Гестационный сахарный диабет (ГСД) — заболевание, характеризующееся гипергликемией, впервые выявленной во время беременности, но не соответствующей критериям «манифестного» сахарного диабета [1, 2]. Несмотря на то что этиология и патогенез ГСД схожи с таковыми при других типах сахарного диабета (СД), ряд исследований свидетельствует, что молекулярно-генетические механизмы этих заболеваний могут существенно различаться.

Согласно мировым данным, частота ГСД колеблется от 4 до 20% и имеет существенные популяционные различия [3, 4]. Так, у европейских женщин частота ГСД не превышает 3%, тогда как у азиатских достигает 5—10%. По данным отечественных авторов [5], в России частота ГСД варьирует в широких пределах – от 1 до 14% (в среднем около 7%) и существенно зависит от методов диагностики.

Наличие у женщины родственников, страдающих СД2, существенно увеличивает риск ГСД. Так, если СД2 диагностирован у братьев или сестер, то риск ГСД увеличивается в 4 раза. ГСД развивается в 2 раза чаще у женщин, матери которых болели С.Д. Однако наличие СД у обоих родителей обычно не приводит к дальнейшему увеличению риска ГСД. Зачастую ГСД встречается у женщин, имеющих мутации генов, приводящих к диабету зрелого возраста у молодых (MODY) [6].

Данные семейного анализа свидетельствуют о схожести молекулярно-генетических механизмов патогенеза ГСД и других типов С.Д. Известно, что усиление инсулинорезистентности и изменения углеводного обмена — нормальные физиологические сдвиги во время бер еменности [7]. Именно эти особенности углеводного метаболизма при беременности, являющейся, по мнению ряда авторов [8], «естественным стрессом», могут провоцировать развитие ГСД у женщин с генетической предрасположенностью к СД. В пользу патогенетической близости ГСД и других типов СД свидетельствует и тот факт, что в отдаленном периоде после родов (5—12 лет) 14,7% женщин с ГСД в анамнезе заболевают СД1 и более 20% — СД2 [9, 10]. По некоторым наблюдениям, частота СД2 у женщин, перенесших ГСД, в дальнейшем возрастает более чем в 7 раз. Исследования метаболома (спектра белков в сыворотке и разных тканях) у больных ГСД и другими формами СД выявили значительное сходство биохимических нарушений кардиоваскулярной, дыхательной и метаболической систем у таких больных [11]. Это сходство позволяет предполагать наличие общих генных сетей и молекулярных механизмов, провоцирующих развитие ГСД у женщин со скрытыми формами СД, которые могут быть выявлены только с помощью специальных лабораторных методов исследования. Очевидно, эндогенные и экзогенные факторы, провоцирующие развитие СД1 и СД2, одновременно выступают и как факторы предрасположенности к ГСД.

Принимая во внимание патогенетическое сходство ГСД с СД2, можно рассматривать ГСД как типичное мультифакторное заболевание, в развитии которого принимают участие многочисленные генетические и экзогенные факторы. Гены предрасположенности, индивидуальный повреждающий эффект которых не велик, при неблагоприятных сочетаниях нескольких функционально ослабленных (рецессивных) вариантов и повреждающих экзогенных факторов могут стать причиной развития заболевания. Рецессивные формы ГСД полиморфны. Согласно современным представлениям, с ними ассоциировано несколько десятков генов, многие (но не все) из которых тождественны генам—кандидатам СД2.

Выделяют следующие основные группы генов-кандидатов, ответственных за развитие ГСД:

— секреции инсулина (KCNJ11, ABCC8, TCF7L2, ND1);

— синтеза инсулина (INS) и ассоциированные с передачей инсулинового сигнала (INSR, IGF2, IRS1);

— регулирующие углеводный и липидный обмен (PPARG, PPARGC1A, ADRB3, GLUT1, ADIPOQ, FOXC2);

— ассоциированные с MODY (HNF1A, GCK);

— другие (PAI-1).

