиперэстрогении (абсолютной и/или относительной) при развившейся гиперплазии эндометрия может привести к ослаблению противоопухолевого иммунологического надзора и развитию атипической гиперплазии.

3. В комплекс лечения женщин с ГПЭ при выявлении иммунных нарушений целесообразно включать наряду с гормональными препаратами и иммуномодуляторы.

4. Для оптимизации существующих методов лечения и профилактики ГПЭ необходимо более глубокое изучение иммунологического аспекта развития данного патологического состояния.