Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Пашкова Е.Ю.

Российский университет дружбы народов, Москва

Новые терапевтические возможности в лечении сахарного диабета 2-го типа: добавление к лираглутиду инсулина детемир

Авторы:

Пашкова Е.Ю.

Подробнее об авторах

Журнал: Проблемы эндокринологии. 2013;59(4): 50‑55

Просмотров: 224

Загрузок: 2

Как цитировать:

Пашкова Е.Ю. Новые терапевтические возможности в лечении сахарного диабета 2-го типа: добавление к лираглутиду инсулина детемир. Проблемы эндокринологии. 2013;59(4):50‑55.
Pashkova EIu. The new therapeutic modalities for the treatment of type 2 diabetes mellitus: insulin detemir added to liraglutide. Problemy Endokrinologii. 2013;59(4):50‑55. (In Russ.).

?>

С 1995 г. терапевтические возможности лечения сахарного диабета 2-го типа (СД2), представленные на тот момент инсулином, метформином и препаратами сульфонилмочевины, существенно расширились, и к 2010 г. в распоряжении эндокринолога имелось уже около 10 классов сахароснижающих препаратов [1]. К новейшим разработкам относятся аналоги инсулина длительного действия и терапия, основанная на действии инкретинов. Однако, несмотря на широкий выбор сахароснижающих препаратов, большая часть пациентов находятся за рамками гликемического контроля, в связи с чем все большее внимание уделяется комбинированной терапии [2, 3].

Лираглутид (виктоза) — первый аналог человеческого ГПП-1 для введения один раз сутки. Имея сходство с аминокислотной последовательностью нативного ГПП-1 на 97%, лираглутид является аналогом человеческого ГПП-1, а не его «миметиком». Влияние лираглутида осуществляется за счет взаимодействия со специфическими рецепторами ГПП-1. Однократная инъекция препарата в сутки обеспечивает стабильный 24-часовой уровень ГПП-1 в плазме. Лираглутид обеспечивает глюкозозависимую секрецию инсулина, уменьшает продукцию глюкагона, замедляет эвакуацию пищи из желудка, снижает аппетит посредством центральных механизмов [4]. Динамика снижения HbA на фоне лечения составляет в среднем 0,8—1,8%, что сопровождается низким риском гипогликемии. Максимальное снижение HbA при добавлении лираглутида к монотерапии метформином составляло 2,74% в подгруппе пациентов и исходным уровнем HbA >9,5%. Потеря массы тела происходила в первые 16 нед лечения, и масса тела удерживалась на достигнутом уровне в течение 1 года лечения. Уменьшение массы тела было тем выраженнее, чем выше был исходный индекс массы тела (ИМТ) (от 2 до 7 кг в год). Потеря массы тела происходила в основном за счет висцерального жира, что подтверждалось как уменьшением длины окружности талии (на 3—3,6 см), так и изменением композиционного состава тела (данные КТ) [5—10].

На сегодняшний день прослежена эффективность монотерапии лираглутидом на протяжении 2 лет; отмечен устойчивый контроль гликированного гемоглобина и снижение массы тела [5]. Тем не менее любая сахароснижающая терапия со временем требует оптимизации и интенсификации для достижения и поддержания гликемического контроля.

Хотя многие клинические исследования [11—16] свидетельствуют об эффективности, безопасности, а также ряде метаболических преимуществ раннего назначения с этой целью инсулина, инсулинотерапия зачастую назначается неоправданно поздно, уже на этапе развившихся сосудистых осложнений.

Самым простым вариантом инициации инсулинотерапии является добавление базального инсулина к существующей схеме лечения, поскольку такой режим реже сопровождается побочными эффектами по сравнению с прандиальными или двухфазными инсулинами [17].

Инсулин детемир — аналог базального инсулина длительного действия с низким по сравнению с изофан-инсулинами риском гипогликемии, применяется 1—2 раза в сутки для лечения пациентов с СД1 и СД2 [1]. Эффективность и безопасность добавления инсулина детемир 1 раз в сутки к пероральной сахароснижающей терапии у 17 633 пациентов с СД2 наглядно продемонстрирована в 24-недельном наблюдательном исследовании SOLVE [18]. При добавлении инсулина детемир отмечалось снижение уровня HbA с 8,9±1,6 до 7,5±1,2% (–1,3±1,5%; р<0,001), снижение гликемии натощак с 10,1±3,0 до 7,1±1,8 ммоль/л. При этом происходило снижение веса в среднем на 0,6 кг за период наблюдения (95% ДИ: –0,65; –0,47; р<0,001), ИМТ на –0,2 кг/м2 (95% ДИ: –0,19; –0,47; р<0,001), снижение риска гипогликемий до 1,832 событий на пациента в год, в том числе тяжелых до 0,005 событий на пациента в год. Именно благодаря этим качествам — низкому риску гипогликемии и прибавки массы тела — инсулин детемир был выбран в качестве оптимального варианта интенсификации терапии лираглутидом.

