Синдром де ля Шапелля: клинико-лабораторная характеристика четырех пациентов

Синдром де ля Шапелля, или 46, ХХ тестикулярное нарушение формирования пола (НФП), или синдром ХХ-мужчины, впервые описан в 1964 г. Распространенность данной патологии составляет 1 на 20 000—25 000 новорожденных мальчиков [1, 2]. Клиническая картина вариабельна, большинство пациентов имеют нормальное мужское строение наружных гениталий. Диагноз устанавливается в пубертатном периоде из-за несоответствия размера гонад стадии полового развития, гинекомастии или во взрослом возрасте при обследовании по поводу бесплодия [3—7]. Проблема своевременной диагностики крайне актуальна.

В исследование включены 4 пациента с диагнозом 46, ХХ тестикулярное НФП. Проведена оценка антропометрических показателей, строения наружных (по шкале External Masculinization Score, EMS, диапазон 0—12) и внутренних гениталий, гормональных показателей в нейтральном (n=2) и пубертатном (n=2) периодах, семиологический анализ (n=1) и гистологическое исследование гонады (n=1).

По результатам молекулярно-генетического исследования пациенты с синдромом ХХ-мужчины были разделены на 2 группы: SRY-позитивные (50%, 2/4) и SRY-негативные (50%, 2/4).

У SRY-позитивных пациентов диагноз установлен в пубертатном хронологическом возрасте. Поводом для обследования послужило несоответствие размера гонад (общий объем гонад 2,8 и 1,2 см³) стадии полового развития, наличие гинекомастии. При оценке строения наружных гениталий степень маскулинизации составила 12 баллов по шкале EMS. Задержка физического развития (SDS роста —2,2) выявлена у одного пациента (50%, ½). При оценке строения внутренних половых органов методом ультразвукового сканирования дериватов мюллерова протока не выявлено; в обоих случаях визуализирована предстательная железа. Анализ функционального состояния гипофизарно-гонадной системы у пациентов в пубертатном периоде показал, что в обоих случаях сформировался субклинический гипергонадотропный гипогонадизм, у одного пациента — парциальный (тестостерон 10,9 нмоль/л, ЛГ 7,49 мМЕ/мл, ФСГ 33,9 мМЕ/мл), у второго — тотальный (тестостерон 15,7 нмоль/л, ЛГ 24,6 мМЕ/мл, ФСГ 46,8 мМЕ/мл). При этом во всех случаях уровни антимюллерова гормона (АМГ, 70 и 0,5 нг/мл) не соответствовали стадии полового развития; у пациента с парциальным гипогонадизмом уровень ингибина В соответствовал норме. Пациенту с парциальным гипогонадизмом был проведен семиологический анализ. Выявлена олигоастенотератозооспермия, некрозооспермия.

Пациенты с двойственным строением гениталий оказались SRY-негативными; диагноз синдром ХХ-мужчины установлен в возрасте 8 и 9 мес. Поводом для обследования детей в раннем возрасте послужило наличие пороков развития наружных половых органов (гипоспадия, крипторхизм). При осмотре в одном случае имела место стволовая гипоспадия, что соответствовало 11 баллам по шкале EMS, в другом — сочетание стволомошоночной гипоспадии с односторонним крипторхизмом с пальпируемой гонадой (6 баллов по шкале EMS). В обоих случаях при УЗИ малого таза визуализирован влагалищный отросток урогенитального синуса. В нейтральном периоде содержание АМГ (50,1 и 70 нг/мл) и ингибина В (64,8 пг/мл) не соответствовало возрасту пациентов. С целью уточнения андрогенной функции гонад проведен тест с хорионическим гонадотропином человека (ХГЧ). В обоих случаях обнаружен достаточный ответ тестостерона на стимуляцию (5,53 и 9,86 нмоль/л). Пациенту с наименьшей степенью маскулинизации проведен молекулярно-генетический анализ. Мутации генов DMRT1, SOX9, RSPO1, WNT4, NR0B1, SF-1 не обнаружены. В биоптате крипторхоидной гонады гистологическая картина фетального яичка, клетки Лейдига не обнаружены.

Вопрос о корреляции между генетическими нарушениями и фенотипической картиной у пациентов с 46, ХХ тестикулярным НФП остается дискуссионным. В нашем исследовании SRY-позитивные ХХ-мужчины имели более маскулинное строение наружных половых органов; двойственное строение гениталий отмечено у SRY-негативных пациентов, что соответствует данным литературы [1, 2]. У пациентов, достигших пубертатного возраста, сформировался гипергонадотропный гипогонадизм, не требующий заместительной гормональной терапии. Однако пациенты нуждаются в дальнейшем наблюдении и ежегодном исследовании уровня тестостерона для решения вопроса о своевременном назначении заместительной гормональной терапии.

Клиническая картина синдрома де ля Шапелля гетерогенна. Строение наружных половых органов колеблется от практически нормального по мужскому типу с микроорхидизмом до двойственного строения с гипоспадией, крипторхизмом в сочетании с патологической задержкой роста, гинекомастией, гипергонадотропным гипогонадизмом, некрозооспермией. Наиболее сложен для диагностики SRY-позитивный вариант синдрома ХХ-мужчины. Несоответствие размера гонад стадии полового развития, гинекомастия, патологическая задержка роста в сочетании с одним из вышеперечисленных признаков у мальчиков определяют необходимость цитогенетического исследования.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Согласие пациента. Все пациенты добровольно подписали информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме для журнала «Проблемы эндокринологии».

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.