Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Александров А.А.

ФГУ Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития РФ, Москва

Кухаренко С.С.

ФГУ Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития РФ, Москва

Ядрихинская М.Н.

ФГУ Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития РФ, Москва

Шацкая О.А.

ФГУ Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития РФ, Москва

Дроздова Е.Н.

ФГУ Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития РФ, Москва

Тиазолидиндионы: долгая дорога в клинику

Авторы:

Александров А.А., Кухаренко С.С., Ядрихинская М.Н., Шацкая О.А., Дроздова Е.Н.

Подробнее об авторах

Журнал: Проблемы эндокринологии. 2011;57(6): 57‑63

Просмотров: 760

Загрузок: 9

Как цитировать:

Александров А.А., Кухаренко С.С., Ядрихинская М.Н., Шацкая О.А., Дроздова Е.Н. Тиазолидиндионы: долгая дорога в клинику. Проблемы эндокринологии. 2011;57(6):57‑63.
Aleksandrov AA, Kukharenko SS, Iadrikhinskaia MN, Shatskaia OA, Drozdova EN. Thiazolidinediones: a long way to clinical practice. Problemy Endokrinologii. 2011;57(6):57‑63. (In Russ.).

?>

Господни жернова мелют медленно, но муку дают превосходную.

Секст Эмпирик, древнегреческий врач, начало II века.

Инсулин-сенситайзеры, тиазолидиндионы, были впервые открыты в Японии в результате разработок Takeda Chemical Industries. Их внедрение в клинику произошло в результате почти 40-летних интенсивных исследований. Основной препарат этого класса AL-321 был получен в 1975 г., и в 1982 г. было создано лекарство, пригодное для клинического применения. Его назвали пиоглитазоном [1].

К 2000 г. на рынке присутствовало три препарата этой группы. К настоящему времени один полностью запрещен (троглитазон, «Sankyo»); клиническое использование второго (розиглитазона, SKB) выявило реальное увеличение риска инфаркта миокарда в отдельных популяциях больных сахарным диабетом 2-го типа (СД2), и поэтому большинство стран ввели ограничения на его использование. Третий тиазолидиндион (пиоглитазон, «Takeda») в общем восприятии недостаточно четко дистанцирован от двух первых препаратов этой группы, и у практикующих врачей в ряде регионов популярностью не пользуется, хотя к нему каких-то особых претензий, вроде бы, не предъявляют.

Подобное отношение во многом обусловлено тем, что все три препарата обладают ярко выраженным общим комплексом привлекательных свойств, ведущих к коррекции нарушений углеводного обмена и факторов риска сердечно-сосудистых осложнений при СД2.

Эффекты тиазолидиндионов возникают в результате их связывания с группой ядерных рецепторов, носящих название PPARγ-рецепторы (английская аббревиатура, означающая «Рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом») [2—5]. PPARγ-рецепторы, связываясь с лигандами, регулируют экспрессию различных генов (рис. 1).

Рисунок 1. Принцип действия тиазолидиндионов.

Тиазолидиндионы избирательно взаимодействуют с PPARγ-рецепторами, активация которых ведет к изменению обмена углеводов, жиров и белков и стимулирует дифференцировку клеток. При этом значительно повышается чувствительность жировой, мышечной и печеночной тканей к инсулину. Данное свойство препаратов этой группы позволяет считать их инсулин-сенситайзерами, что делает их привлекательными для использования у больных СД2. Ранее единственным препаратом, снижающим инсулинорезистентность у подобных больных, был метформин [6] (табл. 1).

Способность тиазолидиндионов снижать инсулинорезистентность у больных СД2, контролировать уровень глюкозы и гликированного гемоглобина в крови как при монотерапии, так и при сочетании с широким спектром других сахарснижающих средств доказана [7]. Прием этих препаратов, как правило, ведет к значительному улучшению основных факторов риска ИБС и показателей сердечно-сосудистого прогноза.

Так, троглитазон снижает концентрацию триглицеридов и инсулина в крови, уменьшает степень артериальной гипертонии, связанной с инсулинорезистентностью и гиперинсулинемией, увеличивает экспрессию глюкозного транспортера (особенно ГЛЮТ4) и нескольких промежуточных продуктов инсулинового сигнального каскада. Троглитазон угнетает вольтажзависимый вход ионов кальция в кардиомиоцит под влиянием норадреналина, препятствуя, таким образом, кальциевой перегрузке клетки миокарда и ее последующему повреждению. Кроме того, троглитазон снижает частоту вазоспастической стенокардии у больных сахарным диабетом, уменьшает пролиферацию неоинтимы после коронарного стентирования больных СД2 и улучшает кровоток в коронарных сосудах. При применении у больных с метаболическим синдромом он уменьшает риск развития сахарного диабета [8—41]. Запрещение применения троглитазона у больных СД2 никаким образом не было связано с его влиянием на факторы сердечно-сосудистого прогноза или его неэффективностью в отношении контроля углеводного обмена [12].

Влияние розиглитазона на факторы сердечно-сосудистого риска очень похоже и, пожалуй, более выражено, чем у троглитазона. Розиглитазон существенно снижает уровень триглицеридов у декомпенсированных больных СД2. Хотя при этом отмечается умеренное нарастание общего холестерина и холестерина ЛПНП в сыворотке, но спектр ЛПНП становится менее атерогенным за счет увеличения процентного содержания их фракций, состоящих из более легких молекул. Антиатерогенное действие розиглитазона проявляется также повышением уровня холестерина ЛПВП и особенно — нарастанием доли холестерина ЛПВП2 [13]. Кроме того, розиглитазон способствует уменьшению поражения сосудистых стенок, улучшая функцию эндотелия, снижая уровень Е-селектина, увеличивая кровоток в сосудах конечностей под влиянием ацетилхолина и снижая микроальбуминурию у больных СД2 [14, 15], а также уровень С-реактивного белка. Клинически это находит свое отражение в уменьшении отношения толщины интима—медия в общих каротидных артериях у больных ИБС [16].

Уменьшая уровень ММП-9 [14], отражающий риск разрыва атеросклеротической бляшки, и снижая концентрацию ингибитора активатора тканевого плазминогена-1 (ИАП-1) [17], содержание которого резко увеличено у больных СД2, розиглитазон уменьшает риск тромбоза коронарных сосудов. Одновременно прием розиглитазона способствует снижению уровня систолического и диастолического артериального давления у больных СД2, особенно по сравнению с больными, леченными препаратами сульфонилмочевины [18]. Прием розиглитазона больными СД2 во время ишемических стрессовых ситуаций улучшает показатели перфузии миокарда. К тому же розиглитазон снижает частоту рестенозов у стентированных пациентов с СД2. Уровень рестенозов, определяемый как 50% перекрытие просвета стента у больных, получавших розиглитазон (17,6%), существенно ниже, чем в группе плацебо (38,2%) [19].

Аортокоронарное шунтирование при СД2 с тяжелым поражением коронарного русла улучшает 5-летний сердечно-сосудистый прогноз (по сравнению с интенсивной комплексной медикаментозной терапией) только в группах больных, получавших в качестве сахарснижающей терапии розиглитазон или пиоглитазон. В отсутствие сопутствующей терапии тиазолидиндионами различия сердечно-сосудистых прогнозов при интервенционном и интенсивном медикаментозном лечении больных СД2 выявить не удалось.

Особый интерес представляет эффект розиглитазона у пациентов, перенесших трансплантацию сердца. Терапия розиглитазоном сопровождается более низкой частотой поражения коронарных сосудов в пересаженном сердце, меньшей частотой нефатальных кардиальных осложнений и более редким отторжением трансплантата [20]. Все эти свойства розиглитазона находятся в вопиющем противоречии с его способностью увеличивать риск инфаркта миокарда у отдельных групп больных СД2.

С точки зрения влияния на факторы риска ИБС пиоглитазон во многом напоминает розиглитазон. Пиоглитазон особенно выраженно снижает уровень триглицеридов в крови, увеличивает концентрацию холестерина ЛПВП и не повышает уровня холестерина ЛПНП [21—26]. Модификация липидного спектра липопротеинов под влиянием пиоглитазона сопровождается увеличением процентного содержания фракции больших легких ЛПНП, что значительно уменьшает атерогенный потенциал данных частиц [27]. Подобно розиглитазону, пиоглитазон уменьшает уровень микроальбуминурии, способствует нормализации артериального давления, уменьшает соотношение толщины интима—медия в каротидных сосудах у больных СД2 [28].

При экспериментальном остром коронарном синдроме пиоглитазон уменьшает размеры инфаркта миокарда. Применение пиоглитазона ведет к улучшению показателей диастолической функции левого желудочка сердца, нарушенной у большинства больных СД2 и являющейся одной из наиболее частых причин развития у них клинических признаков недостаточности кровообращения [29].

В специальном исследовании, изучавшем сердечно-сосудистые эффекты пиоглитазона, в котором участвовали более 5000 больных с высоким риском макрососудистых осложнений, было показано, что лечение пиоглитазоном, незначительно снижая риск коронарных и периферических осложнений, статистически значимо уменьшает число смертей от инфарктов миокарда и инсультов, вместе взятых [30]. При этом пиоглитазон увеличивает частоту развития сердечной недостаточности, но не связаной с ней смертности.

Нарастание клинических признаков сердечной недостаточности (особенно отеков) при применении тиазолидиндионов характерно для любого из них [31, 32]. Рекомендации по применению тиазолидиндионов оговаривают степени недостаточности кровообращения [32], при наличии которых у больных СД2 их использование запрещено [33]. Следует напомнить, что появление отеков при применении сахарснижающих препаратов наблюдается не только при лечении тиазолидиндионами (табл. 2) [31, 32].

Другие признаки сердечной недостаточности у больных СД2, принимающих тиазолидиндионы, отмечаются в небольшом проценте случаев (табл. 3) [31, 32].

Рекомендации Американских кардиологического и диабетологического обществ достаточно подробно описывают алгоритм адекватного контроля подобных осложнений, появляющихся при применении тиазолидиндионов (табл. 4, 5; рис. 2, 3).

Рисунок 2. Рекомендации Американских кардиологического и диабетологического обществ по применению тиазолидиндионов при хронической сердечной недостаточности. Часть 1.
Рисунок 3. Рекомендации Американских кардиологического и диабетологического обществ по применению тиазолидиндионов при хронической сердечной недостаточности. Часть 2.

Пациентам с ХСН I и II класса тиазолидиндионы должны назначаться с осторожностью, начиная с малых доз. Постепенное увеличение дозы гарантирует своевременное выявление увеличения массы тела, отеков и усугубления сердечной недостаточности. Следование данному алгоритму, безусловно, усложняет применение этих лекарственных средств, но никаким образом не является непреодолимым препятствием к их использованию.

Еще одно общее свойство тиазолидиндионов, обычно относимое к нежелательным последствиям их применения, связано с их способностью увеличивать массу тела больных [34]. В среднем, однако, нарастание массы тела не превышает 3%, что само по себе вряд ли катастрофично. Соответствующий эффект свойствен и таким сахарснижающим средствам, как препараты сульфонилмочевины и инсулин. Учитывая, что при применении тиазолидиндионов количество висцеральной жировой ткани уменьшается [34], прирост массы тела, пожалуй, более безопасен, чем возникающий при применении традиционных сахарснижающих средств. Таким образом, данное свойство тиазолидиндионов также не может служить основанием для отказа от их клинического применения.

Причина запрета троглитазона связана с выявившейся при его использовании в клинике гепатотоксичностью. Уже в первые 2 года его использования в США было обнаружено более 500 подобных случаев, в том числе 43 случая острой печеночной недостаточности, закончившихся смертью 23 больных. В Японии у 153 больных СД2, получавших троглитазон, развился тяжелый гепатит (8 летальных исходов). Из-за таких тяжелых побочных эффектов троглитазон в 2000 г. был отозван с фармацевтического рынка [35].

Сегодня на мировом фармацевтическом рынке присутствуют два представителя класса тиазолидиндионов — розиглитазон и пиоглитазон, зарегистрированные в США в 1999 г., а в России — в 2004 г.

Опыт клинического применения розиглитазона, к сожалению, разрушил многие надежды клиницистов. Уже некоторые ранние обсервационные наблюдения обнаружили вероятность повышения на 80% риска развития инфаркта миокарда у пожилых больных, получавших розиглитазон, по сравнению с больными, принимавшими другие пероральные гипогликемизирующие средства [36]. В то же время имелись работы, в которых подобный риск, не был подтвержден [36].

К 2010 г. повышение риска инфаркта миокарда под влиянием розиглитазона было отмечено в 7 исследованиях, включавших несколько десятков тысяч больных СД2 [37—43], причем в 3 исследованиях это повышение было статистически значимым [37, 42, 43]. Именно поэтому Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (FDA) ограничило применение розиглитазона, особенно при риске развития миокардиальной ишемии и у людей, принимающих нитраты или находящихся на лечении инсулином [33].

Однако еще в 2009 г. в канадском ретроспективном когортном исследовании при сравнении риска инфаркта миокарда, сердечной недостаточности и летальных исходов у 39 736 амбулаторных больных СД2 66 лет и старше, получающих пиоглитазон или розиглитазон, было показано, что пиоглитазон подобных неблагоприятных эффектов не оказывает. После сбалансирования больных по демографическим и клиническим данным, а также по дозам препаратов, у больных, леченных пиоглитазоном, обнаружен более низкий риск развития осложнений, чем у больных, получающих розиглитазон. При дальнейшем анализе оказалось, что у больных, применявших пиоглитазон, отмечался достоверно более низкий риск смерти и сердечной недостаточности. Однако по частоте развития инфаркта миокарда группы больных достоверно не различались. Одно дополнительное осложнение могло развиться ежегодно среди 93 больных, леченных розиглитазоном, по сравнению с группой больных на пиоглитазоне [41].

В 2010 г. с участием FDA было опубликовано еще одно сравнение терапии пиоглитазоном и розиглитазоном у 8667 больных СД2. Было подтверждено, что розиглитазон по сравнению с пиоглитазоном повышает риск инсульта, сердечной недостаточности и общей смертности, а также увеличивает общее количество острых инфарктов миокарда, сердечной недостаточности, инсульта и общей смертности, вместе взятых, у лиц 65 лет и старше [44]. В те же годы в Великобритании было показано, что пиоглитазон не только имеет значительно более благоприятный профиль риска, чем розиглитазон, но и ведет к более низкой общей смертности, даже по сравнению с таковой у больных, леченных метформином. Подобного эффекта в отношении общей смертности не обнаружено ни у одного другого сахарснижающего препарата.

Причины серьезных клинических осложнений при применении троглитазона и розиглитазона можно объяснить еще одним общим свойством группы тиазолидиндионов — их воздействием на активность процессов свободнорадикального окисления в организме и связанной с этим токсичностью.

Вначале эту группу препаратов планировали использовать в качестве активных антиоксидантов. Разработка тиазолидиндионов затянулась на многие годы, возможно, потому, что у большинства препаратов отмечался неприемлемый уровень токсичности. Только три молекулы — троглитазон («Rezulin»), розиглитазон («Avandia»), пиоглитазон («Асtоs») были разрешены FDA к использованию в клинике. Активация рецепторов тиазолидиндионов приводит к увеличению количества пероксисом в различных клетках организма. Пероксисомы — внутриклеточные органеллы, которые впервые были описаны в 1954 г. J. Rhodin [45]. Они наполнены матриксом, содержащим ферменты, способные катализировать около 50 различных биохимических реакций.

Исследование пероксисом обнаружило в них большое количество оксидаз, продуцирующих перекись водорода, и каталаз, что и явилось поводом для появления термина «пероксисомы». Оксидазы пероксисом служат одним из важных источников активных кислородных радикалов — супероксидного аниона, синглетного кислорода, гидроксильного радикала и перекиси водорода [45]. Изменения числа и структурных компонентов пероксисом наблюдаются при многих болезнях человека. Повышение числа пероксисом в гепатоцитах отмечено при вирусном гепатите, лептоспирозе, в кардиомиоцитах — при длительном приеме этанола [46]. Изменения в миокарде под влиянием этанола могут приводить не только к развитию клинической картины алкогольной кардиомиопатии, но и к появлению признаков острого инфаркта миокарда. Главные механизмы развития инфаркта миокарда при отравлении этанолом — не атеросклероз, а эндотелиальная дисфункция и спазм коронарных сосудов.

Таким образом, увеличение риска гепатитов и инфарктов миокарда при приеме лекарств, взаимодействующих с рецепторами активаторов пролиферации пероксисом, вполне правомерно.

Многолетняя клиническая практика использования трех первично отобранных препаратов показала, что у больных СД2 может быть применен только один из них — пиоглитазон. Применение препаратов данного класса позволяет реально реализовать потенциальные преимущества интервенционных вмешательств на коронарных сосудах у больных сахарным диабетом. Более того, тиазолидиндионы являются пока единственным классом препаратов, специфически улучшающих диастолическую функцию сердца, развивающуюся в ответ на нарастание инсулинорезистентности.

Обсуждение преимуществ и противопоказаний к применению пиоглитазона будет продолжаться еще долгое время. Однако, возможность получения врачами собственного клинического опыта в России стала более реальной в связи с началом производства отечественного препарата Диаглитазон (ОАО «Акрихин»), имеющего широкий спектр терапевтических дозировок (15; 30 и 45 мг).

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail