Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Ларина А.А.

ФГБУ "Эндокринологический научный центр" МЗ РФ, Москва

Трошина Е.А.

Эндокринологический научный центр, Москва

Иванова О.Н.

ФГБУ "Эндокринологический научный центр" Минздрава РФ, Москва

Аутоиммунные полигландулярные синдромы взроcлых: генетические и иммунологические критерии диагностики

Авторы:

Ларина А.А., Трошина Е.А., Иванова О.Н.

Подробнее об авторах

Журнал: Проблемы эндокринологии. 2014;60(3): 43‑52

Просмотров: 5994

Загрузок: 251

Как цитировать:

Ларина А.А., Трошина Е.А., Иванова О.Н. Аутоиммунные полигландулярные синдромы взроcлых: генетические и иммунологические критерии диагностики. Проблемы эндокринологии. 2014;60(3):43‑52.
Larina AA, Troshina EA, Ivanova ON. Autoimmune polyglandular syndromes in the adults: the genetic and immunological diagnostic criteria. Problemy Endokrinologii. 2014;60(3):43‑52. (In Russ.).
https://doi.org/10.14341/probl201460343-52

?>

Аутоиммунные полигландулярные синдромы (АПС) представляют собой аутоиммунное поражение двух эндокринных желез и более, приводящее к их недостаточности и сочетающееся с различными органоспецифическими неэндокринными аутоиммунными заболеваниями.

Первое упоминание АПС относится к 1855 г., когда Т. Аддисон [1] описал витилиго и пернициозную анемию у пациента с идиопатической надпочечниковой недостаточностью.

В 1957 г. E. Witebsky [2] сформулировал критерии аутоиммунной природы заболеваний: 1) присутствие циркулирующих аутоантител и/или клеточноопосредованной аутоиммунной реакции;

2) распознавание и выделение специфических антигенов, против которых направлены антитела;

3) продукция антител при иммунизации экспериментальных животных данными антигенами; 4) появление патологических изменений в тканях сенсибилизированных экспериментальных животных, аналогичных таковым у человека.

Также были описаны комбинации различных аутоиммунных заболеваний. Сочетание болезни Аддисона и хронического лимфоцитарного тиреоидита у 2 пациентов было впервые зафиксировано

M. Schmidt [3] в 1926 г. и с тех пор известно как синдром Шмидта. Сочетание болезни Аддисона и сахарного диабета 1-го типа (СД1) было описано учеными D. Beaven и соавт. [4] в 1959 г. (66 случаев), а спустя несколько лет - N. Solomon и соавт. [5] на примере 113 случаев. C. Carpenter [6] наблюдал 142 пациентов с синдромом Шмидта, у которых, кроме того, имел место СД1. Полная триада (болезнь Аддисона, аутоиммунные заболевания щитовидной железы и СД1) получила название синдрома Карпентера.

Лишь в 1980 г. M. Neufeld и соавт. [7] впервые представили классификацию АПС, включавшую четыре основных типа (табл. 1).

В 2001 г. эта классификация была модифицирована C. Betterle и соавт. [8], которые расширили классификацию АПС 3-го типа. Данные классификации имеют в основе генетические различия лишь для АПС 1-го типа, с одной стороны, и АПС - 2, 3 и 4-го типа у взрослых, с другой. В остальном классификации носят клинический характер. АПС 3-го и 4-го типа отличаются от АПС 2-го типа лишь комбинациями составляющих - эндокринных и неэндокринных заболеваний, манифестируют в том же возрасте, имеют идентичное гендерное распределение и общие генетические и иммунологические маркеры. В течение жизни пациента при присоединении новых компонентов синдрома один тип АПС взрослых может быть переклассифицирован в другой [9].

Типы АПС

АПС, представленные большим спектром аутоиммунных заболеваний, в российской классификации подразделяются на два основных подтипа: более редкий, встречающийся в детском возрасте - АПС 1-го типа, и более распространенный среди взрослых - АПС 2-го типа [10].

АПС 1-го типа - моногенное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования (мутация гена AIRE, кодирующего белок AutoImmune REgulator), манифестирует в младенчестве, раннем детском или подростковом возрасте и поэтому носит название ювенильной аутоиммунной полиэндокринопатии. Синдром встречается очень редко, однако в некоторых географических областях его распространенность значительно выше. Распространенность АПС 1-го типа варьирует от 1:9 тыс. в популяции иранских евреев до 1 на 90 тыс. - в норвежской популяции и 1 на 200 тыс. в северной Италии. Заболеваемость АПС 1-го типа среди женщин по отношению к мужчинам составляет 0,8-2,4. Синдром характеризуется клинической триадой: персистирующий хронический кожно-слизистый кандидоз, приобретенный гипопаратиреоз и хроническая надпочечниковая недостаточность (ХНН). Кандидоз кожи и слизистых в большинстве случаев предшествует развитию других компонентов синдрома и может проявляться с первых месяцев жизни, хотя чаще развивается в возрасте до 5 лет. Хронический кандидоз может долгое время оставаться недиагностированным [8]. Хронический гипопаратиреоз выявляется после хронического кандидоза и манифестирует в возрасте от 3 мес до 40 лет, однако чаще дебют заболевания происходит до 15 лет. ХНН развивается чаще в возрасте до 12 лет. Помимо 3 основных признаков у пациентов возможно наличие и присоединение в течение жизни других аутоиммунных заболеваний - алопеции, синдрома мальабсорбции, аутоиммунного тиреоидита, пернициозной анемии, СД1, первичного гипогонадизма, витилиго, аутоиммунного гепатита, васкулитов и др. Для постановки диагноза достаточно наличия 2 из 3 компонентов клинической триады, а если у пациента имеется родственник первой линии родства с установленным диагнозом АПС 1-го типа, то для диагноза достаточно и одного компонента [9].

АПС 2-го типа встречается чаще. Распространенность его в популяции составляет около 1,4-4,5 на 100 000 населения. Манифестация заболевания происходит в возрасте 20-60 лет и наиболее часто приходится на 30-40 лет. АПС этого типа преобладает среди женщин (3-4:1) и крайне редко встречается у детей [8, 11]. АПС 2-го типа представляет собой сочетание ХНН и аутоиммунных заболеваний щитовидной железы и/или СД1. Синдром является многофакторным, имеет наследственную предрасположенность и может иметь семейный характер, присутствуя у родственников пациентов с АПС в виде сочетанной аутоиммунной патологии или отдельных компонентов синдрома [7].

По данным M. Neufeld [7], среди пациентов с АПС 2-го типа наиболее часто в сочетании с ХНН встречаются аутоиммунные заболевания щитовидной железы (69%); СД1 представлен несколько реже (52%). Клиническая картина и лабораторные показатели эндокринного заболевания аутоиммунной природы в случае изолированной формы или в составе АПС - идентичны. Другие заболевания аутоиммунного генеза, такие как витилиго, хронический атрофический гастрит, гипергонадотропный гипогонадизм, также встречаются у пациентов с АПС 2-го типа, однако реже, чем у пациентов с АПС 1-го типа [7].

По данным С. Betterle [12], являющегося в настоящее время одним из крупнейших исследователей АПС взрослых, у таких пациентов аутоиммунные заболевания щитовидной железы в сочетании с ХНН встречаются значительно чаще, а СД1 - реже, чем об этом сообщал M. Neufeld [7]. Клинические комбинации в составе АПС 2-го типа могут варьировать в зависимости от принадлежности к популяции. Другие аутоиммунные заболевания у пациентов АПС 2-го типа диагностируются с частотой от 1 до 12% случаев (табл. 2)

[13]. У пациентов с одним аутоиммунным заболеванием развитие второго в течение жизни происходит в 25% случаев, а при наличии болезни Аддисона - в 50% случаев [14, 15]. При этом манифестацию одного аутоиммунного заболевания от возникновения других компонентов синдрома может отделять много лет [16]. Одновременное развитие двух аутоиммунных заболеваний и более происходит редко. Чаще АПС взрослых вначале проявляется изолированным эндокринным аутоиммунным заболеванием: болезнью Аддисона, хроническим аутоиммунным тиреоидитом (АИТ), болезнью Грейвса (ДТ3) или СД1, а иногда второстепенными признаками (витилиго, пернициозная анемия, овариальная дисфункция, алопеция, хронический атрофический гастрит), к которым в последующем присоединяются другие компоненты синдрома. По данным D. Beaven [4] и N. Solomon [5], СД1 у пациентов с АПС взрослых предшествует развитию ХНН в 57-63% случаев, тогда как надпочечниковая недостаточность манифестирует первой в 23-35% случаев. Клинические признаки болезни Грейвса часто возникают прежде болезни Аддисона, тогда как хронический аутоиммунный тиреоидит выявляется одновременно или после манифестации ХНН. При этом, по данным B. Majeroni [18], у пациентов с манифестным аутоиммунным тиреоидитом только в 1% случаев происходит развитие в дальнейшем АПС 2-го типа [14, 17].