В ноябре 2012 г. в России зарегистрирована долгожданная и очень логичная схема сахароснижающей терапии: добавление инсулина детемир к предшествующей терапии лираглутидом и метформином. Для подтверждения эффективности и безопасности этой схемы, а также оценки фармакокинетики (ФК) и фармакодинамики (ФД) препаратов при совместном применении был проведен ряд исследований.

Первое исследование ставило перед собой цель оценить взаимное влияние показателей ФК и ФД инсулина детемир и лираглутида. В исследование были включены 33 пациента, получавших монотерапию метформином (20 человек) или комбинированную терапию метформином и одним пероральным сахароснижающим препаратом (ПССП) (13 человек). Через 3 нед после отмены всех ПССП, за исключением метформина, проводился 24-часовой эугликемический клэмп (гликемия поддерживалась на уровне 5,5 ммоль/л±10%) на фоне введения инсулина детемир из расчета 0,5 Ед/кг и оценивались параметры ФК (площадь под кривой «концентрация — время» 0—24 ч (AUC 0—24), максимальная концентрация — Сmax) и ФД (максимальная скорость инфузии глюкозы — GIRmax и площадь под кривой скорости ее инфузии в течение 24 ч — AUCGIR, 0—24). После этого в течение 3 нед проводилась титрация дозы лираглутида до 1,8 мг/сут и на 22-й день после очередной инъекции лираглутида в дозе 1,8 мг оценивали его ФК и ФД в ходе второго 24-часового эугликемического клэмпа. В течение последующих 14 дней пациенты продолжали получать лираглутид в дозе 1,8 мг. На 36-й день пациентам вводился одновременно лираглутид (1,8 мг) и инсулин детемир (0,5 Ед/кг), проводился третий эугликемический клэмп и оценивались 24-часовые показатели ФК и ФД (рис. 1).

Рисунок 1. Дизайн исследования.

Оказалось, что лираглутид и инсулин детемир не оказывают ни статистически, ни клинически значимого действия на фармакокинетические показатели друг друга; при совместном использовании 95% ДИ для обоих фармакокинетических параметров (AUC 0—24 и Сmax) находился в пределах допустимого диапазона биодоступности (0,80—1,25). Оба препарата обнаруживались в крови в терапевтических концентрациях через 24 ч после введения (рис. 2).

Рисунок 2. Фармакокинетика лираглутида и инсулина детемир при совместном применении.

Инсулин детемир и лираглутид имеют разный механизм действия, и их совместное использование обеспечивает более выраженный сахароснижающий эффект, чем у каждого препарата в отдельности, что отчетливо видно по средней скорости инфузии глюкозы в ходе эугликемического клэмпа (рис. 3).

Рисунок 3. Дополнительный сахароснижающий эффект при совместном применении лираглутида и инсулина детемир.
Максимальный сахароснижающий эффект достигается через 13 ч после введения препаратов.

В химической структуре инсулина детемир и лираглутида имеется общность в виде жирнокислотной боковой цепи, которая замедляет абсорбцию препарата за счет способности молекул к самоагрегации и положительно влияет на ФК, обеспечивая обратимое связывание с альбумином [18].

Исследование J. De Vries и соавт. [19], демонстрирующее эффективность комбинации лираглутида с инсулином детемир, было проведено в нескольких европейских странах. В это открытое 38-недельное исследование были включены 988 пациентов, демографические характеристики, данные физикального и лабораторного обследования которых приведены в таблице.

Исследование не было двойным слепым и плацебо-контролируемым, так как плацебо легко распознать при попытке титрации дозы.

На момент включения в исследование пациенты получали метформин в качестве монотерапии (2/3 участников) или в сочетании с препаратами сульфонилмочевины (1/3 участников). В начале исследования препараты сульфонилмочевины были отменены, и в течение первых 12 нед (период включения в исследование) все пациенты получали метформин в сочетании с лираглутидом в дозе 1,8 мг (с использованием стандартной схемы титрации препарата), а затем были рандомизированы на три группы: пациенты, достигшие целей лечения (HbA <7%), составили группу наблюдения (498 человек, или 61%) продолжили терапию метформином и лираглутидом 1,8 мг. Пациенты с HbA >7% (в среднем 7,6%) были рандомизированы на две равные группы: контрольную, продолжившую терапию метформином и лираглутидом 1,8 мг (161 человек), и основную, получавшую метформин, лираглутид 1,8 мг и инсулин детемир в вечернее время в стартовой дозе 10 ЕД с постепенной титрацией до достижения гликемии натощак 4,1–6,0 ммоль/л (162 человека) (рис. 4).

Рисунок 4. Дизайн исследования.
Вторая часть исследования составила 26 нед.

