Меланома хориоидеи (МХ) занимает 2-е место в структуре злокачественных новообразований органа зрения, сопряжена с рисками диссеминации процесса в органы мишени и высокой вероятностью летального исхода [1, 2]. На сегодняшний день брахитерапия с применением офтальмоаппликаторов Ru/Rh106 является золотым стандартом лечения МХ, но, как и другие методы лучевого воздействия, сопряжена с риском развития осложнений [3, 4].
Лучевые осложнения после брахитерапии — это стойкие изменения в тканях и структурах глазного яблока, возникающие через 2 мес и позднее после облучения и требующие медикаментозной коррекции [5]. К поздним постлучевым осложнениям принято относить нейроретинопатию, гемофтальм, лучевую катаракту, неоваскулярную глаукому и макулопатию [6—11]. По данным литературы [6, 9], частота развития постлучевого макулярного отека варьирует в диапазоне 22,6—29%, средние сроки выявления 9,6±8,8 мес. Исследованиями различных авторов установлено значение таких факторов риска развития постлучевых осложнений (в том числе постлучевого макулярного отека), как большие размеры и локализация опухоли, суммарная очаговая доза, степень выраженности лучевых реакций, васкуляризация опухоли, расстояние от края опухоли до макулы и диска зрительного нерва (4 и 1,5 мм соответственно). Вместе с тем данные о факторах риска развития постлучевого макулярного отека и о подходах к лечению данного осложнения носят противоречивый характер [4, 6—10].
Цель исследования — улучшить непосредственные результаты брахитерапии меланомы хориоидеи за счет выявления факторов риска развития постлучевого макулярного отека.
Материал и методы
Исследование включало 63 пациента: 22 мужчины и 41 женщина — 63 глаза, которым по поводу МХ была выполнена брахитерапия Ru/Rh106. Суммарная очаговая доза (СОД) на вершину варьировала в пределах 110—140 Гр (123,95±8,1 Гр), средняя СОД на склеру составляла 760,88±503,81 Гр. Распределение в соответствие с классификацией TNM (TNM 8th Edition, 2017 г. [12, 13]): T1 — 18 пациентов, T2 — 18, T3 — 27. Средняя проминенция опухоли 4,37±2,21 мм, средняя ширина основания 11,07±2,93 мм. Пациенты были разделены на 2 клинические группы: 1-я (n=26) с клинически подтвержденным постлучевым макулярным отеком, 2-я (n=37) без данного осложнения. Сроки наблюдения находились в диапазоне от 12 до 48 мес.
Диагноз «меланома хориоидеи» был установлен на основании клинико-инструментального исследования, которое помимо стандартного офтальмологического обследования включало ультразвуковое исследование (УЗИ) с применение цветового допплеровского картирования (ЦДК) (PHILIPS Affinity 50) для оценки размеров, структуры, формы, а также степени васкуляризации опухоли. При определении анатомического профиля макулярной области для выявления и оценки постлучевого макулярного отека применялась оптическая когерентная томография (ОКТ) в режимах Cross line и Raster, а также ОКТ-ангиография (RTVue XR Avanti, En-Face-сканирование, 6×6 мм с использованием алгоритма split-spectrum amplitude decorrelation angiography (SSADA) в режиме Angio Retina).
Оценка степени лучевых реакций раннего послеоперационного периода проводилась с градацией их на слабые и выраженные. К слабым лучевым реакциям относятся локальные изменения в виде усиления экссудативной реакции (отек поверхности опухоли и окружающей сетчатки), не распространяющиеся за пределы зоны облучения. Выраженные лучевые реакции — отек сетчатки, распространяющийся за пределы зоны облучения, экссудативная реакция в стекловидное тело, увеличение количества кровоизлияний на поверхности сетчатки и в субретинальном пространстве.
В качестве медикаментозной терапии постлучевого макулярного отека 12 пациентам были выполнены периокулярные инъекции глюкокортикостероидов (ГКС) пролонгированного действия (бетаметазона динатрия фосфат, бетаметазона дипропионат), 7 пациентам — интравитреальное введение импланта с ГКС пролонгированного действия (дексаметазон) и 12 — интравитреальные инъекции ингибиторов ангиогенеза (ранибизумаб, афлиберцепт, бролуцизумаб).
Статистическую обработку результатов исследования проводили с помощью методов описательной статистики, двухвыборочного t-теста с различными дисперсиями, критерия хи-квадрат Пирсона (точный критерий Фишера (двусторонний)).
Результаты и обсуждение
На основании результатов исследования установлено, что частота возникновения постлучевого макулярного отека после брахитерапии МХ составила 41%, что может быть обусловлено малой выборкой пациентов и повышением СОД на ткани глазного яблока в связи со снижением активности офтальмоаппликаторов. В соответствии с целью исследования изучены следующие 9 факторов риска развития постлучевой макулопатии: возраст, пол, локализация опухоли, метрические характеристики опухоли, пигментация, васкуляризация, наличие прорыва мембраны Бруха, СОД на вершину опухоли и на склеру, степень выраженности лучевых реакций. Результаты данного анализа представлены в таблице.
Сравнительный анализ факторов риска развития постлучевого макулярного отека обследуемых групп
| Факторы риска | 1-я группа, n=26 | 2-я группа, n=37 | p value |
| Возраст, лет | 57,54±12,94 | 59,87±15,83 | 0,265 |
| Пол, n (%): | |||
| мужской | 9 (34,6) | 13 (35,1) | 1,0 |
| женский | 17 (65,4) | 24 (64,9) | |
| Локализация, n (%): | |||
| преэкваториальная | 4 (15,4) | 20 (54,1) | 0,032 |
| постэкваториальная | 22 (84,6) | 17 (45,9) | |
| Метрические характеристики опухоли, мм: | |||
| вершина | 4,56±1,86 | 4,26±2,44 | 0,296 |
| основание | 11,19± ,70 | 10,99±3,12 | 0,392 |
| Пигментация, n (%): | |||
| беспигментная | 4 (15,4) | 9 (24,3) | 0,509 |
| слабопигментированная | 15 (57,7) | 18 (48,6) | 1,0 |
| пигментированная | 7 (26,9) | 10 (27,1) | 0,708 |
| Степень васкуляризации опухоли, n (%): | |||
| аваскулярная | 3 (11,5) | 12 (32,4) | 0,032 |
| гиповаскулярная | 11 (42,3) | 6 (16,2) | 0,076 |
| гиперваскулярная | 12 (46,2) | 19 (51,4) | 0,496 |
| Прорыв мембраны Бруха | 6 (23,1) | 8 (21,6) | 1,0 |
| Характеристики облучения, Гр: | |||
| СОД на вершину | 124,58±8,19 | 123,55±8,13 | 0,315 |
| СОД на склеру | 842,72±484,01 | 704,76±516,27 | 0,150 |
| Лучевые реакции, n (%): | |||
| слабые | 8 (30,8) | 26 (70,3) | 0,002 |
| выраженные | 18 (69,2) | 11 (29,7) |
На основании сравнительного анализа факторов риска развития постлучевого макулярного отека в обследуемых группах было выявлено 2 достоверно значимых фактора риска развития постлучевого макулярного отека. Так, в 1-й группе постлучевая макулопатия была диагностирована у 22 (84,6%) пациентов с постэкваториальной локализацией опухоли (p=0,032). Полученные результаты согласуются с данными литературы [5, 7, 9, 14] о повышении рисков развития постлучевого макулярного отека при постэкваториальном расположении опухоли.
При сопоставимости показателей СОД на вершину опухоли и на склеру в двух обследуемых группах обращает на себя внимание тот факт, что выраженные лучевые реакции в раннем послеоперационном периоде наблюдались достоверно чаще в 1-й группе пациентов (69,2%), обусловливая развитие постлучевого макулярного отека (p=0,002).
При анализе степени васкуляризации опухоли на основании УЗИ в режиме ЦДК отмечено, что при аваскулярном типе МХ отмечается достоверное снижение частоты развития постлучевого макулярного отека (p=0,032).
На сегодняшний день в мировой практике используются такие способы медикаментозной коррекции постлучевого макулярного отека, как периокулярное введение ГКС пролонгированного действия, интравитреальное введение импланта ГКС пролонгированного действия и интравитреальное введение ингибиторов ангиогенеза [15, 16]. Результаты эффективности применения (полный или частичный регресс постлучевого макулярного отека) различных способов медикаментозной коррекции представлены на рисунке.
Результаты применения различных способов медикаментозной коррекции постлучевого макулярного отека.
Медикаментозная терапия постлучевого макулярного отека у 11 пациентов начиналась с периокулярного введения ГКС пролонгированного действия. В 4 случаях данная терапия привела к полному регрессу постлучевого макулярного отека, 7 пациентам потребовалось дополнительное интравитреальное введение импланта ГКС пролонгированного действия. Данный вид терапии позволил достичь полного регресса постлучевого макулярного отека у 6 пациентов через 2—4 нед после введения. У 4 пациентов постлучевой макулярный отек имел рецидивирующий характер и требовал повторного интравитреального введения импланта ГКС в сроки от 3 до 12 мес после первой инъекции.
При выявлении вторичной неоваскуляризации в виде микроаневризматита в макулярной и парамакулярной зонах на основании данных ОКТ в режиме ангиографии у 12 пациентов применялись интравитреальные инъекции ингибиторов ангиогенеза. У 7 пациентов лечение привело к полному регрессу постлучевого макулярного отека, у 5 — к частичному.
Говоря о медикаментозном лечении постлучевого макулярного отека, большинство зарубежных авторов [15, 16] склоняются к применению интравитреальных инъекций ингибиторов ангиогенеза, однако в нашем исследовании отмечена высокая эффективность применения ГКС пролонгированного действия. Вероятно, данное расхождение определяется сроками выявления постлучевого макулярного отека. По нашим наблюдениям, превалирующую роль, особенно в течение первого года после облучения, играет воспалительная реакция. Несвоевременное купирование постлучевого макулярного отека по всей видимости обусловливает вторичные ишемические изменения в макулярной области, что сопровождается явлениями неоваскуляризации и требует применения антиангиогенной (анти-VEGF) терапии.
Заключение
Таким образом, в ходе исследования установлено, что постлучевой макулярный отек после брахитерапии с применением офтальмоаппликаторов Ru/Rh106 был выявлен у 26 (41%) пациентов. К достоверным факторам риска развития данного осложнения можно отнести постэкваториальное расположение МХ и выраженные лучевые реакции раннего послеоперационного периода. Медикаментозная терапия постлучевого макулярного отека возможна с применением ГКС пролонгированного действия в виде периокулярного введения и интравитреальных инъекций импланта, а также интравитреальных инъекций ингибиторов ангиогенеза.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — И.Е. Панова, А.А. Быховский
Сбор и обработка материала — А.А. Быховский
Статистическая обработка — А.А. Быховский
Написание текста — А.А. Быховский
Редактирование — И.Е. Панова, Е.В. Симкович
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.