АПС 3-го типа представляет собой комбинацию аутоиммунных заболеваний щитовидной железы (АИТ/ДТЗ/эндокринная офтальмопатия/идиопатическая микседема) c одним или несколькими другими аутоиммунными как эндокринными, так и неэндокринными заболеваниями, которые манифестируют у взрослых. АПС 3-го типа характеризуется отсутствием нарушений функции коры надпочечников и гипопаратиреоза [8]. Этот синдром подразделяется на подтипы. Подтип 3А включает СД1, болезнь Хирата (аутоиммунный инсулиновый синдром), лимфоцитарный гипофизит, преждевременное угасание функции яичников (гипергонадотропный гипогонадизм); подтип 3В - хронический атрофический гастрит, пернициозную анемию, целиакию, хронические воспалительные заболевания кишечника, аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз; подтип 3С составляют витилиго, алопеция, миастения, синдром мышечной скованности (Stiff-man синдром), рассеянный склероз, подтип 3D - системная красная волчанка, дискоидная красная волчанка, смешанное заболевание соединительной ткани (Синдром Шарпа), серонегативный ревматоидный артрит, системный склероз, синдром Шегрена, болезнь Верльгофа, антифосфолипидный синдром, васкулиты [19-22]. Аутоиммунные заболевания щитовидной железы и СД1 являются наиболее распространенными аутоиммунными эндокринными патологиями, часто встречаются вместе у одного пациента и имеют ряд общих генетических маркеров [23]. У взрослых пациентов с СД1 в 1/3 случаев присутствуют антитела к ткани щитовидной железы. Так, антитела к тиреоидной пероксидазе (ТПО) встречаются в 15-30% случаев, что значимо выше, чем у пациентов без СД1 (2-10%). Распространенность субклинического гипотиреоза среди пациентов с СД1 варьирует от 13 до 20%, тогда как в недиабетической популяции это состояние встречается в 3-6% случаев, преобладая среди женщин старшей возрастной группы. Субклинический тиреотоксикоз у таких пациентов диагностируется в среднем в 6-10% случаев, что также значительно выше, чем в общей популяции (0,5%) [24]. По данным масштабного исследования,

К. Boelaert и соавт. [25], при обследовании пациентов с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы (n=3286, из них 2791 с болезнью Грейвса и 495 с АИТ) другие аутоиммунные заболевания были диагностированы в 9,67% случаев у пациентов с болезнью Грейвса и в 14,3% у пациентов с АИТ. Относительные риски развития почти всех других аутоиммунных заболеваний у данных пациентов были значительно повышены (<10 для ревматоидного артрита, пернициозной анемии, системной красной волчанки, болезни Аддисона, целиакии и витилиго). Частота встречаемости аутоиммунного гастрита и пернициозной анемии у пациентов с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы или СД1 в 3-5 раз выше, чем в общей популяцией [26]. Пернициозная анемия сопровождает аутоиммунные заболевания щитовидной железы в 2-12% случаев (от 2% при болезни Грейвса до 4-12% при АИТ), а также наблюдается в 4% случаев при СД1 и в 9% - при болезни Аддисона [27]. Повышенный уровень антител к париетальным клеткам желудка (PCA) отмечается у 22 % пациентов с болезнью Грейвса и у 32-40% пациентов с первичным гипотиреозом в исходе АИТ. Более того, антитела к ТПО выявляются более чем у 50% пациентов с аутоиммунным гастритом и пернициозной анемией. Столь тесная ассоциация этих заболеваний объясняется иммуннологической перекрестной реакцией [27]. У пациентов с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы целиакия диагностируется в 2-7,8% случаев. С другой стороны, при уже имеющейся целиакии частота встречаемости АИТ варьирует в пределах 3-12,9%, болезни Грейвса - в 1,2-5%; повышенный уровень антител к ТПО определяется в 11,2-30,5% случаев [28, 29]. У пациентов с витилиго, по данным D. Nunes и соавт. [30], повышенный уровень антител к ткани щитовидной железы определяется в 32,8% случаев. Нарушение функции щитовидной железы (клиническое и субклиническое) зарегистрировано у 22,4% пациентов, из них в 80% - гипотиреоз, в 13,3% - тиреотоксикоз, в 6,7% - субклинический гипотиреоз.

