Врожденный гипопитуитаризм — редкое заболевание, часто манифестирующее в неонатальном периоде жизнеугрожающими гипогликемиями и синдромом холестаза. Неспецифичность клинической картины и сложность интерпретации гормональных показателей в неонатальном возрасте приводят к поздней диагностике врожденного гипопитуитаризма. Заболевание выявляется в детском возрасте на основании задержки роста или позже по отсутствию своевременного пубертата. МРТ головного мозга при подозрении на врожденный гипопитуитаризм в большом проценте случаев позволяет выявить синдром «разрыва» воронки гипофиза в раннем возрасте и своевременно начать необходимую заместительную гормональную терапию.

Приводим описание 6 клинических случаев (клинико-лабораторные данные представлены в табл. 1). Все дети были обследованы по поводу повторных гипогликемических состояний. У 2 пациентов гипогликемия была зафиксирована в первые сутки жизни. У всех детей с 1,5—2 лет отмечались эпизоды кетотических гипогликемий, развивающихся, как правило, в утренние часы и/или на фоне инфекционных заболеваний. Два ребенка длительно получали противосудорожную терапию без эффекта. Средний возраст эндокринологического обследования составил 3 года 9 мес, тогда как средний возраст выявления гипогликемии — 1 год 4 мес.

В 4 из 6 случаев имелись указания на затянувшуюся желтуху в неонатальном периоде, причем у двух детей настолько выраженную, что проводилось обследование для исключения атрезии желчевыводящих путей. По данным лабораторного обследования, отмечалось повышение как прямой, так и непрямой фракции билирубина и значительное повышение печеночных трансаминаз. У всех пациентов синдром холестаза купировался к 3—5 мес жизни на фоне приема препаратов урсодезоксихолевой кислоты или самостоятельно.

Наличие кетотических гипогликемий является показанием к исключению дефицита контринсулярных гормонов: кортизола и гормона роста. На момент первичного обследования ни один из детей, включая самого старшего ребенка 8 лет, не имел задержки роста (SDS роста от –0,6 до +1,8). По результатам клинического осмотра, данных за первичную надпочечниковую недостаточность не было. При гормональном обследовании у всех пациентов было выявлено снижение концентрации свТ4 (среднее значение 8,6 пмоль/л при нижней границе нормы 10 пмоль/л) при нормальном или умеренно повышенном содержании ТТГ, что свидетельствовало в пользу вторичного гипотиреоза. Концентрация кортизола у всех пациентов была снижена: от 37 до 130 нмоль/л (среднее значение 92 нмоль/л). У одного пациента уровень кортизола, определявшийся на фоне гипогликемии, составил 344 нмоль/л при норме более 500 нмоль/л. Содержание ИФР1 у большинства пациентов было ниже определимых значений (<25 нг/мл) и ни у кого не достигало нормы. У всех детей содержание пролактина было повышено от 540 до 1778 мЕд/л (норма 90—540 мЕд/л). Таким образом, все дети имели лабораторные признаки гипопитуитаризма (вторичный гипотиреоз, вторичный гипокортицизм и дефицит гормона роста).

Трем пациентам проводились СТГ-стимуляционные пробы с клофелином, которые показали тотальный СТГ-дефицит (уровень гормона роста ни в одной точке не превышал 0,5 нг/мл) при отсутствии у детей задержки роста.

По данным МРТ головного мозга, у всех детей была выявлена идентичная картина изменений хиазмально-селлярной области: гипоплазия аденогипофиза, аплазия воронки гипофиза и эктопия нейрогипофиза в область хиазмы и гипоталамических структур. Других патологических изменений структуры головного мозга выявлено не было ни у одного из пациентов.

Четырем пациентам был проведен молекулярно-генетический анализ методом NGS с панелью генов, ответственных за развитие гипопитуитаризма. Панель включала и гены, аномалии которых находили при синдроме «разрыва» воронки гипофиза. Ни в одном случае патологических изменений выявлено не было.