Участие этих генов в развитии ГСД подтверждается как методом функционального картирования (случай—контроль) единичных полиморфных сайтов у больных ГСД, так и при обобщенном анализе результатов таких исследований. В результате метаанализа 10 336 случаев ГСД и 17 445 случаев нормальной беременности была подтверждена неслучайная ассоциация с ГСД и СД2 семи генов: T-клеточного транскрипционного фактора-7, кодирующего ядерный рецептор β-катенина, активатора Wnt–сигнального пути (TCF7L2); рецептора мелатонина 1 В (MTNR1B); белка, связывающего мРНК инсулиноподобного фактора роста 2 (IGFBP2); белка Kir6.2, являющегося одной из двух субъединиц АТФ-зависимых калиевых каналов (KCNJ11); регуляторной субъединицы-1 циклинзависимой киназы типа 5 (CDKAL1); альфа-субьединицы калиевого канала (KCNQ1) и глюкокиназы (GCK) [12]. Вместе с тем не выявлено ассоциации с ГСД гена—рецептора пролифератора пероксисом гамма 2 (PPARG2), сцепленного с СД2, что свидетельствует о различиях молекулярных механизмов этих заболеваний [13].

Методом полногеномного анализа ассоциаций (GWAS) подтверждено сцепление ГСД с рядом ранее изученных генетических локусов, а также идентифицированы новые гены предрасположенности к ГСД и СД2. Так, GWAS-исследование в Корее [14, 15], которое включало 468 беременных с ГСД и 1242 женщин с неосложненной беременностью, подтвердило наличие общих генов, ассоциированных как с СД2, так и ГСД. Таковыми являются гены IGF2BP2, TCF7L2, GCK, KCNQ1, рецептора инсулина (INSR), субстрата инсулинового рецептора-1 (IRS1), транскрипционного фактора Wnt-сигнального пути, регулирующего развитие поджелудочной железы в эмбриогенезе (HHEX). Особенно сильное сцепление с ГСД отмечено для генов CDKAL1 и MTNR1B, которые, согласно более ранним данным, ассоциированы только с СД2 [15].

Наличие общих генов-кандидатов у СД2 и ГСД подтверждается не во всех исследованиях. Анализ работ, выполненных за 10-летний период (1990—2011) на разных популяциях, показал, что из 20 генов, сцепленных с СД2, только 3 ассоциированы с ГСД: TCF7L2, KCNQ1 и CDKAL1, что доказывает большую вариабельность триггерных механизмов ГСД [16]. Причины этого до конца не выяснены. Не исключено, что в какой-то мере они отражают различия критериев подбора групп пациентов с ГСД и СД2 в разных исследованиях.

Моногенные варианты ГСД обусловлены мутациями в генах β-клеток поджелудочной железы и характерны для диабета подтипа MODY [17]. В настоящее время идентифицировано 13 мутаций подтипа MODY, что доказывает значительный вклад этих моногенных форм в развитие ГСД [11, 18, 19]. Наиболее частыми из них являются варианты, обусловленные мутациями в гене глюкокиназы (GCK) и в гене ядерного фактора гепатоцитов 1А (HNF1A), которые соответствуют подтипам MODY2 и MODY3 соответственно. Остальные варианты MODY вызваны мутациями других генов, встречаются редко, и до настоящего времени мало изучены [19].

ГСД патогенетически близок не только к СД2, но и к СД1, при котором результатом действия эндогенных (генетических, иммунологических, гормональных) и экзогенных (инфекции, пищевые токсины) факторов являются нарушения функции или гибель β-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы. В ряде исследований была показана роль антител к декарбоксилазе глутаминовой кислоты (GAD), инсулину (IAA) и клеткам островков Лангерганса (ICA) как предикторов развития СД1 у женщин c ГСД [20, 21]. В пользу этого свидетельствует и наличие генетически доминантных форм при СД1 и ГСД.

Ведущая роль в гибели β-клеток отводится генам HLA класса II — DRB1, DQА1 и DQB (гаплотипы DR3 и DR4). HLA-комплекс состоит из генов, которые кодируют различные белки, вовлеченные в иммунный ответ. Имеются данные, что продукты генов HLA класса II запускают аутоиммунный процесс при СД1 [22]. Гены HLA-DQA1, DQB1 и DRB1 характеризуются выраженным полиморфизмом вследствие вариабельности нуклеотидной последовательности преимущественно во 2-м экзоне. Известно не менее 19 аллелей гена DQA1, 35 аллелей гена DQВ1 и более 32 аллелей гена DRB1 [23].

Моногенные формы ГСД, ассоциированные с нарушениями чувствительности к инсулину, немногочисленны. К ним относятся несколько аллельных вариантов генов INSR и PPARG2. Распространенность других моногенных вариантов ГСД в настоящее времени изучается. Между тем известно, что выяснение точных причин ГСД может иметь важное практическое значение для оптимизации тактики ведения беременности в условиях ГСД и улучшения качества профилактики диабетической фетопатии.

Имеются данные, что ГСД может наследоваться не только по моногенному, но и по олигогенному типу, т. е. заболевание может быть результатом функционально неполноценных полиморфизмов не в одном, а в нескольких разных негомологичных генах. Поиск таких неблагоприятных сочетаний аллелей генов предрасположенности является одним из перспективных направлений в исследованиях генетики ГСД [24] .

Для точной диагностики моногенных и олигогенных форм ГСД разработан и широко используется метод целевого экзомного секвенирования, позволяющий анализировать первичную нуклеотидную структуру ДНК наиболее вероятных генов-кандидатов, контролирующих углеводный обмен [ген рецептора к сульфонилмочевине (ABCC8), ген фосфоинозитидзависимой серинтреонинкиназы (AKT2), ген B-лимфоциткиназы (BLK), ген карбоксилэтерлипазы (CEL), ген фактора инициации трансляции 2-альфакиназы (EIF2AK3), ген транскрипционного фактора с ДНК-связывающим доменом P3 (FOXP3), ген глюкагона (GCG), ген рецептора глюкагона (CGR), GCK, ген семейства цинковых «пальцев» 3 (GLIS3), ген глутаматдегидрогеназы (GLUD1), HNF1A, ген ядерного фактора гепатоцитов 1-бета (HNF1B), ген ядерного фактора гепатоцитов 4-альфа (HNF4A), INS, INSR, KCNJ11, ген Kruppel-подобного фактора 11 (KLF11), ген фактора нейрогенной дифференцировки 1 (NEUROD1), ген транскрипционного парного фактора-4 (PAX4), ген транскрипционного фактора панкреатической детерминации и дифференцировки (PDX1), PPARG, ген специфичного для поджелудочной железы фактора транскрипции 1а (PTF1A), ген транскрипционного фактора X6 (RFX6), ген митохондриальной короткоцепочечной 3-гидроксиацил-КоА-дегидрогеназы (SCHAD), ген нейротрансмиттерного переносчика монокарбоксилата (SLC16A1), ген вольфрамина (WFS1), ген цинковых «пальцев» ZFP57 (ZFP57)].

Анализ аллельных вариантов генов CAPN10, MBL2, KCNJ11, ABCC8, ND1 TCF7L2, ADIPOQ и PAI-1 в сочетании с данными клинического и семейного анамнеза рассматриваются как перспективный подход для выявления женщин с высоким риском развития ГСД [25].

Поиск генетических маркеров ГСД является перспективным для выявления беременных группы высокого риска развития ГСД на ранних сроках беременности. Решение этой проблемы позволит проводить эффективные профилактические мероприятия, а в случае ГСД давать объективную оценку прогрессирования заболевания, оптимизировать коррекцию нарушений углеводного обмена и исходы как для беременной, так и для новорожденного.

Совершенствование подходов молекулярно-генетического анализа и внедрение эффективных и достаточно экономичных методов полногеномного секвенирования открывает новые возможности для изучения молекулярных механизмов развития ГСД и выявления индивидуальных особенностей этиологии и патогенеза этого заболевания, что играет ключевую роль в разработке эффективных персонализированных методов профилактики и лечения этого частого осложнения беременности.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Поисково-аналитическая работа по подготовке рукописи проведена при финансовой поддержке гранта Российского научного фонда № 14−50−00069

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.