АПС 4-го типа включает аутоиммунные заболевания, не представленные в вышеуказанных группах: первичную хроническую надпочечниковую недостаточность в сочетании с одной или несколькими второстепенными аутоиммунными патологиями (гипогонадизм, атрофический гастрит, целиакия, пернициозная анемия, миастения, алопеция, витилиго), но без основных составляющих АПС 1-го и 2-го типа (кандидоз, гипопаратиреоз, аутоиммунные заболевания щитовидной железы, СД1 [8].

Генетика АПС взрослых

АПС взрослых (АПС 2-, 3- и 4-го типов) являются многофакторными заболеваниями с полигенным типом наследования и могут быть представлены в нескольких поколениях одной семьи; при этом болезнь проявляется не у всех лиц соответствующего генотипа [31, 32].

Данные о генетической предрасположенности к развитию АПС 2-го типа представлены в табл. 3.

Одну из ключевых ролей в развитии АПС взрослых играет экспрессия соответствующих аллелей генов HLA II класса, расположенных на коротком плече 6-й хромосомы [33, 34]. В работах отдельных авторов у пациентов с АПС 2-го типа определена ассоциация со специфичностью HLA-DR3 и, в частности, с гаплотипом DRB1*0301- DQA1*0501- DQB1*0201, тогда как ассоциация со специфичностью HLA-DR4 представляется сомнительной и встречается лишь при сочетании болезни Аддисона с СД1 или антителами к ткани поджелудочной железы [14, 35-40].

Так, некоторые исследователи [9] полагают, что в связи с ассоциацией обоих аутоиммунных заболеваний (СД1 и первичной надпочечниковой недостаточности) с одинаковыми гаплотипами нет необходимости проводить поиск генетических предикторов развития болезни Аддисона у пациентов с СД1. Однако в крупных зарубежных исследованиях подтверждено значимое увеличение частоты встречаемости гаплотипов DRB1*0301- DQA1*0501- DQB1*0201 и DRB1*0404- DQA1*0301- DQB1*0302 у пациентов с хронической надпочечниковой недостаточностью, в том числе в составе АПС 2-го типа независимо от присутствия СД1 и аутоиммунных заболеваний щитовидной железы. Ассоциация с данными гаплотипами, в особенности наличие гетерозиготного генотипа DR3/DR4, является независимым фактором риска развития ХНН [41-43].

С болезнью Аддисона, как с изолированной, так и в составе АПС, также ассоциированы полиморфные маркеры генов HLA I класса: HLA- В8, MICA5.1. Особое значение имеет выявление гомозиготности по аллелю 5.1 гена MICA [44-46]. Однако Z. Gombos и соавт. [47] не обнаружили независимого от специфичности HLA-DR3 влияния гена MICA на развитие первичной надпочечниковой недостаточности в российской и финской популяциях.

К протективным для развития ХНН и АПС 2-го типа генам, по данным С. Betterle [8], относятся специфичности гена DRB1: DR1, DR7, DR13 и DR14, частота встречаемости которых достоверно выше в группе контроля, чем у пациентов с АПС 2-го типа (p>0,05). При наличии гаплотипов DRB1*0101- DQA1*0101- DQB1*0501 (p>0,0001) [12, 41], DRB1*0701-DQB1*0202 (p=2,82×10-4) [48] и DRB1*13 (p>0,02) [12] отмечается отрицательная корреляция с развитием первичной надпочечниковой недостаточности аутоиммунного генеза.

Генетическую предрасположенность к развитию АПС 3-го типа (аутоиммунных заболеваний щитовидной железы в сочетании с СД1) определяет прежде всего наличие гаплотипа DR3-DQB1*0201. Взаимосвязь подтверждена как при наличии изолированных СД1 или аутоиммунных заболеваний щитовидной железы, так и при их сочетании. В отношении гаплотипа DR4-DQB1*0302 установлена стойкая взаимосвязь с СД1, но не с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы [49].

Предрасположенность к развитию целиакии, аутоиммунного гастрита и пернициозной анемии в рамках АПС 3-го типа определяется в первую очередь наличием аллеля DQA1*0501 [23, 49, 50].

При исследовании влияния отдельных аллелей на развитие АПС как 2-го, так и 3-го типа выявлена повышенная встречаемость аллеля DQA1*0301 по сравнению с изолированными аутоиммунными заболеваниями [51].

Большое значение в развитии АПС взрослых имеет ряд генов, не относящихся к комплексу HLA. К таким генам–кандидатам относят ген CTLA-4 (citotoxic T-lymphocyte antigen gene), кодирующий поверхностные антигены цитотоксических Т-лимфоцитов и замедляющий активацию эффекторных Т-клеток. Снижение экспрессии или активности этого гена, вызванное его полиморфизмом, предрасполагает к развитию аутоиммунных заболеваний [23, 52].

Метаанализ европейских исследований подтвердил роль аллеля G полиморфизмов +49 A/G и CT60 гена CTLA-4 для развития надпочечниковой недостаточности аутоиммунного генеза, в том числе в составе АПС 2-го типа [53-55]. Наличие данного аллеля полиморфизмов +49 A/G и CT60 гена CTLA-4 также достоверно увеличивает риск развития АПС 3-го типа (аутоиммунные заболевания щитовидной железы в сочетании с СД1) по сравнению с изолированными формами заболеваний (p=0,02 для аллеля G +49 A/G и p=0,016 для гаплотипа G-G) [23].

Ген FOXP3 (forkhead box P3) кодирует фактор транскрипции, непосредственно и косвенно регулирующий более 300 генов, интенсивность экспрессии которых определяет супрессивную активность регуляторных Т-лимфоцитов (Treg-клеток) в отношении эффекторных Т-лимфоцитов. Достоверное снижение интенсивности экспрессии гена FOXP3 определяется при СД1 и LADA. В ряде исследований установлена взаимосвязь гаплотипа 10-T полиморфизма FOXP3(TC)n с развитием СД1 и аутоиммунных заболеваний щитовидной железы при АПС 3-го типа. При этом взаимосвязи полиморфизмов гена FOXP3 с первичной надпочечниковой недостаточностью не выявлено [23, 49, 56, 57].

Помимо вышеупомянутых, геном-кандидатом для развития АПС взрослых является ген PTPN22 (the protein tyrosine phosphatase nonreceptor type 22), кодирующий тирозинфосфатазу 22, которая ингибирует активацию эффекторных Т-клеток. Наличие аллеля Т полиморфизма 1858C/T гена PTPN22 ассоциировано с развитием как изолированных аутоиммунных заболеваний (СД1), так и с АПС 2-го и 3-го типа [23, 58-61].

Полиморфизм VNTR (number tandem repeat gene) гена инсулина (INS) ассоциирован с развитием СД1, однако не влияет на возникновение болезни Аддисона, целиакии, аутоиммунных заболеваний щитовидной железы и АПС 2-го типа в целом [62, 63].

Ген CYP27B1 кодирует фермент синтеза кальцитриола [1,25(OH)2D3] - активной формы витамина D3, участвующего в регуляции иммунного ответа и пролиферации клеток. Полиморфизм С/А промотера (-1260) гена CYP27B1 вносит вклад в развитие всех компонентов АПС 2-го типа болезни Аддисона (p=0,0062), АИТ (p=0,0173), болезни Грейвса (p=0,0094) и СД1 (p=0,0028), при этом полиморфизм С/Т интрона 6 (+2838) CYP27B1 оказывает влияние только на развитие хронического АИТ [64].

Иммунологическая диагностика и субклинические формы АПС взрослых

В основе большинства эндокринных аутоиммунных заболеваний лежит развитие лимфоцитарной и макрофагальной инфильтрации ткани органа-мишени, связанное с нарушением Т-клеточного иммунитета, а именно - с генерализованным дефектом регуляторных Т-лимфоцитов, в норме контролирующих силу и продолжительность иммунного ответа через регуляцию функции Т-эффекторных клеток (Т-хелперов и Т-цитотоксических клеток).  Повышение активности киллерных и хелперных субпопуляций приводит к развитию деструкции ткани, атрофии органа и уменьшению продукции гормонов. Кроме того, В-лимфоциты начинают продуцировать аутоантитела к компонентам тканей эндокринных желез, в большинстве представляющие собой внутриклеточные ферменты [24].

Патогномоничным для развития первичной надпочечниковой недостаточности аутоиммунного генеза является наличие антител к 21-гидроксилазе и ткани коры надпочечников, для развития аутоиммунных заболеваний щитовидной железы - антител к ТПО, к тиреоглобулину и рецептору ТТГ. При СД1 выявляются антитела к β-клеткам поджелудочной железы (ICA), глутаматдекарбоксилазе-65 (GADA), инсулину (IAA) и тирозинфосфатазе (IA-2), при аутоиммунном гастрите и/или пернициозной анемии - антитела к париетальным клеткам желудка (PCA) и к внутреннему фактору; для целиакии характерно наличие антител к эндомизию (EmA-IgA) и к тканевой трансглутаминазе (tTGA) [9].

В клинической практике у пациентов с одним аутоиммунным заболеванием другие компоненты АПС чаще проявляются лишь после различного по продолжительности латентного периода [12]. Поскольку развитию клинической картины заболевания предшествует длительная фаза скрытых изменений на клеточном уровне, то наиболее эффективным является скрининг на наличие циркулирующих антител, релевантных для других компонентов АПС [65].

В настоящее время некоторые авторы, наряду с манифестной формой заболевания, выделяют неполную (латентную) форму АПС, которая подразделяется на субклиническую и потенциальную [8]. Субклиническая форма представляет собой наличие одного аутоиммунного заболевания в сочетании с одним и более серологическими маркерами других основных составляющих АПС, а также субклиническое нарушение функции второго органа-мишени. Потенциальная форма АПС характеризуется наличием одного эндокринного аутоиммунного заболевания в сочетании с антителами к другим органам, но без нарушения их функции. Латентные формы встречаются гораздо чаще, чем манифестный синдром [12]. Так, у пациентов с СД1 без проявлений надпочечниковой недостаточности антитела к ткани коры надпочечников выявляются в 0,4-1,6% случаев. У пациентов с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы такие антитела обнаружены в 1% случаев. Риск развития клинической надпочечниковой недостаточности в обоих случаях составляет около 30%. При этом у пациентов с изолированной болезнью Аддисона антитела, патогномоничные для развития аутоиммунного тиреоидита или болезни Грейвса, встречаются в 40-58%, а к ткани поджелудочной железы - в 6-20% случаев [12]. В свете этих данных очень важно своевременно выявлять группы риска формирования клинических форм АПС у пациентов с одной аутоиммунной эндокринной патологией. Регулярность, с которой должно проводиться обследование пациентов с СД1 на предмет наличия других аутоиммунных заболеваний, четко не определена. По одним данным, необходимо проводить исследование уровня ТТГ каждые 5 лет с момента установления диагноза СД1 [66]. При этом многие исследователи полагают оправданным скрининг с определением уровня антител к ТПО, ТТГ и свободного Т4 у пациентов с СД1 в дебюте заболевания и далее ежегодно [24]. Согласно рекомендациям Американской Диабетологической Ассоциации (ADA), обследование на предмет патологии функции щитовидной железы с определением уровня ТТГ должно проводиться всем пациентам с впервые выявленным СД1 с последующим контролем через каждые 1-2 года [67]. При повышенном уровне антител к ТПО определение ТТГ может проводиться чаще - 1 раз в 6 мес или 1 раз в год. При обнаружении сниженного уровня ТТГ дополнительно определяют антитела к рецептору ТТГ [24].

Обследование с целью выявления целиакии и аутоиммунного гастрита проводится при установлении диагноза СД1, далее ежегодно в течение 3 лет, а затем 1 раз в 5 лет или при появлении клинических симптомов заболеваний. При повышении уровня антител к тканевой трансглутаминазе и эндомизию для подтверждения диагноза выполняется диагностическая биопсия стенки тонкого кишечника. Эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС) необходимо проводить также у пациентов с повышенным уровнем антител к париетальным клеткам желудка, анемией и низкими показателями железа и витамина В12, повышенным уровнем гастрина. Особое внимание следует уделять пациентам с уже имеющимися комбинациями нескольких аутоиммунных заболеваний, в частности СД1 - аутоиммунные заболевания щитовидной железы с повышенным уровнем антител к GADA и антител к ТПО [27].

Исследование антител к 21-гидроксилазе на предмет наличия ХНН у пациентов с СД1 проводится в момент установления диагноза, затем каждый год в течение 3 лет и далее 1 раз в 5 лет или при подозрении на развитие данного заболевания. При повышении уровня антител к 21-гидроксилазе необходимо исследование уровня базального кортизола, АКТГ и активности ренина плазмы, а также проведение стимулирующего теста с синактеном. В отсутствие симптомов ХНН, а также при невозможности оценки уровня антител, достаточным является ежегодное определение уровня базального кортизола и АКТГ [68].

При изолированной надпочечниковой недостаточности исследование тиреоидных антител и антител к ткани поджелудочной железы (GADA и/или ICA, IA 2), антител к париетальным клеткам желудка и внутреннему фактору, антител к эндомизию и тканевой трансглутаминазе должно проводиться в дебюте заболевания и в последующем регулярно каждые 2-3 года. При обнаружении повышенного уровня антител рекомендовано выполнение дополнительных тестов (исследование тиреоидной функции, пероральный глюкозотолерантный тест, диагностическая биопсия стенки тонкого кишечника и т.д.) [13].

Особенности лечения пациентов с АПС взрослых

Терапия эндокринных аутоиммунных заболеваний одинакова вне зависимости от того, является ли оно изолированным или компонентом АПС. Тем не менее не следует забывать, что начало терапии препаратами левотироксина у пациентов с аутоиммунным гипотиреозом и недиагностированной болезнью Аддисона может спровоцировать манифестацию надпочечниковой недостаточности и развитие адреналового криза вследствие способности гормонов щитовидной железы усиливать метаболизм кортикостероидов в печени [69].

Кроме того, у некоторых пациентов с впервые выявленной или декомпенсированной надпочечниковой недостаточностью может отмечаться компенсаторное изолированное повышение уровня ТТГ независимо от наличия антител к ткани щитовидной железы, которое не следует расценивать как проявление первичного гипотиреоза; в таких случаях назначения тироксина не требуется. Данные изменения связаны с выпадением ингибирующего действия глюкокортикоидов на секрецию ТТГ [70].

При одновременном выявлении надпочечниковой недостаточности и первичного гипотиреоза в первую очередь назначается терапия минерало- и глюкокортикоидами. Препараты левотироксина присоединяются при необходимости после полной компенсации ХНН.

У пациентов с СД1 тенденция к учащению гипогликемических состояний, требующая уменьшения дозы инсулина, может быть первым признаком декомпенсации первичного гипотиреоза или манифестации болезни Аддисона. При этом по мере компенсации глюкокортикоидной недостаточности потребность в инсулине увеличивается [71-74].

С другой стороны, манифестация тиреотоксикоза у пациентов с СД1 может приводить к ухудшению метаболического контроля, лабильному течению заболевания, развитию кетоацидоза. При тиреотоксикозе происходит увеличение потребности в инсулине, что требует увеличения суточной дозы инсулина [71].

При появлении нетипичных симптомов у пациентов с одним аутоиммунным заболеванием из группы риска АПС целесообразно исключить другие компоненты АПС.

Таким образом, исследование генетических и иммунологических маркеров, а также систематическое обследование на предмет остаточной функции органа-мишени путем проведения нагрузочных тестов в группах риска АПС взрослых, позволит выявить латентные формы заболевания. Полученные результаты будут способствовать оптимизации методов лечения и динамического наблюдения за пациентами этих групп, своевременному старту терапии и улучшению качества и продолжительности жизни больных, предотвращению внезапного развития жизнеугрожающих состояний (кетоацидотическая кома, адреналовый криз) и тем самым уменьшению смертности.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail