Предикторы эффективности лечения симптомов хронической болевой формы диабетической полинейропатии альфа-липоевой кислотой

Лечение болевых форм диабетической полинейропатии (БФДП) до настоящего времени является предметом дискуссий. Международные и отечественные рекомендации отдают предпочтение препаратам симптоматического действия (антиконвульсанты и антидепрессанты), что оправдано в отношении атипичной (острая болевая) формы диабетической полинейропатии [1—3]. Подобный подход при хронической болевой форме (ХБФ) представляется не столь очевидным. Эксперты по лечению БФДП отмечают, что парентеральное применение альфа-липоевой кислоты (АЛК) для лечения ХБФ дает несомненный и симптоматический эффект [4]. В то же время основной проблемой при выборе терапии ХБФ является дефицит сведений о предикторах ответа на тот или иной препарат. Отсутствие таковых для симптоматической терапии было констатировано в работе A. Boulton и соавт. [5]. Единственная работа, в которой произведен такой анализ, была посвящена выявлению факторов, определяющих эффект АЛК при ее энтеральном приеме [6]. С учетом серьезных различий в фармакокинетике АЛК при приеме внутрь и внутривенном введении результаты, полученные в указанном исследовании, не могут быть распространены на оценку терапии при парентеральном введении препарата.

Цель исследования — изучить динамику симптомов ХБФ при краткосрочной терапии АЛК и определить клинические и биохимические предикторы эффективности препарата в условиях рутинной амбулаторной практики.

Ретроспективно проанализированы результаты лечения больных с ХБФ при помощи АЛК. С 2007 по 2011 г. в кабинет «Диабетическая стопа» Санкт-Петербургского Территориального диабетологического центра обратились 267 больных с ХБФ, из которых АЛК была назначена 141 (52,8%). Большинство больных составили женщины (69%). Преобладали больные (72%) сахарным диабетом 2-го типа (СД2), из которых 40% получали инсулин. Средний возраст пациентов 56,9±11,8 года, продолжительность СД — 15,8±9,5 года. Средний уровень HbA_1с — 8,4±2,3. Длительность ХБФ от 8 мес до 5 лет. С целью определения чувствительности и тяжести сенсомоторной полинейропатии проводился стандартный неврологический осмотр с расчетом показателей тяжести сенсорного и моторного дефицита по шкале NIS-LL.

Терапию АЛК осуществляли в виде 10 последовательных инфузий 600 мг препарата, разведенного в 200 мл физиологического раствора. Силу невропатических ощущений оценивали по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), их характер — по шкале NTSS-9. Эффективным считалось лечение, при котором интенсивность симптомов и боли снижалась на 50% и более.

Исходно средняя интенсивность невропатических симптомов по ВАШ составила 5,8±2,9 балла. Доля пациентов, у которых лечение было эффективным, составила 58% (80 больных); у 58 пациентов эффект отсутствовал или был недостаточным. Средний балл по ВАШ после окончания лечения составил 3,8±2,1. Группы с наличием и отсутствием эффекта не различались по продолжительности СД и уровню HbA_1с. Динамика болевого синдрома не была связана с состоянием чувствительности или моторной сферы по шкале NIS-LL. В то же время установлено, что изменения отдельных ощущений под влиянием терапии АЛК были неодинаковы (см. рисунок).

Наибольший эффект АЛК отмечен в отношении судорог, ноющих болей, покалывания, интенсивность которых снизилась более чем в 2 раза. В несколько меньшей степени, но статистически значимо препарат влиял на жжение и простреливающие боли. Напротив, изменения аллодинии и гипералгезии были незначимыми. Устойчивыми к терапии оказались и «негативные» симптомы полинейропатии (ощущения зябкости и онемения). С учетом разнообразия механизмов формирования невропатических ощущений и возможного разного происхождения симптомов была проведена оценка зависимости эффекта АЛК от характера симптомов.

Болевой синдром в обеих группах характеризовался большой продолжительностью и не различался по этому параметру (см. таблицу).

Отмечен разный характер нейропатических ощущений у больных с наличием и отсутствием эффекта. У больных с наличием эффекта практически не встречались аллодиния и статическая гипералгезия.

