Ошибки интерпретации тяжести интраэпителиальных поражений и рака шейки матки при проведении цитологического цервикального скрининга

Рак шейки матки (РШМ) — заболевание, имеющее спорадический характер. Развитие этой патологии не связано с наличием известных наследственных синдромов. Ежегодно в Нижегородской области регистрируется более 400 новых случаев РШМ. В 2023 г. в структуре заболеваемости женщин злокачественными новообразованиями на долю РШМ пришлось 4,2% (6-е место). По отношению к 2018 г. отмечается снижение на 11,6% стандартизованного показателя заболеваемости на 100 000 женского населения (2023 г. — 16,0; 2018 г. — 18,1). В возрасте 55—59 лет заболеваемость женщин РШМ была максимальной (11,5%) по сравнению с другими возрастными группами. На ранних (I–II) стадиях заболевание выявляется у 63,6% пациенток. В структуре смертности от онкологических заболеваний в Нижегородской области в 2023 г. среди женщин РШМ составил 6,3%, что соответствует 6-му месту. Летальность на 1-м году с момента установления диагноза составила 14,1%. В возрастной группе 65—69 лет смертность от РШМ была максимальной (12,9%) по сравнению с другими возрастными группами [1].

Традиционная цитология в Нижегородской области остается основным методом скрининга РШМ так же, как и в большинстве регионов России¹,². Какой бы проверенный метод скрининга не был выбран, ключом к успеху по снижению заболеваемости РШМ является обеспечение широкого охвата женского населения профилактическими осмотрами. Кроме того, в случае выявленных отклонений клеточного состава цервикальных мазков, женщинам должны быть предоставлены услуги по дальнейшему обследованию и наблюдению. Чтобы идентифицировать лиц, которым требуется последующее наблюдение и обследование, порог скринингового теста для дальнейшей оценки может быть установлен при цитологическом диагнозе «интраэпителиальное поражение высокой степени» (ASC-H, HSIL). Эта точка отсчета должна привести к высокому проценту подтвержденных поражений (высокая положительная прогностическая ценность положительного результата). Однако многие женщины с истинным интраэпителиальным поражением шейки матки высокой степени могут быть «пропущены» при скрининговом тесте, поскольку возможны ошибки при цитологическом установлении тяжести поражения. В нескольких крупных исследованиях от четверти до более половины случаев интраэпителиальных поражений шейки матки высокой степени были связаны с цитологическим диагнозом ASCUS или LSIL [2—6].

Система Bethesda (TBS), используемая для оценки плоскоклеточных интраэпителиальных поражений (SIL) шейки матки, позволяет обеспечить эффективную связь между цитологом и гинекологом, облегчить цитолого-гистологическую корреляцию, предоставить воспроизводимые и надежные данные для статистических сравнений. TBS (2014 г.) представляет собой постепенное изменение единой терминологии, введенной в 1988 г. и пересмотренной в 1991 и 2001 гг. [7].

Особенностями TBS является выделение категорий ASC-US и ASC-H для обозначения двусмысленных, аномальных изменений, которые количественно или качественно недостаточны для установления окончательного диагноза SIL. Из всех изменений, внесенных в TBS, концепция ASCUS/ASC-H оказалась самой противоречивой и многочисленные исследования показали, что использование этих квалификаторов невоспроизводимо [2—6, 8—10].

Уже в 1990-х годах стало ясно, что подавляющее большинство аномальных результатов цитологии шейки матки попадает в двусмысленные категории. При статистическом анализе 22 439 парных образцов цервикальной цитологии и биопсии шейки матки B.A. Jones и соавт. [11] выявили 63% женщин из 4143, цитологические препараты которых были оценены как ASCUS, но при последующем гистологическом исследовании были обнаружены SIL или злокачественные новообразования.

В своей работе M.F. Lachman и соавт. [12] при сопоставлении результатов цитологии и гистологии у 560 женщин с ASCUS продемонстрировали в 17% образцов биопсий несоответствие по категории HSIL.

W.K. Kinney и соавт. [13] показали, что наиболее частым цитологическим результатом, непосредственно предшествующим диагностике гистологического HSIL/рак, был ASCUS (39% из 46 000 женщин, проходивших рутинный цитологический скрининг шейки матки). Таким образом, ASCUS не является единым процессом и связана с очень разными морфологическими диагнозами.

Обзор отечественной литературы показал актуальность обсуждаемой темы и на сегодняшний день. При проведении сравнительного ретроспективного анализ в ГБУЗ МО МОНИИАГ результатов цитологического и гистологического исследований у пациенток, обследованных в связи с патологией шейки матки, интерпретация цитологического материала как ASCUS и LSIL не соответствовала в 8,9 и 45,6% случаев соответственно; были пропущены HSIL в 37,8% наблюдений и рак в 16,7% [14]. Аналогичные исследования с анализом расхождений результатов кольпоскопии, цитологических и гистологических исследований были проведены Л.И. Короленковой и соавт. и Д.И. Аттоевой и соавт. [8, 15] на основе базы данных ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» и ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» соответственно.

Цель исследования — анализ возможностей цитологического метода в выявлении рака и интраэпителиальной неоплазии шейки матки.

При приготовлении цитологических препаратов применялся метод традиционной цитологии с высушиванием на воздухе нанесенного на стекло клеточного материала и окрашиванием препаратов по Папаниколау. Цитологические заключения формулировали в соответствии с TBS. Медицинские записи всех пациенток с диагнозом ASCUS, LSIL, ASC-H, HSIL, плоскоклеточного рака и аденокарциномы были проверены в ЕЦП (единая цифровая платформа) на предмет записей диагностического исследования, гистологического диагноза и предшествующих гинекологических заболеваний. Наиболее значимый гистологический диагноз из всех представленных образцов биопсии сравнивали с диагностическими категориями аномальных мазков шейки матки.

В нашем случае, чтобы оценить эффективность цитологического скрининга, использовали данные 328 наблюдений случай–контроль с наличием подтвержденного диагноза при гистологическом исследовании в 46,8% (n=700 — общее число выявленной патологии при цитологическом скрининге за год). Возраст пациенток варьировал от 23 до 94 лет, средний возраст составил 43 года. Женщины в возрасте 29 лет и моложе составили 7,4%, в диапазоне от 30 до 49 лет — 53%, старше 50 лет — 39,6%.

Самыми проблемными категориями оказались LSIL/ASC-US. Средний возраст пациенток в этих диагностических категориях 37 и 49 лет соответственно. Из 248 случаев, интерпретированных цитологически как LSIL, 19,4% (n=48) пациенток были поставлены на учет с HSIL (CIN III) (резко выраженная дисплазия шейки матки (N87.2)) и раком (C53). Аналогичная ситуация наблюдалась в неоднозначной категории, интерпретированной как ASC-US. Из 119 случаев 19,3% (n=20) пациенток были поставлены на учет с HSIL (CIN III) (резко выраженная дисплазия шейки матки (N87.2)).

Препараты в случае поставленного диагноза LSIL/ASC-US (n=248, n=119 соответственно) были вновь оценены всеми цитологами лаборатории с последующим коллективным обсуждением и сопоставлением с данными гистологического исследования.

В установленных категориях ASC-H и HSIL мы использовали данные 195 наблюдений случай–контроль (123 и 72 соответственно) с наличием подтвержденного диагноза при гистологическом исследовании. Средний возраст пациенток в каждой из диагностических категорий составил 46 и 56 лет соответственно. Из 123 пациенток с выявленной патологией, интерпретированной как ASC-H, 94,3% (n=116) были поставлены на учет с HSIL (CINIII) (резко выраженная дисплазия шейки матки (N87.2)) и карциномой (C53). Аналогичная ситуация наблюдалась с выявленной патологией, интерпретированной как HSIL. Из 72 случаев 52,8% (n=38) пациенток были поставлены на учет с HSIL (CINIII) (резко выраженная дисплазия шейки матки (N87.2)) и 45,8% (n=33) — с карциномой. К сожалению, в 22,9% наблюдений не удалось проследить случай–контроль из-за отсутствия обратной связи и информации в ЕЦП и раковом регистре. Лишь в 4 (3,2%) случаях из 123 с ASC-H после проведенной биопсии гистологами установлен диагноз LSIL. Во всех этих случаях исследовались мазки атрофического типа у женщин в менопаузе, которые крайне сложны для интерпретации клеточных изменений и могут быть причиной истинных ошибочно положительных цитологических результатов.

