Многие рекомендации по терапии сахарного диабета 2-го типа (СД2), в том числе рекомендации Российской ассоциации эндокринологов [1], рекомендации AACE/ACE (2015) [2] и объединенные рекомендации ADA/EASD [3], предлагают интенсифицировать сахароснижающую терапию в том случае, когда предыдущий этап терапии потерпел неудачу. В частности, большинство алгоритмов на первом этапе предусматривает использование метформина в качестве монотерапии и добавление второй линии терапии при невозможности достичь целей гликемического контроля на метформине.
Такой подход вынуждает врача дождаться декомпенсации углеводного обмена у пациента и только после этого предпринимать шаги по ее устранению. Вследствие этого возникает период, когда пациенты находятся вне зоны целевых значений гликемии и длительность этого периода зависит от времени обращения пациента за медицинской помощью.
Однако все большее число исследований указывает на то, что при активном лечении пациентов с самого дебюта заболевания (тщательный контроль гликемии в дебюте СД2) активируется «метаболическая память» — состояние, при котором осложнения СД2 «по инерции» не прогрессируют даже в условиях декомпенсации углеводного обмена [4]. Концепция «метаболической памяти» предполагает необходимость достижения максимально эффективного контроля гликемии уже при первых признаках нарушения углеводного обмена (например, путем исходного назначения комбинации препаратов). С учетом высокого риска развития нежелательных явлений на фоне интенсивной сахароснижающей терапии необходимо крайне настороженно относиться к выбору препаратов для начальной комбинированной терапии с учетом профиля их побочных эффектов и лекарственного взаимодействия.
Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным СД, одобренные Российской ассоциацией эндокринологов, стратифицируют лечебную тактику в отношении пациентов с СД2 в зависимости от исходного уровня гликированного гемоглобина (HbA
Для оценки эффектов ранней комбинированной терапии O. Phung и соавт. [6] в 2014 г. провели систематический обзор и метаанализ результатов исследований, которые включали пациентов с нелеченым СД2, получавших в качестве первой линии терапии комбинацию метформина с другим сахароснижающим препаратом или только монотерапию метформином. В анализ было включено 15 рандомизированных клинических исследований, общее количество участников превысило 6500 человек. Средний исходный уровень HbA
Результаты сравнения двух разных режимов терапии оценивались по двум важным параметрам: эффективности терапии по степени снижения уровня HbA
Из результатов данного метаанализа можно сделать несколько выводов. Во-первых, оно подтвердило, что стартовая комбинированная сахароснижающая терапия более эффективна у лиц без длительного анамнеза СД2 при исходном уровне HbA
Одним из ключевых моментов выбора начальной комбинации сахароснижающих препаратов должна являться физиологичность назначаемой терапии. Ведь смысл раннего интенсивного старта терапии заключается в попытке изменения темпов течения заболевания, в максимально длительном сохранении собственных резервов инсулина. Необходимо подчеркнуть, что оба препарата в комбинации должны обладать различным механизмом действия: с одной стороны, это снизит вероятность проявления потенциальных нежелательных явлений, с другой — позволит воздействовать одновременно на разные пути регуляции углеводного обмена и обеспечит более эффективный контроль гликемии. Метформин давно занимает место первой линии терапии в большинстве международных рекомендаций благодаря высокой эффективности, безопасности и большого опыта применения. Поэтому он и занимает одну из позиций в составе комбинированной терапии. Второе место в комбинации у лиц с впервые выявленным СД2 должен занимать препарат, обладающий как патогенетически обоснованным действием, так и оптимальным профилем безопасности, что особенно важно для данной категории пациентов с относительно невысокими значениями HbA
Из 5 вариантов комбинаций, проанализированных в работе O. Phung и соавт. [6], в наибольшей степени представленным требованиям отвечает комбинация метформина с иДПП-4. Комбинации метформина с препаратами СМ и глинидами продемонстрировала большое количество гипогликемий, а комбинация метформина с иНГЛТ-2, хотя и безопасна с точки зрения развития гипогликемий, но не отвечает критерию патогенетического лечения. Комбинация метформина сТЗД крайне эффективна в борьбе с инсулинорезистентностью, но не влияет на секрецию инсулина. Метаанализ O. Phung и соавт. [6] не включал исследования комбинации метформина с аГПП-1. С точки зрения механизма действия аГПП-1, от этой комбинации также можно ожидать высокой эффективности в плане регуляции не только углеводного обмена, но и веса, а также благоприятного профиля безопасности. Применение данной комбинации у пациентов на ранних стадиях СД2 может ограничиваться необходимостью инъекционного введения аГПП-1, но данная проблема нивелируется появлением препаратов, вводимых 1 раз в неделю.
Исследования, включенные в метаанализ, характеризовались относительно коротким сроком наблюдения (в большинстве случаев не более 24 нед.) Для оценки длительного эффекта ранней комбинации метформина с представителем класса иДПП-4 (вилдаглиптином) было задумано уникальное по целям исследование VERIFY [9]. Это 5-летнее международное рандомизированное двойное слепое исследование будет включать около 2000 пациентов, не получавших ранее сахароснижающей терапии или получавших метформин не более 1 мес. Пациенты будут разделены на две группы: одна будет получать монотерапию метформином, вторая — изначально комбинацию метформина с вилдаглиптином. Основным параметром исследования является время до неудачи стартовой терапии и необходимости старта инсулинотерапии. При отсутствии достижения целевых значений гликемии (HbA
Уникальной особенностью этого исследования является то, что исходный уровень HbA
За 5 лет исследования у пациентов без выраженной декомпенсации углеводного обмена сложно будет оценить частоту развития микро- и макрососудистых осложнений при двух режимах терапии. Поэтому исследование VERIFY и не ставит перед собой эту цель. Тем не менее в исследовании будут оцениваться все прогностические факторы развития поздних осложнений СД2 (выраженность микроальбуминурии, наличие микроаневризм на глазном дне, сердечно-сосудистый анамнез и др.). Возможно, между группами моно- и комбинированной терапии будут выявлены различия в темпах развития осложнений СД2, на которые позже можно будет опираться при планировании наблюдательных программ.
Таким образом, согласно имеющимся данным, ранняя интенсивная сахароснижающая терапия у пациентов с небольшим стажем СД2 позволяет более эффективно достигать контроля гликемии, чем монотерапия. Назначение комбинированной терапии с самого старта заболевания при уровне HbA
Конфликт интересов отсутствует.
Автор участвовала в образовательных мероприятиях, спонсируемых компаниями Новартис Фарма, МСД, Такеда, Ново Нордиск. Настоящая статья подготовлена без какого-либо участия третьих лиц.