Особенностью типичной (хронической) формы БФДП является волнообразность ее течения, сопровождающаяся усилением и ослаблением симптомов вплоть до периодов спонтанных ремиссий. Немалую роль в подобном варианте течения играет состояние углеводного обмена и колебания гликемии [7, 8]. В то же время у значительного числа больных с длительно существующим нейропатическим болевым синдромом стойкая компенсация СД по ряду причин недостижима. Волнообразность симптоматики делает возможным курсовой принцип лечения данной патологии с отменой терапии в «светлые» периоды. Применение симптоматических средств (антиконвульсанты и антидепрессанты) не всегда целесообразно ввиду высокой частоты побочных эффектов, что приводит к низкой комплаентности больных. АЛК, которая является препаратом патогенетического действия, применяют и в качестве симптоматического средства [9]. Механизм подобного эффекта практически не изучен, однако очевидно, что он не может быть связан только с ремиелинизацией и глобальным восстановлением функции нерва, так как для этого необходима длительная терапия [10]. Можно предположить, что, влияя на оксидативный стресс, АЛК подавляет выброс воспалительных цитокинов, нарушающих функцию рецепторов, и, возможно, каким-то образом изменяет активность натриевых или кальциевых каналов, что сопровождается уменьшением патологических ощущений. Таким образом, АЛК может действовать двояко: патогенетически (долгосрочные метаболические эффекты) и симптоматически (краткосрочный эффект), механизм которого требует изучения.

По данным нашего ретроспективного исследования, эффективность АЛК в плане лечения симптомов ДПН (доля больных со снижением интенсивности ощущений на 50% и более) близка к таковой, установленной при метаанализе результатов основных клинических испытаний препарата [9]. С помощью шкалы NTSS-9 нам удалось показать неодинаковую динамику разных нейропатических ощущений при применении АЛК. Симптомы, в генезе которых большое значение имеют центральные механизмы формирования нейропатической боли (периферическая и центральная сенситизация, деафферентационная гиперчувствительность), и процессы, связанные с перенастройкой рецепторов, претерпевали минимальную динамику. Напротив, ноющие, колющие боли и судороги, в происхождении которых центральные механизмы играют меньшую роль, в процессе лечения значительно уменьшались.

Особый практический интерес представляет сравнение характеристик лиц с эффектом лечения (снижение боли более чем на 50%) и без должного эффекта. В отличие от результатов В.Н. Храмилина и соавт. [6], состояние углеводного обмена и параметры чувствительности не влияли на степень снижения интенсивности боли, как и основные характеристики СД, возрастные показатели и др. В этом смысле болевой синдром характеризовался автономией. Единственным параметром, определявшим различия в эффекте, был характер нейропатической боли: наличие симптомов аллодинии, статической гипералгезии, стреляющих болей было сопряжено с неэффективностью лечения.

Выявленные закономерности, с одной стороны, могут указывать на различие действия АЛК на разные категории болевых ощущений, с другой — на гетерогенность самой ХБФ, которая может протекать с симптомами централизации боли (в этом случае интенсивность боли выше) или без них (этот вариант характеризуется низкой и умеренной интенсивностью боли).

Ретроспективный характер оценки шкал на фоне лечения может быть сопряжен с искажениями информации. В настоящем исследовании не ставился вопрос о наличии влияния АЛК на симптомы ХБФ, так как этот факт подтвержден в ряде плацебо-контролируемых исследований и метаанализом [9]. Тем не менее отсутствие плацебо-контроля снижает доказательную ценность полученных данных.

В обследованной группе наибольшая эффективность АЛК отмечалась у лиц с ноющими, колющими ощущениями и судорогами умеренной и легкой интенсивности. Больные с недостаточным эффектом АЛК характеризуются высокой интенсивностью нейропатических ощущений и более частым наличием аллодинии, статической гипералгезии, простреливающих болей. Полученные результаты указывают на возможность дифференцированного подхода к назначению АЛК при БФДП, что нуждается в дальнейшем изучении в рамках контролируемого исследования.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Е.Н. Гринева, И.А. Карпова

Сбор и обработка материала — О.Е. Хуторная, А.Г. Демина

Статистическая обработка данных — В.Б. Бреговский

Написание текста — О.Е. Хуторная

Редактирование — В.Б. Бреговский, Е.Н. Гринева