Сравнительный анализ данных клинических и гормональных исследований у пациентов с нейроэндокринными опухолями, продуцирующими АКТГ

В последние годы достигнуты значительные успехи в диагностике и лечении нейроэндокринных опухолей (НЭО) с избыточной секрецией АКТГ и/или КРГ при болезни Иценко—Кушинга (БИК) и АКТГ-эктопическом синдроме (АКТГ-ЭС). Это связано с внедрением в клиническую практику совершенных и чувствительных методов диагностики (МСКТ, МРТ, сцинтиграфия рецепторов соматостатина) и информированностью врачей различных специальностей в отношении этих патологий.

Наиболее частой причиной АКТГ-зависимого гиперкортицизма является кортикотрофная микроаденома гипофиза (80—85%). Как правило, микроаденома располагается внутри турецкого седла, размер ее, по данным разных авторов, колеблется от 3 до 10 мм, однако у некоторых пациентов с БИК (5—20%) единственной находкой при МРТ является неоднородность структуры аденогипофиза; иногда отклонения от нормы вообще не обнаруживаются. Несмотря на повышение качества МРТ-исследований, существует определенный предел чувствительности метода и в некоторых случаях невозможно с уверенностью выявлять микроаденомы очень маленьких размеров (менее 1—2 см) или диффузную гиперплазию без аденомы [1].

Значительно реже при АКТГ-зависимом гиперкортицизме (15—20%) встречается АКТГ-ЭС, причиной которого являются различные по локализации опухоли, эктопически секретирующие АКТГ [3—5]. Бронхолегочные НЭО диагностируются в 36—46% случаев таких опухолей; реже источником АКТГ является мелкоклеточный рак легкого (8—20%) и НЭО тимуса (8—10%). АКТГ-секретирующие НЭО могут встречаться также в желудочно-кишечном тракте, поджелудочной железе, почках, яичниках, яичках, предстательной железе, молочных железах, околоушных и слюнных железах, мочевом пузыре и коже. Эктопическая продукция АКТГ обнаруживается также при опухолях эндокринных желез, например при медуллярном раке щитовидной железы и феохромоцитоме.

Большинство авторов указывают на сходство гистологических и иммуногистохимических черт НЭО при БИК (кортикотропинома) и АКТГ-ЭС [6, 7].

Поскольку поздно диагностированная НЭО при БИК и АКТГ-ЭС характеризуется прогрессирующим течением гиперкортицизма и развитием тяжелых инвалидизирующих осложнений, своевременный диагноз и адекватное лечение способны снизить риск летальных исходов и рецидивов, улучшить прогноз и повысить качество жизни пациентов.

Настоящая работа посвящена изучению и оценке особенностей клинической картины, гормональных показателей и дифференциальной диагностике НЭО, продуцирующих АКТГ, у пациентов с БИК и АКТГ-ЭС до хирургического лечения основного заболевания.

В исследование включены 84 пациента с АКТГ-зависимым гиперкортицизмом. Больные были распределены на две группы: 46 — с БИК и 38 — с АКТГ-ЭС. Среди больных с БИК были 5 мужчин и 41 женщина в возрасте от 20 до 58 лет (средний возраст 39,5±10,2 года) при средней длительности заболевания 6,0±1,3 года. Среди пациентов с АКТГ-ЭС были 14 мужчин и 24 женщины в возрасте от 21 года до 70 лет (средний возраст 42,0±13,0 года) при средней длительности заболевания 2,89±1,5 года. Контрольную группу составили 40 практически здоровых людей (20 мужчин и 20 женщин) в возрасте 29,5±11,2 года.

С помощью автоматизированной системы Cobas 601 (фирма «Roche») у всех пациентов определяли уровни свободного кортизола в слюне в вечернее время (23 ч), содержание свободного кортизола в суточной моче, исследовали ритм кортизола и АКТГ в плазме (8 и 23 ч) и проводили малую ночную пробу с дексаметазоном (МПД). Для дифференциальной диагностики БИК и АКТГ-ЭС провели большую ночную пробу с дексаметазоном (БПД), стимулирующую пробу с десмопрессином и селективный забор крови из нижних каменистых синусов на фоне стимуляции десмопрессином. МПД была проведена 84 пациентам. Кортизол определяли исходно в 8 ч, после приема 1 мг дексаметазона в 23 ч повторно определяли кортизол в 8 ч следующего дня. Оценка результатов МПД проводилась согласно клиническим рекомендациям Американской ассоциации эндокринологов; целевые уровни кортизола после приема 1 мг дексаметазона у здоровых лиц должны составлять 50 нмоль/л (1,8 мкг/дл) и менее; в этом случае чувствительность и специфичность пробы достигает 95% [8].

БПД была проведена всем 84 пациентам. Уровень кортизола определяли исходно в 8 ч, после приема 8 мг дексаметазона в 23 ч повторно определяли кортизол в 8 ч следующего дня. Проба считалась положительной при снижении уровня кортизола в плазме на 60% и более от исходного уровня [9—11].

Проба с десмопрессином была проведена 15 пациентам с БИК и 14 — с АКТГ-ЭС. Образцы крови для определения уровней АКТГ и кортизола были взяты до и через 15, 30, 60 и 120 мин после введения 10 мг десмопрессина [12, 13].

Селективный забор крови из нижних каменистых синусов (НКС) на фоне стимуляции десмопрессином был проведен у 15 больных с АКТГ-ЭС и у 31 — с БИК. Правый и левый НКС катетеризировался через бедренную артерию с одновременным забором крови из обоих синусов и периферической вены 2 раза до введения десмопрессина, затем через 3, 5 и 10 мин после его внутривенного введения. Рассчитывался градиент уровней АКТГ до и на фоне стимуляции десмопрессином [14, 15].

Статистическую обработку результатов проводили с помощью программы Statistica for Windows, «Statsoft Inc», версия 6.0. Данные представлены в виде медианы±SD (стандартное отклонение). Оценивали процентили количественных признаков (для параметрического и непараметрического распределения). Нормальность распределения анализировали с помощью критерия Шапиро—Уилка. Для сравнения количественных признаков, не подчинявшихся нормальному распределению, использовали критерий Манна—Уитни. Анализ качественных признаков в двух независимых группах проводили с помощью критерия χ2. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.

Средний возраст больных с БИК и АКТГ-ЭС был практически одинаковым. В группе АКТГ-ЭС преобладали мужчины (37%); в группе БИК мужчин было 11%. При АКТГ-ЭС длительность заболевания была меньше (1,5—2,9 года), чем при БИК (4,5— 6,2). На момент выявления локализации НЭО у 4 пациентов с АКТГ-ЭС уже наблюдались метастатические поражения соседних органов.

У 3 (8%) пациентов с АКТГ-ЭС наблюдалось циклическое течение гиперкортицизма, тогда как у пациентов с БИК этого зафиксировано не было.

При оценке частоты симптомов гиперкортицизма и жалоб также были выявлены отличия между группами (табл. 1).

Мы провели сравнительную оценку информативности параллельного определения ритма свободного кортизола в слюне и крови, АКТГ в плазме и суточной экскреции свободного кортизола с мочой у пациентов контрольной группы, а также у пациентов с АКТГ-ЭС и БИК.

У всех пациентов с БИК и АКТГ-ЭС уровни кортизола и АКТГ в плазме (в 8 и 23 ч), кортизола в слюне (23 ч) и свободного кортизола в суточной моче значимо превышали аналогичные показатели в контрольной группе (табл. 2, 3 и рис. 1, 2).

Уровни свободного кортизола в суточной моче и кортизола в слюне в 23 ч у пациентов с БИК и АКТГ-ЭС не имели значимых различий (см. рис. 2). Проба с 1 мг дексаметазона была отрицательной у всех пациентов обеих групп.

У пациентов обеих групп независимо от возраста и пола отмечалось увеличение уровня АКТГ в плазме в течение суток (8 и 23 ч) по сравнению с нормой. Однако по уровню АКТГ в плазме чрезвычайно сложно провести дифференциальную диагностику между БИК и АКТГ-ЭС в связи с разбросом индивидуальных данных. В настоящей работе не было получено значимых различий в уровнях АКТГ (в 8 и 23 ч) между группами больных (см. табл. 2). Однако у большинства пациентов (81%) с АКТГ-ЭС вечерний уровень АКТГ был выше 100 пг/мл, в то время как при БИК такое повышение было отмечено только у 28% больных.

В сложных случаях дифференциальной диагностики рекомендуется проведение дополнительных проб и исследований. Для этой цели используются различные неинвазивные тесты и методы: БПД, периферическая стимулирующая проба с кортиколиберином или десмопрессином, МРТ-головного мозга. Однако чувствительность этих методов не всегда достигает 100%.

Так, известно, что при МРТ головного мозга с контрастированием у большинства пациентов с БИК диагностируется аденома гипофиза, однако у 15—20% таких пациентов при этом аденома гипофиза не визуализируется.

В нашем исследовании БПД была проведена у всех пациентов. В последние годы в целях повышения диагностической значимости БПД были пересмотрены критерии ее оценки [8—10]. По новым критериям, БПД следует считать положительной в том случае, когда уровень кортизола снижается на 60% и более от исходного; это увеличивает чувствительность и специфичность пробы до 71 и 100% соответственно. У наших пациентов анализ результатов БПД позволил выявить различия в системе регуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы между группами. Так, при АКТГ-ЭС снижения уровня кортизола после пробы отмечено не было (проба отрицательная), а при БИК у большинства пациентов (65%) после приема 8 мг дексаметазона наблюдалось снижение уровня кортизола на 60% (проба положительная). Однако у 35% пациентов с БИК проба была отрицательной.

Вариабельность результатов БПД затрудняет дифференциальную диагностику между БИК и АКТГ-ЭС, особенно при отсутствии явных признаков аденомы гипофиза при МРТ головного мозга.

После введения десмопрессина секреция АКТГ повышается на 15—30-й минуте, а повышение уровня кортизола происходит на 30—45-й минуте. Различия между больными БИК и АКТГ-ЭС были отмечены в степени такого повышения: при БИК было характерно значительное повышение уровня АКТГ (на 60—100%), тогда как при АКТГ-ЭС этот прирост не превышал 30% [13].

У наших пациентов с БИК в ответ на внутривенное введение десмопрессина (рис. 3)

Таким образом, проба с десмопрессином позволяет достаточно надежно дифференцировать БИК и АКТГ-ЭС.

Наиболее чувствительным методом дифференциальной диагностики АКТГ-зависимого гиперкортицизма является селективный забор крови из НКС на фоне стимуляциии кортикотропин-рилизинг-гормоном (КРГ) или десмопрессином [16—19]. В случае гипофизарной природы гиперкортицизма уровень АКТГ в кавернозных синусах возрастает в 10 раз и более. Этот метод обладает высокой чувствительностью (99%) и специфичностью (100%).

Для оценки результатов катетеризации кавернозных синусов мы пользовались общепринятыми критериями [14, 15]. Полученные данные представлены в табл. 4 и на рис. 4.

У всех 15 пациентов с АКТГ-ЭС не было обнаружено значительных изменений уровня АКТГ в крови на фоне теста (градиент менее 2). Максимальный градиент между правым синусом и периферией до стимуляции составлял 1,28 ±0,27, между синусами и периферией после стимуляции — 1,34± 0,28; максимальный градиент между синусами до и после стимуляции десмопрессином составлял 0,98±0,08.

Таким образом, катетеризация кавернозных синусов с оценкой градиента центр/периферия исходно и в ответ на стимуляцию десмопрессином позволила не только установить правильный диагноз (БИК или АКТГ-ЭС), но и в некоторых случаях определить локализацию опухоли гипофиза слева или справа, что оказало существенную помощь в радикальном удалении опухоли. Среди больных БИК у 7 человек была уточнена локализация опухоли гипофиза слева, у 12 — справа (см. рис. 4), что подтвердилось при операции.

1. У всех пациентов с БИК и АКТГ-ЭС имеется клиническая картина гиперкортицизма, однако при АКТГ-ЭС чаще, чем при БИК, наблюдается прогрессирующее течение заболевания, выраженная миопатия, меланодермия и гипокалиемия.

2. У всех пациентов с БИК и АКТГ-ЭС уровень АКТГ в плазме в утреннее и вечернее время был выше, чем в норме, но значимые различия между группами больных отсутствовали (из-за значительного разброса индивидуальных показателей). Однако при АКТГ-ЭС концентрация АКТГ у 81% пациентов в вечернее время превышала 100 пг/мл, в то время как при БИК такой прирост отмечен только у 28% пациентов.

3. У всех пациентов с БИК и АКТГ-ЭС уровень кортизола в вечернее время повышен в плазме, суточной моче и слюне. При этом концентрация кортизола в плазме значимо выше у пациентов с АКТГ-ЭС, тогда как уровни свободного кортизола в суточной моче и слюне у двух групп пациентов значимо не различались.

4. У всех пациентов с АКТГ-ЭС результат большой пробы с дексаметазоном был отрицательным, в то время как при БИК у большинства больных (65%) проба была положительная, что свидетельствует о недостаточной информативности этого теста дифференциальной диагностики АКТГ-зависимого гиперкортицизма.

5. Стимулирующая проба с десмопрессином может служить достаточно надежным способом дифференциальной диагностики БИК и АКТГ-ЭС: при БИК в ходе пробы уровень АКТГ повышается на 60—100% от исходного, а при АКТГ-ЭС — менее чем на 30%.

6. Селективный забор крови из кавернозных синусов с оценкой градиента АКТГ-центр/периферия является наиболее точным из существующих на сегодняшний день методов дифференциальной диагностики АКТГ- зависимых форм гиперкортицизма (БИК и АКТГ-ЭС) и установления локализации аденомы гипофиза.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Е.И. Марова, Н.П. Гончаров

Сбор и обработка материала — С.Д. Арапова, Г.С. Колесникова, И.И. Ситкин

Статистическая обработка данных — Г.С. Колесникова

Написание текста — С.Д. Арапова, Г.С. Колесникова

Редактирование — Е.И. Марова, Н.П. Гончаров

Конфликт интересов и финансовая заинтересованность авторов отсутствуют.