Введение

Пролактин-секретирующие опухоли гипофиза (пролактиномы) составляют около 40—50% случаев всех аденом гипофиза. В ряде наблюдений пролактиномы обладают инфильтративным, деструирующим характером роста, резистентны к терапии агонистами дофамина, характеризуются частыми рецидивами/продолженным ростом после комбинированного лечения с применением хирургического и лучевого методов и гистологическими особенностями в виде высоких значений митотического индекса, иммуногистохимической экспрессии Ki-67 >3% и P53 — в таком случае опухоль расценивают как агрессивную [1, 2]. Выявление метастазов опухоли переводит аденому гипофиза в разряд карцином гипофиза (КГ), частота встречаемости которых среди всех опухолей гипофиза составляет 0,1—0,2% [3, 4]. До настоящего времени не выявлено надежных гистологических маркеров злокачественности опухолей гипофиза. Согласно современной классификации Всемирной организации здравоохранения эндокринных и нейроэндокринных опухолей (2022), КГ (или метастатическая нейроэндокринная опухоль гипофиза, PitNET) характеризуется как опухоль гипофиза, только с наличием подтвержденных метастазов [5].

Клинические проявления КГ зависят от размера и направления роста основного очага опухоли, а также локализации метастазов [6], хотя стоит отметить, что метастазы могут не доминировать в клинической картине, быть недиагностированными при жизни пациента и выявляться уже после его смерти [7].

Метастатическое распространение обычно включает центральную нервную систему (головной, спинной мозг, твердая и мягкая мозговые оболочки) или отдаленные органы, такие как скелет и печень, реже — легкие и шейные лимфатические узлы. Редкие места метастазирования включают орбиту, эндолимфатический мешок, ротоглотку, сердце, поджелудочную железу, почки, кожу, яичники, миометрий и тазовые лимфатические узлы [8]. Развиваются КГ чаще всего именно из гормонально-активных опухолей — пролактином и кортикотропином. Именно пролактиномы являются наиболее встречаемыми опухолями гипофиза и эффективно отвечают на консервативное лечение агонистами дофамина. При этом резистентность к этой терапии может являться индикатором агрессивного характера роста опухоли [9, 10]. Срок трансформации с момента диагностирования опухоли гипофиза до появления метастазов составляет в среднем 6 лет [11, 12]. Частота встречаемости пролактин-секретирующих КГ (ПСКГ) крайне низка — в литературе представлено не более 60 случаев [13, 14]. В связи с этим в настоящее время только формируется парадигма их лечения из комбинации различных вариантов лучевых методов и химиотерапии. Мы представляем результаты лечения двух пациентов с ПСКГ.

Клинический случай 1

Мужчина И., 47 лет, в июле 2005 г. обследован в связи с выраженным снижением зрения. При магнитно-резонансной томографии (МРТ) выявлена гигантская аденома гипофиза (рис. 1 а, б). Уровень пролактина (ПРЛ) в крови составлял более 10 000 мЕд/л (86—390). Учитывая быстрый рост агрессивной пролактин-секретирующей опухоли гипофиза с ноября 2005 по июль 2007 г. на фоне развития «вторичной» резистентности к терапии каберголином, проведено двукратное трансназальное удаление опухоли с последующим курсом стереотаксической радиотерапии (рис. 1 в—д, 2 а—в). Гистологически материал представлен аденомой гипофиза с полиморфизмом ядер и митозами. При иммуногистохимическом исследовании в клетках аденомы выявлена выраженная экспрессия ПРЛ, диффузная экспрессия дофаминовых рецепторов 2-го типа (DRD2), Ki-67 достигал 21%. После проведения лучевого лечения и возобновления терапии каберголином через год у пациента отмечено значимое уменьшение опухоли и нормализация пролактина. Подробное описание истории болезни этого пациента в интервале с 2005 по 2008 г. было нами представлено ранее [15].

Рис. 1. Магнитно-резонансная томограмма пациента до и после первой операции.

а, б — до 1-й операции (ноябрь 2005). Гигантская эндосупралатеро(S, D)селлярная аденома гипофиза. Пролактин >10 000 мЕд/л; в — через 6 мес после операции (март 2006). На фоне послеоперационных изменений выявляется остаток аденомы инфралатеро(S, D)селлярной локализации. Пролактин — 4670 мЕд/л; г — через 16 мес после операции (январь 2007). Отмечается увеличение размеров опухоли. Пролактин — 7700 мЕд/л; д — через 20 мес после операции (апрель 2007). Отмечается дальнейшее увеличение размеров опухоли. Пролактин — 21 000 мЕд/л.

Рис. 2. Магнитно-резонансные томограммы пациента И. в динамике после второй операции.

а — магнитно-резонансная томограмма через 2 мес после 2-й операции перед лучевой терапией (июль 2007). Пролактин — 40 000 мЕд/л; б — через 6 мес после лучевой терапии. Размеры опухоли без динамики; в — через 1 год после лучевой терапии. Выявлено уменьшение размеров опухоли. Пролактин — 265 мЕд/л.

С 2009 по 2016 г. (рис. 3) не было выявлено роста опухоли, однако отмечено повышение ПРЛ. В июле 2016 г. на фоне приема каберголина в дозе 4,5 мг в неделю уровень ПРЛ достиг более 172 000 мЕд/л.

Рис. 3. Магнитно-резонансные томограммы пациента И. (июль 2016).

Данных за продолженный рост опухоли нет. Пролактин >172000 мЕд/л.

Учитывая высокий уровень ПРЛ, «вторичную резистентность» к каберголину, рекомендовано проведение позитронно-эмиссионной томографии с компьютерной томографией с ¹⁸F-фтордезоксиглюкозой (ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ФДГ), которая показала очаги гиперфиксации в поперечном отростке C7, в телах Th11, L2, L5, в правой половине крестца, верхней ветке правой лонной кости, верхней трети правой бедренной кости с переходом на шейку с угрозой перелома (рис. 4).

Рис. 4. Позитронно-эмиссионная томограмма, совмещенная с компьютерной томограммой, пациента И.

Определяются очаги патологического накопления 18F-ФДГ в позвонках, по компьютерной томограмме — смешанная деструкция с преобладанием невыраженного бластического компонента.

Назначена терапия препаратами кальция, витамина Д, золендроновой кислоты. Однако в декабре 2016 г. на фоне падения с высоты собственного роста у больного произошел перелом шейки правой бедренной кости, в связи с чем возможности для регулярных очных консультаций были ограничены. В январе 2017 г. пациенту проведена пункция паховых лимфатических узлов, по представленному материалу выявлены метастазы ПСКГ (рис. 5).

Рис. 5. Экспрессия пролактина в метастазе пролактин-секретирующей карциномы в паховый лимфатический узел (указано стрелками).

С февраля 2017 г. больному проводили химиотерапию препаратом темозоломид (ТМЗ) в дозе 150 мг/м² в течение 5 дней каждые 28 дней — 6 курсов. Контрольное ПЭТ/КТ-исследование через 4 мес показало положительную динамику в виде незначительного уменьшения очагов метастазов. Однако на фоне терапии ТМЗ и каберголином по 4,5 мг в неделю ПРЛ был более 172 000 мЕд/л. По данным МРТ показателей за продолженный рост опухоли гипофиза нет, однако выявлена опухоль левой теменной области, вероятнее всего, метастаз карциномы (рис. 6). Хирургическое лечение не проводилось. Пациент скончался вследствие нарастания общемозговой симптоматики. Вскрытие не проводили.

Рис. 6. Магнитно-резонансные томограммы пациента И.

После курса химиотерапии выявляется опухоль теменной области слева. Пролактин >172 000 мЕд/л.

Динамика ПРЛ на фоне лечения представлена на рис. 7.

Рис. 7. Динамика уровня пролактина (мЕд/л) пациента И. на фоне лечения.

каб — каберголин, бромок — бромокриптин, ЛТ — лучевая терапия, ТМЗ — темозоломид.

Таким образом, у пациента после двукратного удаления инвазивной опухоли с развитием резистентности к терапии каберголином лучевая терапия привела к регрессу и отсутствию роста первичной опухоли в течение всего последующего периода наблюдения (7 лет). Кроме того, достигнута нормализация уровня ПРЛ, однако в последующем отмечено его прогрессирующее повышение, что послужило поводом для проведения ПЭТ-КТ, которая выявила множественное метастазирование в кости и лимфатические узлы. Метастаз ПСКГ подтвержден пункцией пахового лимфатического узла. Заболевание осложнилось переломом шейки бедра. При последующем наблюдении выявили крупную опухоль теменной области, вероятно, метастатического характера. Терапия ТМЗ была временно эффективна в виде частичного уменьшения метастатических очагов на фоне выраженной гиперпролактинемии с последующим прогрессированием заболевания. Пациент скончался через 13 лет после диагностирования опухоли гипофиза и через два года после выявления отдаленных метастазов.

Клинический случай 2

Женщина М., 47 лет, обратилась в ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России в октябре 2012 г. с жалобами на снижение зрения. Из анамнеза известно, что с 35 лет страдает аменореей, в течение последнего года наблюдала ухудшение зрения, при МРТ выявлена аденома гипофиза (рис. 8 а, б), уровень ПРЛ — 21 668 мЕд/л (109—557).

Рис 8. Магнитно-резонансные томограммы пациентки М. в динамике.

а, б — эндосупраселлярная аденома гипофиза до лечения (октябрь 2012). Пролактин — 21 668 мЕд/л; в, г — через 6 мес после операции (май 2013). Данных за рецидив опухоли нет (послеоперационные изменения в ХСО указаны стрелками). Пролактин — 2300 мЕд/л; д, е — через 2,5 года после операции (июль 2015). Выявляется продолженный рост опухоли с участками кистозной трансформации (указано стрелками). Пролактин — 10 500 мЕд/л.

В ноябре 2012 г. проведено транссфеноидальное удаление аденомы гипофиза. Гистологическое исследование выявило опухоль гипофиза с полиморфизмом ядер и митозами с выраженной экспрессией ПРЛ и индекс мечения (ИМ) Ki 67—10%. После операции отмечена нормализация ПРЛ (548 мЕд/л), однако через 1 мес выявлено повышение его уровня до 1500 мЕд/л, в связи с чем назначена терапия каберголином. При контрольном МР-исследование через 6 мес после операции не обнаружили данных за рецидив опухоли (рис. 8 в, г).

Несмотря на постепенное повышение дозы каберголина до 3 мг в неделю уровень ПРЛ достиг 10 800 мЕд/л. По данным МРТ от июля 2015 г. был выявлен продолженный рост опухоли (рис. 8 д, е).

В ноябре 2015 г. проведена повторная операция — эндоскопическое эндоназальное удаление опухоли. После операции отмечено снижение уровня ПРЛ до 7800 мЕд/л с последующим повышением до 11 000 мЕд/л.

В мае 2016 г. на установке Novalis проведено стереотаксическое облучение: к мишени подведено 30 фракций × 1,8 Гр, до средней очаговой дозы 54 Гр. С мая 2016 г. каберголин не получала. После лучевой терапии через 6 мес отмечена положительная динамика в виде снижения уровня ПРЛ до 1600 мЕд/л, уменьшения размеров опухоли. В течение года состояние пациентки оставалось удовлетворительным.

В октябре 2017 г. появились жалобы на сильные головные боли. При МРТ выявлены множественные образования головного мозга (большой очаг в правой височной области) (рис. 9). Отмечено повышение уровня ПРЛ до 88 000 мЕд/л.

Рис 9. Магнитно-резонансные томограммы пациентки М. (ноябрь 2017).

Выявляются множественные образования головного мозга. Пролактин — 88 000 мЕд/л.

В ноябре 2017 г. проведена операция — транскраниальное удаление внутримозговой опухоли правой височной области, гистологически подтвержден метастаз ПСКГ (рис. 10).

Рис. 10. Гистологическое исследование метастаза карциномы гипофиза пациентки М.

а — иммуногистохимическая экспрессия синаптофизина; б — ИМ Ki-67 до 30%; в — экспрессия пролактина.

При МРТ спинного мозга выявлены множественные опухоли (рис. 11) — диагностирована ПСКГ с множественным метастатическим поражением головного и спинного мозга. С апреля 2018 г. назначен ТМЗ по 200 мг/м² — 350 мг в течение 5 дней каждые 28 дней, продолжена терапия каберголином по 2 мг в неделю. На фоне проводимой терапии состояние пациентки значительно улучшилось, она продолжила работать. Отмечалось снижение уровня ПРЛ с последующей его нормализацией (235 мЕд/л) в феврале 2019 г. При проведении ПЭТ/КТ головного и спинного мозга признаков метаболически активной опухолевой ткани не выявлено. При МРТ головного мозга и спинного мозга от мая 2019 г. признаков рецидива заболевания обнаружено не было.

Рис. 11. Магнитно-резонансные томограммы спинного мозга пациентки М.

а — множественные опухоли (метастазы) шейного отдела; б, в — поясничного отдела.

В октябре 2020 г. появились жалобы на выраженные головные боли. Отмечено повышение ПРЛ до 12 600 мЕд/л. При ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ всего тела признаков распространения опухоли за пределы центральной нервной системы не выявлено. По данным МРТ от декабря 2020 г. зафиксировано выраженное увеличение размеров боковых желудочков, в проекции верхушки мозжечка — очаги гомогенного накопления контрастного вещества, вероятно, лептоменингеальные метастазы (рис. 12).

Рис. 12. Магнитно-резонансные томограммы пациентки М. (декабрь 2020).

Отмечается выраженное увеличение размеров боковых желудочков.

Учитывая появление в клинической картине гипертензионной симптоматики, проведена шунтирующая операция (установка вентрикулоперитонеального шунта). На МРТ от февраля 2021 г. отмечена отрицательная динамика (рис. 13).

Рис. 13. Магнитно-резонансные томограммы пациентки М. (февраль 2021).

Отмечается накопление контрастного вещества по оболочкам: канцероматоз оболочек головного мозга.

К терапии ТМЗ в дозе 200 мг/м² — 350 мг в течение 5 дней каждые 28 дней добавлена терапия бевацизумабом по 400 мг каждые 3 нед. На этом фоне отмечено повышение ПРЛ до 64 000 мЕд/л. Был изменен режим химиотерапии: бевацизумаб по 400 мг каждые 3 нед, ломустин в дозе 40 мг в течение 3 нед с последующим перерывом 3 нед. При МРТ от декабря 2021 г. сохранялась прежняя выраженность опухолевого обсеменения (рис. 14).

Рис. 14. Магнитно-резонансные томограммы пациентки М. (декабрь 2021).

Накопление контрастного вещества по оболочкам — канцероматоз оболочек головного мозга, в том числе оболочек ствола.

Динамика уровня ПРЛ на фоне лечения представлена на рис. 15.

Рис. 15. Динамика уровня пролактина (мЕд/л) пациентки М. на фоне лечения.

Каб — каберголин, бромок — бромокриптин, ЛТ — лучевая терапия, ТМЗ — темозоломид.

На фоне ухудшения состояния пациентки в виде выраженных головных болей, тошноты, рвоты, снижения веса на 20 кг наступил летальный исход.

Таким образом, терапия ТМЗ была эффективна в виде регресса как опухоли, так и метастатических очагов, нормализации уровня ПРЛ в течение двух лет. Однако в последующем отмечено прогрессирование заболевания в виде появления лептоменингеальных метастазов. Пациентка скончалась через 10 лет после диагностирования опухоли гипофиза и через 5 лет после выявления метастазов.

Обсуждение

Учитывая современные данные литературы, постановка диагноза КГ является крайне неутешительной для пациента. Ранее опубликованные результаты отображают смертность 66% в течение одного года и почти 80% в течение 8 лет после постановки диагноза КГ, несмотря на агрессивную терапию [8, 12, 16], равно как и наши данные демонстрируют смертность пациентов в пределах 2 и 5 лет после выявления метастазов. ПРЛ-секретирующие опухоли, трансформировавшиеся в карциномы, чаще всего изначально резистентны к терапии агонистами дофамина в максимальных дозах [17] и требуют мультидисциплинарного длительного сложного лечения с участием эндокринолога, нейрохирурга, радиолога, химиотерапевта. После исчерпания возможностей медикаментозных, хирургических и лучевых методов лечения последней надеждой для пациента остается химиотерапия. Наиболее частым вариантом лечения КГ и, в частности, ПСКГ является применение ТМЗ.

ТМЗ — алкилирующее химиотерапевтическое средство второго поколения, относящегося к группе имидазотетразинов, препарат метилирует О6-позицию гуанина в ДНК, что в итоге приводит к апоптозу клетки [18, 19]. Первый случай применения ТМЗ для лечения резистентных аденом гипофиза зарегистрирован в 2006 г. [20, 21]. К настоящему времени на основе мирового опыта стала известна средняя эффективность применения ТМЗ в сдерживании роста агрессивных опухолей гипофиза (около 55%) и КГ (до 60% случаев) [22—25]. На данный момент ТМЗ является рекомендуемой химиотерапией первой линии агрессивных опухолей и КГ, несмотря на то что полный регресс опухоли отмечается реже чем в 10% случаев, а в остальных наблюдениях наблюдается либо частичный ответ (30%), либо стабилизация процесса (28%), в 32% случаев заболевание прогрессирует [26]. Терапия при ПРЛ-секретирующих агрессивных опухолях и КГ приводит к первоначальному регрессу опухоли и снижению уровня ПРЛ у 75% пациентов [27]. К сожалению, даже в случае первоначальной эффективности у большинства пациентов препарат оказывается эффективным ограниченное время, и в итоге заболевание прогрессирует, несмотря на проведение последующих курсов лечения [26], что нашло отражение и в представленных нами случаях — первоначальный кратковременный частичный ответ в первом случае и длительный ответ в течение двух лет на фоне терапии во втором случае, — которые сопровождались последующим прогрессированием заболевания. В подобных наблюдениях апробированы и другие химиотерапевтические препараты, такие как ломустит, доксорубицин, карбоплатин, цисплатин, викристин и др.: ни одна из схем не обеспечила ни регресса, ни стабилизации процесса [26, 28]. Однако достаточно обнадеживающим оказалось применение иммунотерапии — ипилимумаба и ниволумаба [29], ввиду чего в настоящее время проводятся их клинические испытания (https://clinicaltrials.gov/study/NCT04042753, https://clinicaltrials.gov/study/NCT02834013).

Заключение

Карцинома гипофиза — редкая опухоль с неблагоприятным прогнозом. Невысокая встречаемость этих опухолей ограничивает возможности по разработке рандомизированных клинических исследований. Лечение к настоящему времени не стандартизировано, и тактика определяется накопленным в мире опытом применения различных химиотерапевтических препаратов, включая темозоломид который оказался наиболее эффективным из них. Крайне важным является своевременная диагностика, которая может задержаться из-за отсутствия клинических проявлений метастазов, ввиду чего актуальным остается поиск генетических предикторов агрессивных опухолей и карцином гипофиза.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Астафьева Л.И., Калинин П.Л.

Сбор и обработка материала — Чернов И.В., Шкарубо А.Н., Фомичев Д.В.

Анализ данных — Астафьева Л.И., Кобяков Г.Л., Трунин Ю.Ю., Вагапова Г.Р.

Написание текста — Астафьева Л.И., Сиднева Ю.Г.

Редактирование — Калинин П.Л., Шишкина Л.В.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.