Колоректальный рак (КРР) — одно из наиболее часто встречающихся онкологических заболеваний в развитых странах. Ежегодно во всем мире около 1,2 млн человек заболевают КРР, и это 4-я по частоте причина смертности от рака [1—7]. У значительной части больных КРР диагностируют на этапе местно-распространенного или метастатического заболевания, а у большинства пациентов с более ранними стадиями отдаленные метастазы развиваются в процессе лечения [4].

Наиболее распространенными мишенями метастазирования КРР являются регионарные лимфатические узлы (50—70%), печень (35—60%), легкие (21%), отдаленные лимфатические узлы (20%), брюшина (15%) и яичники (13,1%) [1, 2, 8—11]. Метастазирование КРР в левый надключичный лимфатический узел встречается редко, еще реже отмечаются случаи без признаков органного метастатического поражения [8, 9]. Представляем 2 редких клинических наблюдения КРР с метастатическим поражением левых надключичных лимфатических узлов в МНИОИ им. П.А. Герцена.

Клиническое наблюдение 1

Больная К., 45 лет, обратилась в отделение абдоминальной онкологии МНИОИ им. П.А. Герцена с жалобами на слабость, умеренные боли в нижних отделах живота. При физикальном обследовании отклонений от нормы не выявлено. Лабораторные показатели не выходили за пределы референсных значений.

Сопутствующая патология: артериальная гипертензия II стадии, 1 степени, риск 3. Синусовая тахикардия. Гипоальбуминемия. Анемия средней степени тяжести.

По данным комплексного обследования (УЗИ брюшной полости, КТ и МРТ с внутривенным контрастированием, ПЭТ-КТ всего тела) выявлены рак средне- и верхнеампулярного отделов прямой кишки с глубокой инвазией в мезоректальную клетчатку, вовлечением потенциального края резекции, лимфаденопатия мезоректальных и правых внутренних подвздошных лимфатических узлов с формированием конгломератов. Отдаленных метастазов не выявлено. Заключение морфологического исследования биоптата опухоли прямой кишки: умеренно-дифференцированная аденокарцинома.

На консилиуме в МНИОИ им. П.А. Герцена, учитывая местно-распространенный рак средне- и верхнеампулярного отделов прямой кишки, ypT4bN2bM0 (IIIC), принято решение о проведении комбинированного лечения. В отделении радиологии МНИОИ им. П.А. Герцена с 26.08.20 по 29.10.20 проведена предоперационная химиолучевая терапия (ХЛТ) в СОД 50 Гр с капецитабином в дозе 1650 мг/сут.

В ноябре 2020 г. в хирургическом стационаре по месту жительства выполнено экстренное вмешательство: лапаротомия, вскрытие абсцесса малого таза, двуствольная сигмостомия, санация и дренирование брюшной полости. Больная выписана в удовлетворительном состоянии.

В январе 2021 г., через 3 мес после ХЛТ, в поликлинике МНИОИ им. П.А. Герцена пациентке проведено контрольное обследование (МСКТ, УЗИ, ПЭТ-КТ всего тела), отмечено прогрессирование заболевания в виде метастазов в парааортальных, паракавальных, надключичных лимфатических узлах. В надключичной области слева при УЗИ определялись суспициозные гипоэхогенные лимфатические узлы размером 7´8, 8´8 и 5´8 мм; справа метастатических лимфатических узлов не выявлено.

29.01.21 проведено иммуноцитохимическое исследование пунктата левого надключичного лимфатического узла, выявлен метастаз умеренно-дифференцированного рака кишечного типа.

Опухолевые маркеры (от 25.01.21): РЭА 4,42 нг/мл, CA 19-9 73,89 Ед/мл.

Клиническая ситуация обсуждена на консилиуме 01.02.21 в МНИОИ им. П.А. Герцена: у пациентки рак средне- и верхнеампулярного отделов прямой кишки, ypT4bN2bM0 (IIIC), состояние после ХЛТ в СОД 50 Гр+капецитабин в дозе 1650 мг/сут, в январе 2021 г. отмечено прогрессирование процесса: метастазы в парааортальных лимфатических узлах и подвздошном лимфатическом узле, в надключичных лимфатических узлах слева. Принимая во внимание распространенность опухолевого процесса и морфологическое строение опухоли, прогрессирование заболевания через 3 мес после окончания ХЛТ, молекулярно-генетический статус опухоли с отсутствием мутаций (KRAS, NRAS, BRAF, MSI, Her-2neu), рекомендовано 4 курса лекарственной терапии в режиме FOLFOX + панитумумаб и 6 курсов лекарственной терапии в режиме FOLFOX + цетуксимаб в отделении химиотерапии МНИОИ им. П.А. Герцена.

Проведено рекомендованное лекарственное лечение, окончено 30.05.21.

08.06.21 выполнено УЗИ надключичных лимфатических узлов, на фоне системного лечения отмечена положительная динамика в виде уменьшения размеров левого надключичного лимфатического узла до 7´4 мм с появлением дифференцировки его структуры.

В ходе обследования отмечена положительная динамика: уменьшение размеров и количества забрюшинных лимфатических узлов, однако выявлен опухолевый конгломерат метастатических подвздошных лимфатических узлов справа с тазовой локализацией, в который вовлечен правый мочеточник с развитием гидронефроза справа. Учитывая выраженный болевой синдром и хроническое кровотечение из опухоли толстой кишки на фоне распада опухоли, анемию смешанного генеза, развитие гидронефроза справа, 26.07.21 больная оперирована в абдоминальном хирургическом отделении МНИОИ им. П.А. Герцена в объеме паллиативной комбинированной брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки, экстирпации матки с придатками, расширенной парааортальной и подвздошной ЛАЭ, проведено стентирование правого мочеточника.

Послеоперационный период протекал без осложнений. Больная выписана на 9-е сутки после операции.

Морфологическое исследование операционного материала. Опухоль прямой кишки имеет строение преимущественно низкодифференцированной аденокарциномы, диффузного типа роста, с обширными очагами некроза и участками кровоизлияний. В опухоли отмечаются пери- и интраневральная инвазия, эмболы в лимфатических и кровеносных сосудах. Опухоль инфильтрирует стенку прямой кишки на всю толщу, прорастает параректальную клетчатку, обнаруживается в зоне коагуляционного некроза глубокого края резекции протяженностью 3 мм (R1). Лечебный патоморфоз отсутствует. В проксимальном крае резекции в сигмовидной кишке опухолевого роста нет. В 20 из 22 лимфатических узлов параректальной клетчатки метастазы аденокарциномы с субтотальным и тотальным замещением лимфоидной ткани. В 3 парааортальных и левых подвздошных лимфатических узлах метастазы аденокарциномы с субтотальным и тотальным замещением лимфоидной ткани, инвазией капсулы лимфатических узлов, с эмболами в синусах узлов; лечебный патоморфоз отсутствует. В жировой клетчатке брыжейки сигмовидной кишки очаги инфильтративного роста аденокарциномы, множественная опухолевая эмболия лимфатических и кровеносных сосудов. В теле матки с поражением всех слоев миометрия, цервикальном канале, во влагалищной порции шейки матки выявляются фокусы инвазивного роста аденокарциномы, множественная опухолевая эмболия лимфатических сосудов, признаков лечебного патоморфоза нет. В крае резекции влагалища и дополнительно резецированных краях влагалища определяется опухолевый рост аденокарциномы аналогичного строения. В мягких тканях правой и левой стенок малого таза участки инвазивного роста опухоли, эмболы в кровеносных и лимфатических сосудах с интраневральным опухолевым ростом.

Иммуногистохимическое исследование. Her2/neu- отрицательная экспрессия.

Молекулярно-биологическое и ИГХ-исследование: соматических мутаций MSS, NRAS, KRAS, BRAF не выявлено.

Диагноз: C20. Рак средне- и верхнеампулярного отделов прямой кишки, ypT4bN2bM0 (IIIC), состояние после ХЛТ в СОД 50 Гр+капецитабин в дозе 1650 мг/сут (с 26.08.20 по 29.10.20). Прогрессирование в январе 2021 г., диагностированы метастазы в парааортальных, подвздошном и в надключичных лимфатических узлах слева, состояние после 4 курсов лекарственного лечения в режиме FOLFOX + панитумумаб и 6 курсов в режиме FOLFOX +цетуксимаб (с 01.21 по 05.21). Положительная динамика в виде уменьшения размеров и количества забрюшинных лимфатических узлов, регрессии метастазов в надключичных лимфатических узлах. Распад опухоли прямой кишки произошел в июле 2021 г., кровотечение из опухоли прямой кишки, анемия смешанного генеза, канцероматоз тазовой брюшины (определен только морфологически), состояние после R1 — комбинированной брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки, экстирпации матки с придатками, расширенной парааортальной и подвздошной слева ЛАЭ, резекции мягких тканей правой и левой стенок малого таза, стентирования правого мочеточника 26.07.21.

Междисциплинарный консилиум состоялся 13.08.21 в МНИОИ им. П.А. Герцена. С учетом положительной динамики состояния метастаза в надключичном лимфатическом узле слева на фоне проводимой лекарственной терапии (исчезновение очага гиперметаболизма), паллиативного характера вмешательства (где эта скобка закрыта?) IV стадия — метастазы в надключичных лимфатических узлах слева, канцероматоз тазовой брюшины (только по результатам морфологического исследования операционного материала), объема выполненной циторедуктивной операции, отсутствия лечебного патоморфоза показана лекарственная терапия в режиме FOLFOX с применением ингибиторов EGFR.

На момент написания статьи больная жива в течение 12 мес от момента выявления метастазов в левых надключичных лимфатических узлах, проводится полихимиотерапия. Лечение переносит удовлетворительно.

Клиническое наблюдение 2

Больная Р., 65 лет, обратилась в МНИОИ им. П.А. Герцена по поводу стенозирующего первично-множественного синхронного рака толстой кишки, который выявлен в июне 2019 г.

Диагноз: C 97.0. Первично-множественный синхронный рак толстой кишки: 1. Рак ректосигмоидного отдела толстой кишки IIIC стадии, pT4aN2аМ0 (III B). 2. Рак нижнеампулярного отдела прямой кишки I стадии, pT1N0M0 (I). Состояние после обструктивной низкой передней резекции прямой кишки, аортоподвздошной ЛАЭ (от 09.12.19), проведено 6 курсов адъювантной полихимиотерапии (АПХТ) в режиме mFOLFOX6. Прогрессирование в мае 2020 г.: метастаз в надключичном лимфатическом узле слева (цитологическое исследование: метастаз умеренно-дифференцированного аденогенного рака кишечного типа). Состояние после 6 курсов АПХТ в режиме mFOLFOX6. Состояние после дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) на надключичный лимфатический узел слева в РОД 3 Гр до СОД 60 Гр. Прогрессирование отмечено в марте 2021 г. (метастазы в печени, легких). Состояние после 3 курсов лекарственной терапии в режиме FOLFIRI в комбинации с цетуксимабом. Прогрессирование в июле 2021 г. (увеличение количества метастазов в легких). Состояние после 4 курсов лекарственной терапии в режиме mFOLFOX6 в комбинации с бевацизумабом: положительная динамика метастазов в легких и метастаза в надключичном лимфатическом узле отмечена в сентябре 2021 г. С 27.10.21 проводилась поддерживающая лекарственная терапия в режиме капецитабин + бевацизумаб. Стабилизация (в диагнозе отражена динамика опухолевого процесса).

Молекулярно-биологическое и ИГХ-исследование: соматических мутаций MSS, NRAS, KRAS, BRAF не выявлено.

ПЭТ-КТ всего тела от 30.08.22: левый надключичный лимфатический узел размером 3×4 мм с низким метаболизмом РФП без динамики (относительно данных ПЭТ-КТ от 25.05.22). Лимфатические узлы внутригрудные, средостения, аксиллярные и шейные не увеличены, без метаболической активности. Заключение: очаговое образование в S_VIII печени размером 30х31 мм, SUV 6,61 (без динамики), единичные лимфатические узлы ворот печени максимальным размером 12´14 мм, SUV 4,08 (без динамики), единичные парааортальные лимфатические узлы максимальным размером 12´14 мм, SUV 3,12 (без динамики), вероятно, вторичного генеза, сохраняются множественные солидные очаги в легких размером 2—5 мм без метаболической активности.

Больной проводится поддерживающая лекарственная терапия в режиме кселокс + бевацизумаб (данные на декабрь 2022 г.).

Больная жива в течение 30 мес с момента выявления метастаза в надключичном лимфатическом узле слева.

Обсуждение

Метастатическое поражение надключичных лимфатических узлов при КРР — довольно редкое явление: в англоязычной литературе сообщается лишь о 6 случаях за 20-летний период [2, 8, 10, 12—15]. Недостаток публикаций на эту тему в русско- и англоязычной литературе создает проблему для понимания патогенеза метастазирования в надключичные лимфатические узлы и результатов лечения, таким образом препятствуя накоплению данных и формированию алгоритма лечения [8]. Мы провели анализ имеющихся публикаций редких случаев атипичного метастазирования КРР (см. таблицу), включив наши 2 клинических наблюдения, которые были представлены выше (всего 8 случаев за 20 лет).

Метастазирование КРР в надключичных лимфатических узлах (сообщения за 2015—2021 гг.)

Как и при других злокачественных новообразованиях, лимфонодулярное распространение в значительной степени связано с лимфогенным распространением опухолевых клеток КРР посредством дренирования через Cisterna chyli, которая впадает в грудной лимфатический проток, далее продолжая свое движение к левому венозному углу, левому подключичному стволу и левой подключичной вене, что может частично объяснить механизм диссеминации в отдаленных лимфатических узлах, таких как подмышечные, шейные и надключичные (узел Вирхова или глубокий шейный узел), которые находятся вблизи соединения грудного лимфатического протока и левой подключичной вены [1, 8, 10, 16, 21—24]. Однако нет данных литературы, точно описывающих механизм метастазирования КРР в отдаленные (нерегионарные) лимфатические узлы (М1), минуя поражение регионарных лимфатических узлов [26]. Любые злокачественные новообразования, могут быть ответственны за метастатическое поражение левого надключичного узла, как правило, это признак прогрессирующего заболевания [8, 10, 16, 21, 24].

Согласно одной из теорий, процесс начинается с поражения опухолевыми клетками регионарных лимфатических узлов (N+), а микрометастазирование между регионарными лимфатическими узлами или skip-микрометастазы можно наблюдать в 18% случаев [10, 15, 26, 27]. Безусловно, больший интерес в этой статье представляют случаи метастазирования КРР в надключичные лимфатические узлы как первичное проявление заболевания или как единственный отдаленный метастаз КРР [10, 24, 25, 27].

В целом метастаз КРР в отдаленных (подмышечных, шейных и надключичных) лимфатических узлах рассматривается как системное метастатическое заболевание и ассоциируется с плохим прогнозом и для лечения этих пациентов следует применять системную химиотерапию [2, 10, 13, 24, 25, 28, 29, 30].

В японской литературе [30, 31] есть мнение, что нелимфатическая инвазия является одним из факторов позднего рецидива КРР и эти опухоли имеют меньшую биологическую злокачественность. Ken Imaizumi и соавт. [30] считают, что в случае отдаленного метастазирования с длительным интервалом после радикального вмешательства на первичном очаге речь может идти об опухоли с низким злокачественным потенциалом. Выбирая тактику лечения при диссеминированном КРР с выполнением радикальной шейной лимфаденэктомии (метастазэктомии) и последующей адъювантной химиотерапии, ожидается, что будут достигнуты хорошие результаты [18, 20, 30, 32]. По-прежнему неясно, улучшает ли адъювантная химиотерапия прогноз у пациентов КРР с метастазами в отдаленных лимфатических узлах, но Ken Imaizumi и соавт. [30] считают, что паллиативная метастазэктомия в объеме лимфаденэктомии с последующей адъювантной химиотерапией будет эффективным методом лечения диссеминированного КРР.

Сложными для диагностики являются метастазы, которые минуют клинически определяемое органное метастазирование, как в наблюдении 1. Надо сказать, что этот случай также можно отнести к skip-метастазированию в левые надключичные лимфатические узлы, так как инструментально не выявлено метастатическое поражение медиастинальных лимфатических узлов.

Клиническое наблюдение 2 — это пример нетипичного органного метастазирования в печень и легкие, которое наступило через 10 мес после метастазирования в левый надключичный лимфатический узел на фоне комбинированного лечения, включая аортоподвздошную лимфодиссекцию и ДЛТ левой надключичной зоны, от момента выявления метастаза в надключичном лимфатическом узле слева. Общая продолжительность жизни пациентки составила 30 мес (данные на декабрь 2022 г.). Сложность и нестандартность этих наблюдений подчеркивают важность многодисциплинарной оценки. Значение и влияние циторедуктивного вмешательства на первичном очаге при отсутствии осложнений опухоли требуют дальнейшего изучения. Нет также статистически значимого количества работ по результатам выполнения метастазэктомии в объеме шейной лимфодиссекции при метастатическом КРР в плане комбинированного лечения, включая применение локальной лучевой терапии и профилактической лучевой терапии зоны средостения.

Подчеркиваем важность изучения редких клинических случаев, которые можем наблюдать у пациентов с КРР.

Таким образом, при обследовании больных КРР с метастатическим поражением забрюшинных лимфоузлов и лимфоузлов средостения, следует включать в план диагностики УЗИ надключичных лимфоузлов, принимая во внимание логистику метастазирования.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.