Цитологическая диагностика рака со свойственными им ярко выраженными морфологическими признаками злокачественности не вызывала затруднений при интерпретации клеточного состава. Из 44 установленных случаев данной категории наличие рака подтвердилось в 92% (n=41), в 3 наблюдениях гистологическое заключение было ограничено очаговым HSIL.

Мы не ставили своей целью описать морфологические особенности, приводящие к диагнозу ASCUS, LSIL, ASC-H, HSIL, рак, посчитали целесообразным остановиться на трудностях классификации небольшой части клеточного состава цитологических препаратов, демонстрирующих однозначные критерии, соответствующие интерпретации LSIL, ASCUS и предполагающие HSIL, но не позволяющие поставить окончательный диагноз HSIL ни количественно, ни качественно.

Результаты проведенных цитологических исследований с вариантами заключений и данные гистологии приведены в таблице.

Сопоставление цитологических результатов с данными гистологического исследования

При пересмотре препаратов интраэпителиальные поражения высокой степени и рак так и не были обнаружены, возможно, причиной стали труднодоступная для эксфолиативной цитологии локализация процесса (например, в криптах) либо очаговые HSIL в зоне эпидермизации эндоцервикоза (по гистологическому протоколу). Тем не менее поставленная цитологами сигнальная метка о выявленной патологии шейки матки на бланке цитологического исследования насторожила гинекологов в отношении возможной более серьезной патологии и указала на необходимость углубленного дообследования женщин. Необходимо отметить, что снижение порога чувствительности скринингового теста до LSIL или ASCUS улучшает эффективность и гарантирует отрицательный результат за счет потери специфичности.

В контексте цитологического скрининга РШМ есть ряд основных типов ошибок, которые способствуют снижению информативности цитологического метода. Первый тип ошибок связан с забором материала для цитологического исследования: недоступность очага поражения (в криптах, высоко в цервикальном канале), небольшой размер поражения, неподходящая техника забора, неадекватный забор материала [6—8]. Второй тип ошибок возникает при наличии в образце клеток, указывающих на внутриэпителиальное поражение или карциному, которые по ряду причин не идентифицируются цитологом. Неверная интерпретация цитологом морфологической картины может быть связана с небольшим количеством патологических клеток, загрязнением препаратов кровью и элементами воспаления, с некоторыми процессами в шейке матки: атрофия, дистрофические изменения, выраженная пролиферация, метаплазия, беременность, репаративные изменения, инфекции (герпес и другие), постлучевые изменения, реактивные изменения при воспалении и т.д. [5—8].

Необходимо отметить, что даже при оптимальных условиях скрининга невозможно полностью исключить ошибки забора клеточного материала и лабораторные ошибки. Кроме того, цитология опирается на субъективную интерпретацию, требующую постоянного обучения и контроля цитологов для повышения качества скрининга. Результаты нашего исследования полностью подтверждают результаты предыдущих, в том числе крупных исследований [2—7].

Скрининг рака шейки матки представляет собой сложную деятельность, включающую различные скоординированные этапы. Оценка воздействия мероприятий по скринингу с точки зрения их конечного результата, включая аудит качества просмотра цитологических препаратов, должна проводиться на регулярной основе, что не всегда можно осуществить при отсутствии организованного скрининга. Мониторинг эффективности процесса скрининга и обеспечение обратной связи позволят в полной мере осуществить внутрилабораторный контроль качества просмотра цитологических препаратов и выявить диагностические «ловушки», при этом исключать систематические ошибки.

Необходимо отметить, что ценность цитологического исследования возрастает при ошибочно отрицательных гистологических результатах, поэтому целесообразно все исследования, проводимые пациенткам, рассматривать как взаимодополняющие, а не взаимоисключающие. Окончательный диагноз должен являться результатом совместной кропотливой работы всех специалистов — участников скрининга.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Сметанина С.В., Гамаюнов С.В.

Сбор и обработка материала — Хусиянова А.А., Шадрова О.М.

Написание текста — Пуряева Е.В.

Редактирование — Сметанина С.В.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

¹Приказ Минздрава России №124н от 13.03.19 «Об утверждении порядка проведения профилактического медицинского осмотра и диспансеризации определенных групп взрослого населения».

²ГОСТ 57005-2016 Диагностика в онкологии. Скрининг. Рак шейки матки. ГОСТ 57005-2016.