Рак яичников (РЯ) по настоящее время остается одной из значительных проблем, стоящей перед системой здравоохранения многих стран и влияющей на демографический потенциал населения. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), за 2020 г. среди всех локализаций злокачественных новообразований (ЗНО) у женщин во всем мире РЯ занимает 8-е место по числу вновь выявленных случаев (313 959) и количеству смертей (207 252). По прогнозам ВОЗ, к 2040 г. расчетное число новых случаев РЯ может достигнуть 445 700 и 313 600 смертей [1]. В России за 2020 г. абсолютное число впервые установленных диагнозов РЯ составило 13 144, смертей от РЯ — 7365 случаев [2].

Рак яичников вчера

Активное формирование научно-практической базы в отношении лечения РЯ началось в 30-е годы XIX века с основных представлений о патогенезе, диагностике и лечении РЯ. До появления лекарственной терапии (дохимиотерапевтическая эра, 60-е годы XX века) существовали только хирургический и лучевой методы лечения РЯ.

Хирургический метод лечения. В 1934 г. J.V. Meigs [3] опубликовал пособие «Опухоли органов малого таза у женщин», где впервые предложил при распространенном РЯ с целью повышения эффективности послеоперационной лучевой терапии циторедуктивную хирургию, а также обсуждал актуальную на сегодняшний день микроинвазивную хирургию при РЯ и возможные преимущества от ее применения. К 70-м годам ХХ века был сформирован консенсус относительно золотого стандарта хирургического лечения РЯ с проведением тотальной гистерэктомии с двусторонней сальпингоовариэктомией, а также определены прогностические факторы (степень злокачественности опухоли (G) и размер наибольшей остаточной опухоли). В 1975 г. показано, что хирургическое лечение при РЯ повышает показатель общей выживаемости при размере остаточной опухоли 1,6 см и менее [4].

Лучевая терапия. С 1926 г. началась история применения лучевых методов лечения РЯ [5, 6]. При канцероматозе облучение брюшной полости было малоэффективным из-за высокой чувствительности тканей и органов и риска осложнений. Были предложены два метода облучения брюшной полости и малого таза: методика движущейся полосы и открытого поля. При лучевой терапии РЯ методом движущейся полосы на коже пациентки производилась разметка на 12—14 сегментов шириной 2,5 см каждый с последующим поочередным облучением каждого сегмента в течение 10 нед (рис. 1, а, б) с ежедневными фракциями от 225 до 300 Гр [7].

Рис. 1. Разметка на коже тела пациентки перед началом применения облучения методом движущейся полосы.

а — схематическая разметка; б — ориентация пациентки с разметкой для применения облучения методом движущейся полосы.

Неудовлетворительный терапевтический эффект при данной методике авторы [8] связывали с длительным временем лечения (10 нед), что повышало риск прогрессирования заболевания и повторного канцероматоза брюшины. При методике открытого поля в зону облучения попадали все патологические ткани и развивались постлучевые осложнения (рис. 2).

Рис. 2. Топографо-анатомическое схематическое обозначение облучаемого поля методом открытого поля.

Верхняя граница на 1—3 см выше диафрагмы при полном выдохе; нижняя граница на 2 см ниже запирательного отверстия. Латерально поле выходит за полоску перитонеальной жировой клетчатки.

Дальнейшая разработка схем фракционирования позволила ежедневно облучать весь необходимый объем тканей с достижением терапевтической дозы за меньший промежуток времени. Для лечения канцероматоза в верхней части брюшной полости терапевтическая доза составляла около 25 Гр, полости малого таза — до 45 Гр [9]. Были разработаны экранирование печени и почек, метод последовательного лечения половины брюшной полости, Т-образные бустпорталы для парааортальных цепочек лимфатических узлов, а также схемы гиперфракционирования [9].

Химиотерапевтическая эра. Оружие для борьбы с раком из окопов Первой мировой войны. Создание первых химиотерапевтических препаратов — алкилирующих агентов — основывалось как на тщательных исследованиях, так и на случайных находках. Так, в годы Первой мировой войны в ходе оказания медицинской помощи пострадавшим от воздействия боевого отравляющего вещества горчичного газа (азотистого иприта — АИ) отмечено его разрушительное воздействие на красный костный мозг и лимфатическую ткань [10]. Однако виток исследования АИ в медицине берет свое начало только после Второй мировой войны [10]. В 1943 г. при бомбардировке города Бари в его гавани был разрушен корабль с АИ (количество 100 т) на борту. В короткие сроки у всех контактных лиц в зоне поражения начали проявляться признаки воздействия горчичного газа. По результатам аутопсии тел жертв было описано повреждающее воздействие АИ на костный мозг [11, 12]. После снятия грифа секретности с исследований боевых отравляющих веществ начался период изучения их в области медицины. В СССР основным научным центром, занятым исследованием алкилирующих агентов, был НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова с ведущей научной группой (В.Г. Немец, Л.Ф. Ларионов, О.Ф. Гинзбург) [13]. За рубежом этой проблемой занимался факультет фармакологии Йельского университета (New Haven, США) [9]. Ранние исследования применения АИ проводили для лечения спонтанного лейкоза у мышей и кроликов. В 1950 г. была описана лейкопения и отмечена резкая регрессия заболевания на фоне применения данного вещества [14]. Первым пациентом в мире, прошедшим курс химиотерапии (ХТ) в рамках клинического испытания вещества АИ, был 48-летний мужчина с терминальной стадией лимфосаркомы, получавший АИ в низких дозах (10 доз в количестве от 0,1 до 1 мг/кг внутривенно). Опухоль значительно регрессировала, но без долгосрочной ремиссии [15].

Противоопухолевая лекарственная терапия РЯ. Впервые родственные соединения АИ были использованы исследователями, занимающимися паллиативной помощью при распространенных формах РЯ. В 1952 г. с целью контроля асцита у пациенток с распространенным РЯ использовался алкилирующий агент гемисульфид иприта. В 10 из 31 случая РЯ наблюдалась регрессия опухоли [16]. В 1956 г. была изучена эффективность применения у данных пациенток другого родственного соединения АИ мелфалана (фенилалиновый иприт — Алкеран) и показано уменьшение объема опухоли [17]. В 1966 г. рекомендовано применение данного вещества в качестве основного терапевтического средства при РЯ, позволяющего провести циторедуктивную операцию [17].

В 60-х — начале 70-х годов ХХ века для пациенток с мелфаланрезистентным РЯ не существовало эффективных альтернатив лечения. Однако в 1976 г. показано, что в каждом 4-м случае применения препарата на основе платины (цисплатина) наблюдался терапевтический ответ. Так, началась современная эра ХТ РЯ на основе препаратов платины [18]. В 60—70-е годы XX века был выявлен, сформулирован и научно-практически применен на тот период времени золотой стандарт лечения РЯ — первичная циторедуктивная операция с последующей ХТ на основе платины. Данный подход был наилучшим и активно применялся в клинической практике ввиду высоких показателей токсичности и непереносимости после ЛТ [7, 19].

Рак яичников сегодня

Стандартом лечения РЯ является комплексный мультидисциплинарный подход, включающий агрессивную хирургическую тактику (полная циторедукция на I этапе) с последующей ХТ [21—24]. Однако на протяжении 10-летий между сторонниками первичной и интервальной циторедукции (ИЦ) дискутируется приоритетная последовательность оперативного вмешательства и ХТ [24—27].

Первичная циторедукция. Цель проведения операции на I этапе — удаление опухоли в максимальном объеме с визуальным отсутствием определяемой остаточной опухоли. Данный подход характеризуется большим количеством осложнений, увеличением длительности операции (так как нередко первичная циторедуктивная операция сопровождается резекцией соседних органов брюшной полости и малого таза, вовлеченных в опухолевый процесс) и более длительным периодом реабилитации пациентов [22, 28]. На II этапе проводится 6 циклов ХТ с возможной поддерживающей терапией. При этом даже если первично не была достигнута полная циторедукция, можно добиться повышения показателей безрецидивной (ВБР) и общей выживаемости (ОВ) [23, 28, 29]. При этом полная циторедукция позволяет обеспечить максимальную эффективность ХТ на II этапе лечения за счет адекватной перфузии препарата, усиления иммунных реакций организма, что в том числе и позволяет преодолеть внутреннюю лекарственную устойчивость опухоли [30].

Неоадъювантная химиотерапия. В качестве альтернативы лечения РЯ перед циторедуктивной операцией предлагают применение 2—3 циклов неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) с целью максимальной резорбции опухоли для облегчения выполнения последующего хирургического лечения в объеме полной циторедукции. Это позволит провести операцию с минимальным количеством осложнений, сократить время манипуляции, послеоперационной реабилитации и пребывания пациента на койке круглосуточного стационара [31—33].

Безопасность и эффективность НАХТ с последующей ИЦ в сравнении с первичной операцией и последующей ХТ препаратами платины были изучены в исследованиях EORTC-55971 и CHORUS; MSKCC; JCOG-0602; SCORPION [29, 34—37]. Так, преимущество первичной циторедукции перед ИЦ было показано в исследовании MSKCC [35]. Подобные результаты получили в исследовании JCOG-0602, где было установлено преимущество относительно хирургического лечения на I этапе в подгруппе случаев R0. Однако необходимо учитывать, что в JCOG-0602 обследована японская популяция, обладающая фармакогенетическими особенностями РЯ [36]. В иных исследованиях было показано преимущество ИЦ над первичной циторедукцией [29, 34]. Так, европейские исследования EORTC-55971 и CHORUS продемонстрировали сходные результаты по ОВ, ВБП вне зависимости от этапности выполнения хирургического лечения [29, 34]. По результатам американского, итальянского и японского исследований (MSCC, SCORPION, JCOG-0602) были получены противоречивые данные в пользу одной из двух предложенных тактик [35—37].

При этом мировое научное сообщество ожидает в апреле 2023 г. результатов Международного открытого контролируемого исследования TRUST, касающегося радикальной первичной хирургической терапии при распространенном РЯ.

Остается дискуссионным вопрос о необходимости выполнения первичной циторедукции или ИЦ пациенткам с распространенными формами РЯ. Однако выполнение на I этапе лечения полной циторедуктивной операции отражено в рекомендациях Российского общества клинической онкологии (RUSSCO), National Comprehensive Cancer Network (NCCN), Европейского общества клинической онкологии (ESMO).

Таргетная терапия. Стандартным ХТ-подходом к лечению РЯ является использование таргетных препаратов, избирательно действующих на опухолевые клетки. Применяют комбинации таксанов с препаратами платины. В 70—80% случаев РЯ опухоль первоначально реагирует на терапию препаратами платины. После окончания курсов ХТ на основе платины с целью увеличения продолжительности ремиссии возможно назначение ингибиторов PARP, воздействующих на белки системы репарации ДНК опухолевых клеток [38]. Результаты применения ингибиторов PARP при поддерживающей терапии РЯ описаны в ходе исследования SOLO-1 с оценкой эффективности олапариба (Ол) по сравнению с плацебо у пациенток с III—IV стадией РЯ и соматической или герминальной BRCA1/2-мутацией. Результаты 7-летнего наблюдения подтвердили эффективность Ол у пациенток с BRCA1/2-мутациями (ОВ 67% ВБП 56 мес), чем в группе плацебо (ОВ 46%, ВБП 13,8 мес). При этом клиническая польза от поддерживающей терапии PARP-ингибиторами значительно различается среди пациенток. Случаи РЯ с дефицитом гомологичной рекомбинации (HRD), особенно с мутациями BRCA1 или BRCA2, в отличие от случаев без HRD с лучшими показателями по ОВ, ВБП [38—40].

В исследовании PAOLA-1 проводилось сравнение эффективности и безопасности препарата Ол в комбинации с бевацизумабом (Бев) и монотерапии Бев в качестве поддерживающей терапии первой линии у пациенток с впервые выявленным распространенным РЯ (III‒IV стадия по критериям FIGO) [40, 41].

В целом у пациенток с положительным HRD-статусом, получивших комбинацию препаратов Ол + Бев медиана ОВ 75,2 мес, 5-летняя ОВ 65,5%; ВБП 46,8 мес, 5-летняя ВБП 46,1%, что было эффективнее по сравнению с комбинацией плацебо + Бев, где медиана ОВ 56,3 мес, 5-летняя ОВ 48,4%; ВБП 17,6 мес, 5-летняя ВБП 19,2% [41]. Также подтверждено, что применение комбинации Ол + Бев среди пациенток с HRD-позитивным статусом вне зависимости от BRCA-статуса приводит к увеличению показателей ОВ [41]. Таким образом, исследование HRD-статуса и BRCA1/2- мутаций имеет клиническое значение в терапии пациенток с РЯ, что и отражено в отечественных и зарубежных рекомендациях [42].

Рак яичников завтра

Открытие многообразия сигнальных механизмов, участвующих в метаболизме злокачественных клеток и придающих ей патологические свойства, а также изучение сложных специфических взаимодействий в опухолевом микроокружении задают основную тенденцию развития подхода к лечению РЯ. Актуальными являются персонализированная терапия и поиск способа манипуляции клеточным микроокружением опухоли с подавлением его проопухолевых свойств и активизацией противоопухолевого воздействия. На этом основаны современные подходы к иммунотерапии, которая активно внедряется в практику лечения солидных ЗНО. В настоящий момент проводятся испытания вакцины, терапевтический эффект которой заключается в повышении чувствительности и иммуногенности клеток РЯ к таргетным препаратам [43].

Адоптивная клеточная терапия (от англ. to adopt — брать, заимствовать) — форма персонализированной иммунотерапии, в которой для лечения ЗНО используются клетки иммунной системы пациента (Т-лимфоциты). В основе метода лежит «обучение» собственной иммунной системы человека борьбе с атипичными опухолевыми клетками путем использования тумороинфильтрирующих лимфоцитов (ТИЛ) пациента, модифицированных Т-клеток с помощью Т-клеточного рецептора (TCR) или модифицированных Т-клеток химерным антигенным рецептором (CAR) [44]. Все три типа клеточной терапии в настоящее время изучаются для лечения РЯ. В пилотном исследовании была протестирована адоптивная терапия на основе ТИЛ в сочетании с внутривенным введением интерлейкина-2 (IL-2) у пациенток с метастатическим РЯ, резистентным к препаратам платины [45]. Пациентки лечение переносили удовлетворительно, отмечалась управляемая токсичность со стабилизацией процесса и уменьшением объемов метастатического поражения в 4 из 6 случаев в течение 3 мес, в 2 случаях — 5 мес. Однако эффективность применения ТИЛ была неполной из-за возможного вовлечения путей, ингибирующих иммунный ответ (LAG3/MHCII и PD1/PD-L1). Это дает направление для дальнейших исследований с целью повышения иммунореактивности ТИЛ.

FLASH-облучение

Импульсная лучевая радиотерапия (FLASH-терапия) с применением портативных ускорителей представляет собой безопасное для здоровых тканей сверхбыстрое облучение патологических зон в дозах, в несколько тысяч раз превышающих применяемые в настоящее время в клинической практике [46].

Уменьшение зоны повреждения нормальных тканей впервые было описано в эксперименте на мышах еще в 1960—1970 гг. на примере образца кишечника и кожи [47]. В 2014 г. была продемонстрирована возможность увеличения дозы для воздействия на опухоль с помощью FLASH-терапии без индукции повреждений здоровой ткани легких [48].