Всем пациентам была рекомендована заместительная терапия глюкокортикоидами и левотироксином. Учитывая отсутствие задержки роста, только 3 из 6 пациентов была рекомендована терапия препаратами гормона роста. Несмотря на заместительную терапию, у большинства пациентов сохранялись эпизоды гипогликемических состояний на фоне стресса или инфекционного заболевания, но их частота была значительно ниже.

Пациент 1. Девочка впервые обследована в ЭНЦ в возрасте 2 лет 7 мес в связи с повторными эпизодами гипогликемии. Из анамнеза известно, что с рождения девочка наблюдалась по поводу желтухи, обусловленной холестазом. У ребенка подозревали атрезию желчевыводящих протоков, но результаты биопсии печени исключили данную патологию. Синдром холестаза был купирован к 5-му месяцу жизни на фоне приема препаратов урсодезоксихолевой кислоты. К двум годам у девочки педиатр выявил избыточную массу тела и рекомендовал отказаться от ночного кормления и снизить количество углеводов в пище. На этом фоне в возрасте 2 лет 3 мес у ребенка впервые утром развился эпизод потери сознания с судорогами, была зафиксирована гипогликемия — 1,9 ммоль/л. Повторный эпизод гипогликемии развился спустя 2 мес на фоне ОРВИ, тогда же была обнаружена высокая концентрация кетоновых тел в моче.

При поступлении в возрасте 2 лет 7 мес рост 96,2 см (SDS: 1,8), масса тела 18,8 кг (SDS имт: 2,59). Ребенок правильного телосложения, отсутствовали стигмы дисэмбриогенеза, обращала на себя внимание избыточная масса тела. По органам и системам, по данным клинического осмотра, патологии выявлено не было, размеры печени соответствовали возрастной норме.

Гормональный анализ крови выявил вторичный гипотиреоз (свТ4 7,8 пмоль/л, норма 11,5—20,4), ТТГ 3,2 мМЕ/мл (0,5—3,5) и низконормальную концентрацию кортизола в крови — 117,4 нмоль/л (77—630), уровень ИФР1 не поддавался определению (<25 нг/мл); содержание пролактина было повышено — 844,3 мЕд/л (99—540). Содержание инсулина в крови составляла 0,2 мкЕд/мл на фоне гликемии 3,4 ммоль/л. Таким образом, у девочки с кетотическими гипогликемиями имелись признаки вторичного гипотиреоза, вторичного гипокортицизма и дефицита гормона роста при отсутствии задержки роста. При МРТ головного мозга выявлена гипоплазия аденогипофиза, аплазия воронки гипофиза и эктопия нейрогипофиза — классическая «триада», или синдром «разрыва» воронки гипофиза, характерная для пациентов с врожденным гипопитуитаризмом.

Учитывая наличие неонатального синдрома холестаза в сочетании с кетотическими гипогликемиями, выявленные лабораторные признаки гипопитуитаризма и данные МРТ, ребенку был установлен диагноз врожденного гипопитуитаризма и назначена заместительная терапия кортефом и L-тироксином. Принимая во внимание высокий рост девочки, от терапии гормоном роста решено было воздержаться. При динамическом наблюдении на фоне интеркуррентных заболеваний, несмотря на заместительную терапию глюкокортикоидами, отмечались эпизоды гипогликемии с потерей сознания, что потребовало назначения препаратов гормона роста. Срок динамического наблюдения за ребенком на сегодняшний день составляет 5 лет. После начала терапии препаратами гормона роста эпизод гипогликемических судорог был зафиксирован однократно на фоне травмы и стресса (на ребенка напала собака). У девочки отмечаются высокие темпы роста на минимальной дозе гормона роста (0,02 мг/кг/сут), отмечена нормализация массы тела.

Пациент 2. Мальчик родился в срок с массой тела 2600 г и длиной 54 см. При рождении выявлен двусторонний крипторхизм. В связи с длительной желтухой у ребенка заподозрена аномалия развития желчевыводящих путей (атрезия внутрипеченочных протоков?), но в возрасте 2 мес диагноз был исключен. С 2,5 мес у мальчика отмечаются генерализованные судороги по утрам с периодичностью 1 раз в 6 мес. В возрасте 1 года установлен эписиндром и рекомендована противосудорожная терапия депакином, который мальчик получал в дозе 500 мг/сут до 3-летнего возраста. Несмотря на терапию, у мальчика судороги повторялись. В возрасте 2 лет 3 мес на фоне судорог зафиксирована гипогликемия, судороги были купированы внутривенным введением глюкозы.

Впервые ребенок обследован эндокринологом в ЭНЦ в возрасте 3 лет 5 мес, когда рост ребенка составлял 97 см (SDS: –0,15), масса тела 14 кг (SDS имт: –1,0). При осмотре стигм дисэмбриогенеза не выявлено, сердечно-сосудистая и легочная система без патологии, печень и селезенка не увеличены, определялся двусторонний паховый крипторхизм. По данным лабораторного обследования выявлен вторичный гипотиреоз (свТ4 6,9 пмоль/л, ТТГ 1,0 мЕд/л), вторичный гипокортицизм (кортизол 112 нмоль/л), низкая концентрация ИФР1 (<25 нг/мл) и повышенная концентрация пролактина (1778 мЕд/л). По данным МРТ определялась гипоплазия аденогипофиза, эктопия нейрогипофиза и агенезия воронки. Ребенку был установлен диагноз гипопитуитаризма и назначена заместительная терапия L-тироксином, гормоном роста и глюкокортикоидами.

При динамическом наблюдении у ребенка отмечались хорошие темпы роста, но 1 раз в 2 года возникали гипогликемические состояния, несмотря на парентеральное введение глюкокортикоидов во время интеркуррентных заболеваний. В возрасте 13 лет при пробе с ГнРГ не было получено адекватного ответа гонадотропинов, на основании чего диагностирован гипогонадотропный гипогонадизм и начата терапия препаратами тестостерона. Срок динамического наблюдения составляет 13 лет.

Пациент 3. Девочка родилась в срок путем кесарева сечения (ягодичное предлежание) массой тела 3290 г и длиной 52 см. В 1-е сутки жизни отмечалось апноэ, гликемия не измерялась. Отмечалась затяжная желтуха. Раннее развитие по возрасту.

В возрасте 2 лет 4 мес на фоне ОРВИ и отказа от еды развились судороги и была зафиксирована гипогликемия. Впервые обследована эндокринологом в ЭНЦ в возрасте 2,5 лет, SDS роста: 0,19. Обращало внимание перераспределение подкожной жировой клетчатки по абдоминальному типу при отсутствии избытка массы тела (SDS имт: 1,2). При обследовании отмечалось снижение свТ4 до 8 пмоль/л при небольшом повышении концентрации ТТГ (8,7 мЕд/л). При УЗИ щитовидной железы патологии не выявлено. Также отмечалось снижение коцентрации кортизола до 65 нмоль/л при нормальном содержании АКТГ, снижение концентрации ИФР1 (<25 нг/мл) и небольшое повышение концентрации пролактина до 542 мЕд/л. Девочке была рекомендована заместительная терапия кортефом и L-тироксином. Учитывая хорошую скорость роста, от терапии гормоном роста решено было воздержаться. На фоне терапии однократно отмечались гипогликемические судороги на фоне пищевой токсикоинфекции.

В возрасте 5 лет рост девочки составлял 107,4 см (SDS: 0,04), отмечалась удовлетворительная скорость роста — 6,23 см/год (SDS: –0,39). Была проведена СТГ-стимуляционная проба с клофелином, на которой не отмечалось адекватного выброса гормона роста (максимальная концентрация на фоне стимуляции составила 0,3 нг/мл). При МРТ головного мозга выявлена гипоплазия аденогипофиза и воронки и эктопия нейрогипофиза. Таким образом, был подтвержден дефицит гормона роста и рекомендована заместительная терапия. Срок динамического наблюдения составляет 5 лет; на фоне терапии гормоном роста, кортефом и L-тироксином гипогликемических состояний больше не отмечалось, темпы роста удовлетворительные.

Пациент 4. Мальчик родился на 42-й неделе массой тела 4200 г и длиной 57 см. В перинатальный период отмечалась затяжная желтуха, которую связывали с внутриутробной инфекцией. Раннее развитие без особенностей.

Впервые в возрасте 2 лет на фоне ОРВИ отмечался эпизод повторной рвоты и судорог. Подобные эпизоды повторялись трижды в течение года. При ЭЭГ эпиактивности выявлено не было. В возрасте 3 лет 3 мес на фоне судорог зафиксирована гипогликемия 1 ммоль/л и кетонурия.

В возрасте 3 лет 3 мес впервые обследован эндокринологом в ЭНЦ, где на основании сниженной концентрации свТ4 (10 пмоль/л), кортизола крови (130 нмоль/л) и низкой концентрации ИФР1 (28 нг/мл) был заподозрен гипопитуитаризм. Рост ребенка соответствовал возрастной норме (SDS: –0,6), но отмечалась задержка костного созревания (костный возраст соответствовал 18 мес при паспортном 3 года 3 мес). При МРТ головного мозга выявлена гипоплазия гипофиза и эктопия нейрогипофиза в области дна III желудочка. Ребенку была рекомендована заместительная терапия гормоном роста, глюкокортикоидами и левотироксином.

Однако по месту жительства ребенку было отказано в терапии препаратами гормона роста вследствие отсутствия данных СТГ-стимуляционных проб. У ребенка дважды в течение года отмечались гипогликемические состояния с судорогами на фоне интеркуррентных заболеваний.

При повторном обследовании в возрасте 4,5 года рост ребенка составлял 103,2 см (SDS: –0,64), масса тела 23,4 кг (SDS имт: 3,58). Мальчику была проведена проба с клофелином, максимальный выброс гормона роста составил 0,2 нг/мл, что подтвердило тотальный СТГ-дефицит. С 4,5 года ребенок получает заместительную терапию препаратами гормона роста с хорошим эффектом. За последующие 4 года гипогликемических состояний не отмечалось.

Пациент 5. Мальчик родился в срок путем кесарева сечения в связи с поперечным положением плода массой тела 3390 г, длиной 53 см. В роддоме у ребенка зафиксирована бессимптомная гипогликемия 1,8 ммоль/л, обследования не проводилось.

Раннее развитие у ребенка проходило без особенностей. Ежедневно ребенок получал в ночное время сладкие напитки. В возрасте 1 года 4 мес на фоне полного здоровья в утренние часы до еды у ребенка развился судорожный приступ, который купировался самостоятельно, гликемия не исследовалась. В возрасте 1 год 7 мес — эпизод повторной рвоты и помрачения сознания, выявлена гипогликемия 0,86 ммоль/л. Затем приступы повторялись 2 раза, купировались сладкими напитками.

Впервые ребенок обследован эндокринологом в возрасте 2 лет 8 мес, когда рост ребенка составлял 89 см (SDS роста: –0,68), масса тела 18 кг (SDS имт: 3,9). При клиническом осмотре обращало на себя внимание ожирение и микропенис, яички пальпировались в мошонке.

При лабораторном обследовании выявлены признаки вторичного гипотиреоза (свТ4 9,5 пмоль/л, ТТГ 1,8 мЕд/л), снижение концентрации ИФР1 (<25 нг/мл) и повышение концентрации пролактина до 686 мЕд/л. На фоне гипогликемии 2,0 ммоль/л, возникшей натощак, содержание кортизола крови составило 344 нмоль/л (в норме уровень кортизола на фоне гипогликемии должен превышать 500 нмоль/л). При МРТ головного мозга выявлен синдром «разрыва» воронки гипофиза. Проведенное обследование позволило установить диагноз врожденного гипопитуитаризма и начать заместительную гормональную терапию. За последующие 5 лет наблюдения у ребенка имеются удовлетворительные темпы роста, сохраняется избыток массы тела, дважды на фоне интеркуррентных заболеваний отмечались эпизоды гипогликемии с рвотой без судорог, купирующиеся внутримышечным введением гидрокортизона.

Пациент 6. Девочка родилась в срок массой тела 3350 г, длиной 54 см. На 2-е сутки жизни развились судороги, апноэ на фоне гипогликемии 0,9 ммоль/л. Следующий эпизод судорог на фоне гликемии 1,7 ммоль/л возник в возрасте 1 года на фоне полного здоровья в утренние часы. В дальнейшем судорожные приступы повторялись с частотой 1 раз в 4—6 мес на фоне инфекционных заболеваний или стресса. Ребенок получал противосудорожную терапию в течение 4 лет без эффекта.

Впервые эндокринологом девочка была обследована в возрасте 8 лет 8 мес в связи с гипогликемическим синдромом. На тот момент рост девочки составлял 130,2 см (SDS: 0,27), скорость роста — 4,93 см/год (SDS: –0,84). При гормональном обследовании обнаружена низкая концентрация свТ4 — 9,6 пмоль/л (10—23), кортизола — 37,3 нмоль/л (150—650), ИФР1 — 32 нг/мл (98—237) и повышенная концентрация пролактина — 926 мЕд/л (90—540). Девочке была проведена СТГ-стимуляционная проба с клофелином, максимальная концентрация гормона роста составила 0,5 нг/мл, что подтверждает тотальный СТГ-дефицит. При МРТ головного мозга выявлен синдром «разрыва» ножки гипофиза. В возрасте 8 лет 8 мес была начата заместительная гормональная терапия L-тироксином, кортефом и гормоном роста. На фоне терапии у девочки сохранились эпизоды неукротимой рвоты с потерей сознания, которые купируются парентеральным введением гидрокортизона и глюкозы. В возрасте 9 лет отмечено начало пубертата.

Основной причиной обращения детей с гипопитуитаризмом к эндокринологу является задержка роста. Хорошо известно, что клиническими признаками врожденного дефицита гонадотропных гормонов у мальчиков являются микропенис и крипторхизм. Внутриутробный дефицит контринсулярных гормонов кортилоза и гормона роста может приводить к гипогликемическому синдрому в период новорожденности. Однако диагноз множественного дефицита гормонов аденогипофиза, как правило, устанавливается позже, на основании задержки роста. В нашей когорте пациентов поводом для обращения к эндокринологу послужили повторные гипогликемические состояния. Средний возраст диагностики гипопитуитаризма в нашей группе пациентов составил 2,5 года. На этот момент ни у кого из пациентов не отмечалось задержки роста (средний показатель SDS роста: +0,4). У 2 пациентов в нашей группе имелись анамнестические указания на неонатальную гипогликемию, но затем на фоне частого кормления в течение 1-го года жизни гипогликемических состояний у детей не отмечалось. Дебют гипогликемического синдрома у большинства наших пациентов был связан с прекращением ночного кормления или с развитием интеркуррентных заболеваний (средний возраст 2 года).

Одним из ранних симптомов врожденного гипопитуитаризма является затяжная желтуха, обусловленная холестазом. В нашей группе пациентов синдром холестаза отмечался у 5 новорожденных. У 2 детей подозревали атрезию желчевыводящих путей, но на фоне лечения препаратами урсодезоксихолевой кислоты холестаз разрешился к 3-му и 5-му месяцам жизни. Синдром холестаза связывают с внутриутробным и перинатальным дефицитом глюкокортикоидов, поскольку у пациентов с изолированным дефицитом кортизола также отмечается затяжная желтуха. В исследовании F. Mauvais и соавт. [1] было показано, что у детей с врожденным гипопитуитаризмом и холестазом концентрация кортизола была значительно ниже, чем у пациентов без нарушения оттока желчи, тогда как концентрации свТ4 и ИФР1 практически не различались Назначение этим пациентам заместительной терапии глюкокортикоидами приводило к купированию симптомов холестаза.

Причиной врожденного гипопитуитаризма у всех наших пациентов явился синдром «разрыва» воронки гипофиза, который, по данным МРТ, характеризуется триадой симптомов: гипоплазия аденогипофиза, гипо/аплазия воронки и эктопия задней доли гипофиза. Впервые синдром «разрыва» воронки гипофиза был описан в 1987 г. [2]. Частота встречаемости этого синдрома, по данным литературы [3], составляет 1:200 000. Как правило, описанная триада встречаются среди спорадических случаев гипопитуитаризма и редко наблюдается при семейных формах (до 5%) [4]. Причина развития данного синдрома неизвестна. Первоначально было замечено, что среди пациентов с «разрывом» воронки гипофиза большинство (60% против 4% в популяции) было рождено в ягодичном предлежании [5]. Была сформулирована теория механического разрыва стебля гипофиза в момент родов за счет натяжения стебля и травмы в узком месте диафрагмы турецкого седла или возникающей ишемии данной области. По мере накопления клинических данных были описаны пациенты, рожденные в головном предлежании без сопутствующей гипоксии или рожденные путем кесарева сечения [6]. В настоящий момент высокий процент ягодичного предлежания среди пациентов с гипопитуитаризмом объясняют врожденным дефицитом гормонов аденогипофиза или дефицитом других факторов, приводящих к снижению двигательной активности плода [6]. При проведении генетических исследований среди пациентов с синдромом «разрыва» воронки гипофиза мутации в генах, участвующих в эмбриональном развитии гипофиза, выявляются крайне редко. Наибольший процент мутаций выявлен в генах LHX3/LHX4, имеются также единичные описания классической «триады» с мутациями в генах PIT1, PROP1, PROKR2, OTX2, TGIF, HESX1 [7]. С помощью экзомного секвенирования недавно были выявлены мутации в генах GPR161 и CDON у пациентов с синдромом разрыва стебля гипофиза [8, 9]. Данные гены участвуют в сигнальном пути Hedgehog в период эмбрионального развития гипоталамо-гипофизарной системы. При проведении молекулярно-генетического анализа у наших пациентов мутаций в генах, участвующих в дифференцировке гипофиза, выявлено не было.

Гиперпролактинемия, которая наблюдалась у всех наших пациентов, выявляется в 4—36% случаев при врожденном гипопитуитаризме с синдромом «разрыва» стебля гипофиза [10]. Причиной возникновения гиперпролактинемии у этих пациентов считается снижение дофаминергического торможения секреции пролактина за счет прерывания связи между гипоталамусом и гипофизом при аплазии воронки гипофиза.

Синдром кетотических гипогликемий может являться дебютом врожденного гипопитуитаризма при отсутствии задержки роста. Неонатальный холестатический синдром часто встречается у пациентов с врожденным гипопитуитаризмом. Лабораторные признаки вторичного гипотиреоза, вторичного гипокортицизма и низкая концентрация ИФР1 в сочетании с синдромом «разрыва» ножки гипофиза (по данным МРТ) могут быть достаточными для диагностики гипопитуитаризма у детей с гипогликемическим синдромом и не требовать проведения СТГ-стимуляционных проб. Заместительная терапия препаратами гормона роста и глюкокортикоидами необходима для профилактики гипогликемического синдрома у детей с врожденным гипопитуитаризмом, обусловленным синдромом «разрыва» ножки гипофиза.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Согласие пациента. Пациенты добровольно подписали информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.