Феохромоцитома (ФХЦ) и параганглиома (ПГ) — редкие нейроэндокринные опухоли, возникающие из хромафинных клеток мозгового слоя надпочечников (в случае ФХЦ) или параганглиев (в случае ПГ) и секретирующие биологически активные вещества катехоламины (адреналин, норадреналин, дофамин). Заболеваемость ФХЦ/ПГ, по разным данным, составляет от 2 до 8 случаев на 1 млн человек в год [1].

Согласно 4-й Классификации эндокринных опухолей ВОЗ (2017 г.), все ФХЦ/ПГ обладают злокачественным потенциалом. Вместе с тем по результатам многочисленных исследований показано, что лишь в 10—40% случаев ФХЦ/ПГ фенотипически реализуют злокачественный потенциал в виде отдаленного метастазирования. ВОЗ декларирует необходимость стратификации риска метастазирования, однако до сих пор во всем мире не разработаны ни стандартизированная система прогнозирования злокачественного потенциала, ни отдельные предикторы метастазирования ФХЦ/ПГ, в частности, отсутствуют патоморфологические критерии «злокачественности» ФХЦ/ПГ. Важно отметить, что термин «злокачественная ФХЦ/ПГ» признан устаревшим и заменен на «метастатическая ФХЦ/ПГ» [2]. В качестве отдаленных метастазов ФХЦ/ПГ рассматривают метастатические очаги нейроэндокринной хромаффинной природы в органах и тканях, которые в норме не содержат хромафинных клеток (например, лимфатические узлы, печень, кости, легкие и др.) [3, 4].

В новой концепции 5-й редакции Классификации эндокринных и нейроэндокринных опухолей все ФХЦ/ПГ рассматриваются как нейроэндокринные опухоли неэпителиального происхождения [5], сохраняется предложенный ранее подход стратификации риска метастазирования ФХЦ/ПГ и в отсутствие эффективных прогностических шкал пожизненный риск отдаленного метастазирования.

Риск реализации злокачественного потенциала возрастает у пациентов с ПГ особенно при наличии мутации в субъединице сукцинатдегидрогеназы B (SHDB), а также при крупных размерах опухоли [6]. Ген-супрессор SDHB кодирует одноименный белковый комплекс SHDB, часть мембранно-протеинового комплекса дыхательной электротранспортной цепи. Потеря экспрессии белка SHDB коррелирует с наличием мутаций SDHx в опухоли [7]. Мутации SDHB обусловливают развитие наследственных ПГ чаще грудной и брюшной полости, реже ФХЦ и ряда других нейроэндокринных неоплазий. Для опухолей с мутацией SDHB характерны более агрессивное клиническое течение, склонность к инвазии и метастазированию [8].

Клиническое течение и прогноз при метастатической ФХЦ/ПГ сильно варьируют и могут зависеть от локализации первичной опухоли и метастазов. Так, у пациентов с метастазами в головном мозге, печени и легких прогноз, как правило, хуже, чем у лиц с изолированным поражением костей [9, 10].

Лечение

Коррекция избыточной продукции катехоламинов

Симптомы избытка катехоламинов при функционирующей метастатической ФХЦ/ПГ такие же, как и при неметастазирующих опухолях, и включают эпизодическое повышение артериального давления, головную боль, учащенное сердцебиение и потливость. Диагноз подтверждается повышенным содержанием метаболитов катехоламинов в плазме (свободные фракционированные метанефрин и норметанефрин) и/или суточной моче (общие фракционированные метанефрин и норметанефрин).

Как и у пациентов с неметастазирующими ФХЦ/ПГ, симптомы гиперпродукции катехоламинов необходимо контролировать с помощью комбинированной альфа- и бета-адренергической блокады или α-метилпаратирозином. В отличие от α-адреноблокаторов препарат блокирует тирозинкиназу, регулирующую синтез катехоламинов. У части пациентов лечение α-метилпаратирозином осложняется депрессивным состоянием и, несмотря на высокую эффективность, индивидуальное негативное психотропное влияние препарата ограничивает его применение [11].

У некоторых пациентов при бессимптомном течении болезни, медленном прогрессировании, малой опухолевой нагрузке оправдана выжидательная тактика [12].

Хирургическое лечение

Хирургический метод не позволяет излечить больного с метастатической ФХЦ/ПГ. Однако циторедуктивные оперативные вмешательства могут снизить гормональную нагрузку на организм, улучшить состояние пациента и переносимость последующей лекарственной терапии [13, 14]. Хирургическое вмешательство следует проводить только в высокоспециализированных медицинских центрах, имеющих опыт работы с пациентами с ФХЦ/ПГ. Чрезвычайно важен предоперационный контроль избыточной адренергической стимуляции (α-адреноблокаторы) с целью предотвращения состояния неуправляемой гемодинамики [11].

Лучевая терапия

Дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) в дозе 40 Гр и более может быть применима для локального контроля за отдельными опухолевыми очагами, расположенными в мягких тканях основания черепа и шеи, грудной и брюшной полости, а также при болевом синдроме, связанном с метастатическим поражением костей [15]. Во время проведения ДЛТ пациенты должны находиться под тщательным контролем, так как лучевое повреждение опухолевой ткани может вызвать массивный выброс катехоламинов и гипертонический криз [16].

Системное лечение

Радионуклидная терапия

Радионуклидная терапия заключается в применении бета-излучающих изотопов, которые соединены либо с метайодбензилгуанидином (МЙБГ), либо с аналогами соматостатина.

Диагностическая и терапевтическая ценность МЙБГ основана на его структурном сходстве с норадреналином и высоком сродстве к хромафинным клеткам. Радиоактивный йод, связанный с молекулой МЙБГ, образует йобенгуан I-131, который применяется для лечения неоперабельной местно-распространенной или метастатической ФХЦ/ПГ. Однако такой вид радионуклидной терапии применим лишь у 60% пациентов, опухоли которых поглощают диагностический МЙБГ ¹²³I [17, 18].

Эффективность йобенгуана I-131 для пациентов с метастатическими секретирующими катехоламины ФХЦ/ПГ показана в серии небольших исследований [19—24]. Частота объективного ответа составляет около 30%, в 40% случаев достигается стабилизация болезни, и менее чем у 5% пациентов отмечается полная регрессия опухоли. Снижение гормональной нагрузки регистрируется в 45—67% случаев. В целом эффективность МЙБГ ¹³¹I выше у пациентов с небольшой распространенностью опухолевого процесса и при наличии мягкотканых очагов и ниже при поражении костей [18]. Для пациентов с быстро прогрессирующим опухолевым процессом или множественными метастазами в костях лекарственная терапия является предпочтительным вариантом лечения даже в том случае, когда опухоли являются МЙБГ ¹²³I-позитивными [25].

Как и при других нейроэндокринных опухолях (НЭО), при ФХЦ и вненадпочечниковых ПГ в большинстве случаев выявляется экспрессия рецепторов соматостатина в опухоли [26—28]. Наиболее информативной для диагностики НЭО, имеющих соматостатиновые трансмембранные рецепторы, является ПЭТ/КТ с радиофармпрепаратом галием 68 (⁶⁸Ga-DOTA-TATE). Пациенты с прогрессирующими метастатическими ФХЦ/ПГ, экспрессирующими рецепторы к соматостатину, по данным ⁶⁸Ga-DOTA-TATE могут быть кандидатами для пептидной рецепторной радионуклидной терапии (PRRT) иттрием 90 (⁹⁰Y-edotreotide, Y-dotatoc) или лютецием 177 (¹⁷⁷Lu-Dotatate) [29, 30]. Эффективность PRRT при метастатических ФХЦ/ПГ изучена в нескольких ретроспективных исследованиях. Так, в одном из них 27 пациентов с ПГ и 3 с метастатической ФХЦ получили 4 курса радионуклидной терапии с ¹⁷⁷Lu-Dotatate. Частичный ответ был достигнут у 7 (23%) пациентов, стабилизация болезни — у 20 (67%), у 3 (10%) выявлено прогрессирование заболевания. Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) у пациентов с ПГ из парасимпатических ганглиев, симпатических ганглиев и метастатической ФХЦ составила 91, 13 и 10 мес соответственно [31]. Однако следует учесть, что применение лютеция 177 не одобрено Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) для лечения этой категории пациентов.

Лекарственная терапия

Эффективность терапии аналогами соматостатина метастатической ФХЦ/ПГ остается неясной. В литературе [32—35] представлено несколько небольших наблюдений использования октреотида с противоречивыми результатами. Тем не менее аналоги соматостатина пролонгированного действия включены в международные рекомендации по лечению ФХЦ/ПГ [35, 36]. В настоящее время в США проводится клиническое исследование (LAMPARA) по изучению эффективности ланреотида у пациентов с метастатической ФХЦ/ПГ [37].

При нерезектабельной, быстро прогрессирующей ФХЦ/ПГ наиболее часто применяемой схемой лекарственной терапии является комбинация трех цитостатических препаратов — циклофосфамида, винкристина и дакарбазина (CVD). Так, в одном из небольших исследований пациенты получали режим CVD (циклофосфан 750 мг/м² + винкристин 1,4 мг/м² + дакарбазин 600 мг/м² в 1-й и 2-й дни). Интервал между курсами составил от 21 до 28 дней. Объективный ответ на лечение был достигнут у 10 (56%, включая 11% полных ответов) из 18 пациентов. Еще у 3 пациентов отмечался незначительный ответ в рамках стабилизации, биохимический ответ наблюдался у 13 (72%). Медиана количества курсов химиотерапии у пациентов, ответивших на лечение, составила 23 курса, медиана продолжительности жизни — 3,3 года. Данный режим обладает приемлемой токсичностью, проявляющейся умеренной нейтропенией, периферической нейропатией и гастроинтестинальной токсичностью [38].

В немногочисленных публикациях при метастатической ФХЦ/ПГ была описана эффективность алкилирующего препарата темозоломида как в монорежиме, так и в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами, особенно при наличии мутаций гена SDHB, а также комбинации гемцитабина с доцетакселом [39—42]. Темозоломид — пероральный аналог дакарбазина широко используется в лечении нейроэндокринных опухолей различных локализаций. В европейском Онкологическом институте Густава Русси проведено ретроспективное исследование, в котором была изучена эффективность темозоломида при прогрессирующей ФХЦ/ПГ. В анализ было включено 15 пациентов, из которых у 10 (67%) была выявлена мутация SDHB. Медиана ВБП составила 13,3 мес, частота объективного ответа — 33%, стабилизация болезни — 47%, прогрессирование выявлено у 20% пациентов. Частичный ответ наблюдался только у пациентов с мутацией SDHB. Кроме того, наличие данной мутации было связано с лучшими показателями ВБП. Наследственные мутации SDHB ассоциировались с низким уровнем экспрессии гена репарации ДНК О6-метилгуанин-ДНК-метитранферазы (MGMT) [38]. В свою очередь, в ряде исследований было показано, что эффективность темозоломида повышается при подавлении экспрессии MGMT [43, 44].

Особого внимания заслуживает тартетный препарат сунитиниб — низкомолекулярный ингибитор различных тирозинкиназ, участвующих в процессах роста опухолевой клетки и патологического ангиогенеза. Основными мишенями сунитиниба являются рецепторы фактора роста тромбоцитов (PDGFR), эндотелия (VEGFR-1, VEGFR-2 и VEGFR-3), рецепторы фактора стволовых полипотентных клеток (KIT) и др. В исследованиях была показана эффективность сунитиниба при метастатической ФХЦ/ПГ.

В однорукавном исследовании II фазы SNIPP среди 25 пациентов, получавших сунитиниб, частота контроля заболевания составила 83% (у 13% отмечен частичный ответ, у 70% — стабилизация болезни), медиана ВБП была 13 мес [45].

В 2021 г. были опубликованы результаты рандомизированного клинического исследования II фазы FIRSTMAPPP, в котором 78 пациентов с метастатической ФХЦ/ПГ были рандомизированы в 2 группы — сунитиниб в дозе 37,5 мг/сутки или плацебо. Первичной конечной точкой была оценка ВБП через 12 мес лечения. При медиане наблюдения 27,7 мес (95% ДИ: [20,8; 34,6]) однолетняя ВБП в случае приема сунитиниба составила 35,9%, плацебо — 18,9%. Частота объективного ответа в группе пациентов, получающих сунитиниб, была 31%, в группе плацебо — 8%, медиана ВБП — 8,9 мес (95% ДИ: [5,5; 12,7]) и 3,6 мес (95% ДИ: [3,1; 6,1]) соответственно [46].

Артериальная гипертензия является наиболее частым побочным эффектом сунитиниба. Препарат можно безопасно применять у пациентов с ФХЦ и секреторной ПГ только при условии адекватной коррекции антигипертензивными средствами (альфа- и бета-адренергическая блокада) уровня артериального давления.

Полученные данные свидетельствуют об эффективности сунитиниба при метастатической ФХЦ/ПГ и его удовлетворительной переносимости. Пока нет четких данных о последовательности применения различных препаратов при прогрессировании заболевания, но по сравнению с другими лекарственными опциями сунитиниб имеет наибольшую доказательную базу и может быть рекомендован в качестве первой линии лечения метастатической ФХЦ/ПГ.

Заключение

Лечение метастатических ФХЦ/ПГ представляет трудную задачу. В последние годы применение современных методов диагностики и углубленное изучение патогенеза ФХЦ и ПГ привело к значительному прогрессу в этой области. Однако метастатические ФХЦ и ПГ — редкие нейроэндокринные опухоли. Это затрудняет проведение рандомизированных клинических исследований и разработку лечебных алгоритмов. Нет ясности в последовательности назначения различных лекарственных препаратов и схем при прогрессировании болезни, отмечается нехватка терапевтических опций. Течение болезни при гормонально-активных опухолях зачастую осложняется кризовыми подъемами артериального давления, нарушениями сердечного ритма, что требует тщательного подбора симптоматической терапии. Данная статья обобщает существующие в настоящее время варианты радионуклидной и лекарственной терапии метастатической ФХЦ и ПГ. Доступ к проведению радионуклидной терапии с МЙБГ ¹³¹I и ¹⁷⁷Lu и другими радионуклидами, которые могут быть эффективны при таких опухолях, в нашей стране ограничен, поэтому ведущую роль в лечении метастатической болезни играет лекарственная противоопухолевая терапия. Дополнительный генетический анализ на наличие мутации SDHB позволит выделить пациентов, которым целесообразно начать лечение с темозоломида. Эффективной терапевтической опцией для пациентов с контролируемой артериальной гипертензией является сунитиниб. Дальнейшие клинические исследования помогут более объективно определить место пролонгированных аналогов соматостатина в лечении метастатических ФХЦ/ПГ.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.