В 2020 г. K. Levy и соавт. [49] исследовали безопасность FLASH-метода. На примере патолого-анатомического исследования ткани кишечника было показано, что FLASH-облучение (с пучком электронов с энергией 16 МэВ) в сравнении с конвенциональным методом облучения (в дозе 16 Гр) приводило к меньшему количеству радиационно-индуцированных смертельных повреждений при одинаковой эффективности методов при канцероматозе брюшины (рис. 3).

Рис. 3. Макроскопический вид пораженных тканей кишечника у мышей в группах исследования FLASH-облучения, конвенционального облучения и контрольной группы.

Гипертермическая интраоперационная интраперитонеальная химиотерапия

Одним из терапевтических решений при обнаружении множественного поражения брюшины у пациенток с РЯ является гипертермическая интраоперационная интраперитонеальная химиотерапия (ГИИХ). В настоящее время актуальны поиски вариантов модификации данной методики с целью повышения ее эффективности. Основываясь на собственном опыте применения ГИИХ, неудовлетворительные результаты, полученные в ходе ряда исследований, в первую очередь связаны с отсутствием четко определенных показаний к ГИИХ, отбору пациенток, регламентированному режиму введения препаратов, единому протоколу введения химиопрепаратов в брюшную полость [50]. Чаще всего при ГИИХ используются препараты платины (цисплатин, оксалиплатин), митомицин С, доксорубицин. Эти препараты обладают эффектом синергии совместно с гипертермией. Наиболее подходящим и исследованным препаратом для проведения ГИИХ является цисплатин с доказанной эффективностью в отношении лечения канцероматоза брюшины как при системном введении, так и при проведении ГИИХ [51].

В 2021 г. опубликованы отечественные результаты исследования ГИИХ в лечении рецидивирующего РЯ [52].

Было показано, что ГИИХ увеличивает показатели ОВ и ВБП в сравнении с системной терапией после операции при рецидивирующем РЯ, но только при выполнении оптимальных циторедуктивных вмешательств [52].

Таргетная терапия

Начало применения таргетных препаратов в терапии РЯ связано с накоплением знаний о молекулярных процессах, протекающих в опухолевых клетках. В исследованиях 90-х годов XX века установлено, что неоангиогенез играет важную роль в метаболизме РЯ, при этом сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) коррелирует с меньшей продолжительностью безрецидивного периода при РЯ [53]. Первым таргетным препаратом, подтвердившим свою эффективность в лечении РЯ, стал бевацизумаб (Бев). В опубликованных в 2010 г. результатах рандомизированного исследования GOG 2018 в группе пациенток, получавших Бев, отмечалось более длительное время до прогрессирования. Средняя продолжительность ОВ и ВБП была значительно выше в группе пациенток при добавлении Бев к ХТ и дальнейшей поддерживающей терапии Бев (ОВ 43,8 мес, ВБП 14,1 мес) по сравнению с лицами, получавшими плацебо в дополнение к ХТ (ОВ 40,6 мес, ВБП 10,3 мес) [54].

Последующие исследования ICON 7 подтвердили данные результаты, показав, что группа пациенток, которым ХТ проводили по стандартной схеме (карбоплатин + паклитаксел) с добавлением Бев к основной схеме и в качестве поддерживающей терапии, имела лучшие показатели выживаемости (ОВ 58,6 мес, ВБП 19,3 мес) по сравнению с лицами, получавшими плацебо в дополнение к стандартной ХТ (ОВ 58 мес, ВБП 17,3 мес) [25].

Заключение

За последние 100 лет представления о патогенезе и развитии РЯ претерпевали значительные изменения. Достижения научно-технического прогресса в сфере здравоохранения изменили в отношении РЯ диагностические и терапевтические стратегии, результатом чего стало увеличение продолжительности жизни пациенток. Однако многие подходы терапии РЯ остаются дискуссионными.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.