Пациенты группы наблюдения имели меньшую длительность диабета, более низкие показатели HbA и гликемии натощак и получали в основном монотерапию метформином до включения в исследование.

За первые 12 нед все обследуемые снизили массу тела в среднем на 3,5 кг, при этом после добавления инсулина детемир масса тела продолжала снижаться (0,16 кг за 26 нед). Уровень гликемии натощак снизился в среднем на 2,1 ммоль/л в группе инсулина детемир и на 0,4 ммоль/л в группе контроля (–1,7 [–2,2; –1,3]; р<0,0001). Средняя доза инсулина составила 39,5 Ед/сут (0,41 ЕД/кг).

К концу исследования в основной группе отмечено снижение среднего уровня HbA до 7,1%, в контрольной — до 7,5%; 43% пациентов в основной группе достигли целевых показателей HbA <7%; при этом в контрольной группе таких больных было только 17% (р<0,0001).

Важно отметить, что снижение веса пациентов в результате назначения лираглутида продолжалось после добавления инсулина детемир. Пошаговая титрация дозы инсулина детемир позволила 43% пациентов достичь целевого уровня HbA. При этом частота легких подтвержденных эпизодов гипогликемий составила всего 0,286 событий на пациента в год, что значительно ниже 1,3—3,67 событий на пациента в год, зафиксированных при добавлении детемира к ПССП [16, 20]. Вероятно, это связано с тем, что лираглутид модулирует эндогенную глюкозозависимую секрецию инсулина и продукцию глюкагона, а также способствует снижению массы тела, уменьшая, таким образом, потребность в экзогенном инсулине.

После окончания основной фазы исследования участникам предложили продлить его до 52 нед; 461 (93%) пациент группы наблюдения, 122 (76%) — контрольной группы и 140 (86%) — основной продолжили лечение. 17 пациентам контрольной группы и 7 — группы наблюдения с уровнем HbA >8% потребовалось добавление инсулина детемир.

К концу исследования уровень HbA в основной группе с момента рандомизации снизился в среднем на 0,5% (исходно 7,6%), в контрольной — остался неизменным (+0,01%); динамика составила 0,51%, 95% ДИ: [–0,70; –0,3]; р<0,0001 (рис. 5).

Рисунок 5. Динамика гликированного гемоглобина за период исследования (52 нед).
К 52-й неделе в основной группе не было отмечено прибавки массы тела (–0,05 кг), в контрольной — статистически незначимое снижение –1,02 кг (динамика 0,97; 95% ДИ: [0,04; 1,91]; р=0,04) [21].

В заключение стоит подчеркнуть, что на сегодняшний день общепризнано назначение метформина, агонистов ГПП-1 и ингибиторов ДПП-4 в качестве терапии первой линии терапии СД2 [22]; при этом однозначного мнения по поводу дальнейшей интенсификации лечения нет. Наиболее часто назначаемые в дополнение к метформину препараты, такие как производные сульфонилмочевины или тиазолидиндионы, часто приводят к прибавке массы тела и сопряжены с риском гипогликемии, тогда как ингибиторы ДПП-4 и ингибиторы α-глюкозидазы обладают достаточно скромным сахароснижающим эффектом [15, 23].

Для пациентов, которым необходимо более одного сахароснижающего препарата, при подборе схемы лечения следует учитывать ряд факторов: эффективность, риск прибавки массы тела, удобство применения, побочные эффекты и безопасность, в частности риск гипогликемии [24]. Наиболее предпочтительны варианты терапии, позволяющие достигать и поддерживать содержание HbA на индивидуальном целевом уровне с минимальным риском гипогликемии и прибавки массы тела [22, 25]. В ранее использовавшихся схемах сахароснижающей терапии назначение инсулина было ассоциировано с высоким риском гипогликемии, прибавки массы тела и необходимости частого контроля гликемии. Эти недостатки перевешивали неоспоримые преимущества инсулинотерапии (отсутствие противопоказаний, высокая эффективность, отсутствие ограничений в дозе, а также снижение риска микро- и макрососудистых осложнений) [22]. При принятии решения об инициации инсулинотерапии именно побочные эффекты являются основным барьером как для пациента, так и для врача. Сочетание лираглутида с инсулином детемир позволяет получить только положительные эффекты инсулинотерапии, которых лишены другие классы сахароснижающих препаратов, и избавляет пациента от связанных с ней рисков.

В связи с этим, на сегодняшний день перспективным вариантом терапии для пациентов с неадекватным гликемическим контролем на фоне терапии метформином является добавление лираглутида как эффективного и безопасного препарата, позволяющего достичь HbA<7%, с низким риском гипогликемии и способствующего снижению массы тела. Для пациентов, не достигших целей контроля, рекомендуется дальнейшая интенсификация терапии инсулином детемир, что достоверно улучшает гликемический контроль при крайне низком риске гипогликемии и отсутствии прибавки массы тела.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail