Проблема лечения пациентов с колоректальным раком в мире актуальна в связи с высокой частотой обнаружения заболевания, которая составила более 1 млн человек в 2021 г. Почти у половины из них заболевание заканчивается летальным исходом на первом году наблюдения [1—3]. Ежегодный прирост заболеваемости раком прямой кишки (РПК) с 2019 г. составляет более 4% [2]. Среди различных методов лечения РПК хирургический сохраняет свое ведущее значение. Однако локализующийся в нижнеампулярном отделе местно-распространенный РПК, а также опухоли анального канала (АК) сопряжены с необходимостью расширения объема операции и привлечения адъювантных способов воздействия для снижения частоты рецидивов и прогрессирования заболевания — полихимиотерапии (ПХТ) и лучевой терапии (ЛТ).
РПК в верхнеампулярном сегменте диагностируется в 11,7% случаев, среднеампулярном — в 34,1% и нижнеампулярном — в 54,2% [3—6]. После радикальной операции у больных РПК с низкой локализацией опухоли часто отмечаются функциональные нарушения в виде «синдрома низкой передней резекции», что требует его профилактики путем формирования резервуарной конструкции из стенки низводимой кишки, что должно компенсировать утрачиваемую способность к накоплению кишечного содержимого [7, 8]. Плоскоклеточный рак АК диагностируется в 1—4% случаев среди опухолей прямой кишки, а частота его выявления составляет 0,5—0,9 случая на 100 тыс. населения [3]. Двухлетняя общая выживаемость после проведения дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) с брахитерапией (БТ) при этом варьирует в диапазоне 72,7—90,1%; 5-летняя составляет 39% с частотой местных рецидивов 20% [3—5].
Хирургический метод лечения РПК нижнеампулярного отдела и рака АК в виде брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки связан с рядом колоректальных функциональных ограничений. Поэтому сами пациенты предпочитают органосохраняющие методы специального лечения (ЛТ и ПХТ). Следует подчеркнуть, что метастазы в регионарных лимфатических узлах среди впервые выявленных больных при первичной опухоли T1 диагностируются в 8,8% случаев, T2 — в 49,1% и T3—4 — в 42,1% [3]. Надо отметить, что зонами диагностического и терапевтического интереса при органосохраняющем лечении рака АК являются параректальные, внутренние подвздошные и паховые лимфатические узлы, что надо учитывать при планировании ЛТ. Среди методов визуализации опухолей данной локализации первоначально используется трансректальное УЗИ (рис. 1, а, б). Для определения адекватной лечебной тактики в каждом конкретном случае высокоинформативными методами визуализации являются КТ, МРТ и ПЭТ-КТ-исследования. Сегодня МРТ рассматривают как лучшую диагностическую технологию, при которой улучшение изображения достигается в условиях двойного контрастирования традиционным парамагнетиком (гадолиний внутривенно) или интраректальным введением раствора крахмала с улучшенной визуализацией по T2 ВИ и T1 ВИ слизистой кишки, самой опухоли и глубины ее распространения, мезоректальной клетчатки (рис. 2). Соответствие данных МРТ по послеоперационному материалу составляет 79,3% при чувствительности 95,8%, точности 86,2% и специфичности 40% [9—11]. Среди методов консервативного лечения инвазивного РПК и АК в ФГБУ «РНЦРР» Минздрава России реализуется концепция высокотехнологичного конформного дистанционного облучения и автоматизированной контактной БТ в условиях высокой мощности дозы (HDR). Рассматривая эффективность современной консервативной ЛТ, констатировали, что сочетание конформной ДЛТ по технологиям IMRT/VMAT и БТ HDR, например, при радиорезистентных опухолях таза (рак предстательной железы) позволяет на 20% повысить результаты специального лечения по сравнению с применением только ДЛТ в монорежиме, не увеличивая при этом частоту осложнений тяжелой степени и не ухудшая качество жизни пациентов даже пожилого возраста [12]. Последние 10-летия при лучевом лечении РПК и АК все чаще используется радиомодификация для повышения эффективности ЛТ без ухудшения ее переносимости [13, 14]. Так, И.А. Гулидов и соавт. [14] отмечали, что при использовании гипертермии при химиолучевом лечении РПК увеличивается частота полного патоморфологического ответа соответственно с 4 до 34% в сравнении с монохимиолучевым методом лечения. В целом конформная ЛТ опухолей малого таза (колоректальный рак и рак предстательной железы) с технологиями модуляции интенсивности, в том числе IMRT/VMAT и автоматизированная БТ HDR в условиях индивидуального объемного планирования параметров облучения, гарантирует достижение требуемой индивидуализации объемов облучения с их возможным расширением, а также допустимым укрупнением фракционирования разовой очаговой дозы и эскалацией подводимых суммарных доз [12, 15—18].
Рис. 1. УЗИ-визуализация анального канала с определением толщины стенок (а) и состояния окружающих тканей (б).
Рис. 2. МРТ-визуализация рака анального канала в аксиальной плоскости.
Опухоль с распространением на параректальную клетчатку.
Цель исследования — повышение эффективности лечения пациентов с РПК нижнеампулярного отдела и раком АК при использовании дистанционной лучевой терапии в сочетании с брахитерапией.
Материал и методы
В результате многолетних исследований в ФГБУ «РНЦРР» Минздрава России накоплен опыт по специальному хирургическому, комбинированному и комплексному лечению колоректальных опухолей, а также консервативному органосохраняющему лечению РПК нижнеампулярной локализации и рака АК с использованием не только автоматизированной ЛТ пучками непрерывного гамма-излучения и тормозного излучения 25 МэВ отечественного бетатрона, но и конформных вариантов облучения на ЛУЭ 6—18 МэВ по технологиям IMRT/VMAT (рис. 3, а, б), имеющим и в настоящее время клинические перспективы.
Рис. 3. Конформное дистанционное облучение с применением IMRT-технологии при лечении нижнеампулярного отдела РПК.
а — 3D-модель многопольного облучения (12 полей); б — изодозное распределение в сагиттальной плоскости (черный цвет — 100% изодоза PTV).
Результаты лечения были проанализированы у 85 пациентов с раком нижнеампулярного отдела прямой кишки и анального канала T1—3 по системе TNM. Всем больным перед началом специального лечения проводили комплексное обследование, в том числе МРТ малого таза с внутривенным контрастированием, колоноскопию, ТРУЗИ. В 1-ю группу вошло 58 пациентов, пролеченных в период 2000—2012 гг. которым после ДЛТ проводили автоматизированную БТ с источником 60Co активной длиной 1 см и использованием жестких проктостатов из пластических масс диаметром 1,5 и 2,5 см линейной цепочкой, формируемой пошаговым (1 см) перемещением радионуклида с равным временем экспонирования в каждой позиции. Во 2-ю группу вошло 27 пациентов, получивших лечение после 2013 г., которым после конформной ДЛТ с 3D-дозиметрическим планированием проводили БТ с источником 192Ir, с РОД 3 Гр до СОД 12—15 Гр, PTV включал остаточный объем первичной опухоли GTV+5мм = CTV, согласно рекомендациям GEC-ESTRO. Возраст пациентов в обеих группах варьировал в диапазоне 37—76 лет (в среднем 62,3 года); среди них 38 мужчин и 47 женщин. В хирургическом лечении из-за распространения опухоли было отказано 70 (82,3%) больным; остальные предпочли органосохраняющий вариант лечения. Клинико-морфологические характеристики больных в группах представлены в табл. 1.
Таблица 1. Клинико-морфологические характеристики больных (n=85) в исследуемых группах
| Характеристика больных | 1-я группа, БТ с источником 60Co | 2-я группа, БТ с источником 192Ir | |
| Рак прямой кишки | Рак прямой кишки | Рак анального канала | |
| Средний возраст, лет | 57 (диапазон 36—76) | 65 (диапазон 39—79) | |
| Соотношение мужчин:женщин | 1,2:1 | 1:3,5 | |
| Число больных | 58 | 27 | |
| 9 | 18 | ||
| Стадирование по T (%) | Т1 — 12 (20,7) Т2 — 20 (34,5) Т3 —26 (44,8) | Т1— 0 Т2 — 3 (33,3) Т3 — 6 (67,7) | Т1 — 4 (22,2) Т2 — 13 (72,3) Т3 —1 (5,5) |
| Гистологическая форма опухоли | Аденокарцинома | Аденокарцинома | Плоскоклеточный рак |
| Степень дифференцировки (%): | |||
| опухоли G1—G2 | 54 (93) | 7 (77,8) | 8 (44,4) |
| G3—G4 | 4 (7%) | 2 (22,2%) | 10 (55,6%) |
Среди пациентов с РПК 1-й группы локализованные опухоли были диагностированы только у 12 (20,7%) из 58 пациентов, у 46 (79,3%) классифицированы как T2—T3. Что касается морфологического строения опухолей РПК в обеих группах были представлены аденокарциномой с различной степенью дифференцировки, в том числе у 6 (8,9%) пациентов низкодифференцированной аденокарциномой. У всех 18 (100%) пациентов с опухолями АК 2-й группы был диагностирован плоскоклеточный рак, в том числе у 10 (55,6%) — низкодифференцированный.
В 1-й группе для уменьшения объема первичной опухоли 8 (13,8%) из 58 пациентов с РПК было проведено 1—2 курса неоадъювантной ПХТ: препараты 5 ФУ внутривенно (в/в) по 500 мг/м2 (1—4-й день) и цисплатин в/в по 75 мг/м2 (3 больным) и препараты паклитаксел в/в по 135—150 мг/м2 в 1-й день и цисплатин в/в по 75 мг/м2 во 2-й день (5 больным) с интервалом 3 нед по утвержденным стандартам.
Для БТ HDR накоплен опыт использования группового набора источников 60Co активной длиной 1 см и малогабаритного автоматически перемещаемого источника 192Ir в 8-канальном проктостате диаметром 2 см (рис. 4, а—д). На рис. 3, а показано направление терапевтических пучков вокруг опухоли-мишени для лечения РПК с индивидуальным подбором режимов облучения. Суммарное дозное распределение, представленное на рис. 3, б в сагиттальной плоскости, демонстрирует подведение очаговой дозы 2 Гр на область первичной опухоли и лимфатических узлов таза и в области органа риска (мочевого пузыря) 40% .
Рис. 4. Брахитерапия с источником 192Ir.
а — общий вид проктостата; б — дозное распределение для варианта перемещения источника 192Ir по 8 каналам; в — дозное распределение для варианта перемещения источника 192Ir по единственному центральному каналу; г — изодозное распределение при БТ нижнеампулярного отдела РПК в поперечной-п/сагиттальной-с/фронтальной-ф плоскостях; д — гистограмма доза — объем.
Говоря о ДЛТ с БТ HDR с источником 60Co, первоначально использовали варианты автоматизированной многоцентровой и многопольной программируемой дистанционной гамма-терапии, а после переоснащения отделений применили возможности конформной ЛТ и варианты БТ HDR с источником 192Ir (рис. 4, а—в).
На рис. 4, а представлен общий вид проктостата с фиксированным на его поверхности детектором для прямой дозиметрии (in vivo) во время сеанса внутриполостной гамма-терапии (черный кабель). Рис. 4, б—в иллюстрирует также изодозные кривые в сагиттальной плоскости при 8 каналов перемещения источника 192Ir по радиусу проктостата вблизи его поверхности (см. рис. 4, б) и единственного по центру канала для перемещения источника 192Ir (см. рис. 4, в).
На рис. 4, г представлены изодозные распределения от источника 192Ir в поперечной, фронтальной и сагиттальной плоскостях с изодозным контуром, соответствующим РОД 3 Гр (черный цвет), и гистограммой доза—объем (см. рис. 4, д), показывающей соответствующий терапевтической дозе контур и снижение доз в проекции мочевого пузыря, прямой кишки и влагалища.
При конформной 3D-ДЛТ суммарные дозы на область таза составили 44 Гр; фракционирование 2 Гр 5 раз в неделю на первичную опухоль и зоны метастазирования и БТ с источником 192Ir при фракционировании разовой дозы 3 Гр и суммарной 12—15 Гр. Для конвенциальной ДЛТ на центр таза подводили 24 Гр, далее только на лимфатические узлы и клетчатку таза — до 44—46 Гр. БТ с источником 60Со реализовали в режиме фракционирования на первичную опухоль в дозе 2 Гр 2 раза в сутки через 4 ч, суммарно 24 Гр.
Во 2-й группе у всех 27 пациентов в качестве радиосенсибилизатора был использован митомицин в дозе 8 мг/м2 внутривенно капельно в 1-й день и капецитабин перорально (1650 мг/м2) в дни облучения. Всем больным в группах после ДЛТ проводили контрольные МРТ малого таза с контрастированием (оценка эффективности по шкале RECIST v.1.1) и ТРУЗИ. При остаточной опухоли объемом более 5 см3 после ДЛТ (9 больным) во 2-й группе проведена для ускорения резорбции опухоли локальная лазерная гипертермия (рис. 5, а—б) перед каждым сеансом БТ.
Рис. 5. Плоскоклеточный рак анального канала с внеорганным компонентом до лечения (а) и его регрессия после сеансов лазерной гипертермии и БТ (б).
Результаты и обсуждение
Результаты динамического клинико-диагностического исследования позволили зарегистрировать 50% регрессию опухоли у 7 из 8 пациентов 1-й группы, получивших неоадъювантную ПХТ. Всем больным для оценки непосредственной эффективности лечения через 6 нед после завершения лечения проводили контрольное комплексное обследование, в том числе МРТ малого таза с внутривенным контрастированием, колоноскопию, ТРУЗИ. Также всем пролеченным больным в последующем каждые 3 мес на протяжении первых 2 лет осуществляли комплексное диагностическое обследование. После конвенциональной ЛТ в течение первого года наблюдения непосредственное клиническое излечение и стабилизация были констатированы у 45 (77,6%) из 58 пациентов; у 27 (100%) больных после применения современных технологий конформной ЛТ. В настоящем исследовании зарегистрировано, что у всех 9 (100%) больных 2-й группы, где для усиления резорбции остаточной опухоли после ДЛТ проводили лазерную гипертермию, отмечена полная регрессия опухоли, также выявлено снижение интенсивности болевого симптома и явлений воспаления после 3-го сеанса гипертермии.
В 1-й группе прогрессирование заболевания в течение 8—11 мес было выявлено у 12 (20,7%) пациентов. Локальный рецидив диагностирован у 9 (15,5%), а в сочетании с отдаленными метастазами — у 3 (5,2%) пациентов.
Во 2-й группе прогрессирование заболевания констатировано у 5 (18,5%) пациентов при медиане наблюдения 24 мес; локальный рецидив был диагностирован у 3 (11,1%) с низкодифференцированным плоскоклеточным раком АК; у 1 (3,7%) пациента при раке АК II стадии были обнаружены метастазы в регионарные лимфатические узлы; у 1 (3,7%) пациента с аденокарциномой прямой кишки T2 умеренной дифференцировки был диагностирован метастаз в легком на 60-м месяце наблюдения (табл. 2).
Таблица 2. Результаты лечения пациентов (n=85) РПК и АК
| Характеристика пациентов | Всего 85 пациентов | ||
| 1-я группа, БТ с источником 60Co, (%) | 2-я группа, БТ с источником 192Ir, (%) | ||
| Рак прямой кишки | Рак прямой кишки | Рак анального канала | |
| Число больных | 58 (68,2) | 27 (31,8) | |
| 9 (33,3) | 18 (66,7) | ||
| Результаты ЛТ: | |||
| полная регрессия | 27 (46,5) | 5 (55,5) | 12 (66,6) |
| частичная регрессия | 20 (34,5) | 3 (33,3) | 5 (27,8) |
| стабилизация | 7 (12,1) | 1 (11,2) | 1 (5,6) |
| прогрессирование | 4 (6,9) | 0 | 0 |
| Лучевые осложнения ранние: | |||
| ректит 1—2-й степени | 56 (96,6) | 8 (88,8) | 17 (94,4) |
| ректит 3—4-й степени | 2 (3,4) | 0 | 0 |
| цистит 1—2-й степени | 7 (12,1) | 1 (11,2) | 2 (11,2) |
| цистит 3—4-й степени | 0 | 0 | 0 |
| Лучевые осложнения поздние: | |||
| ректит 1—2-й степени | 7 (12,1) | 0 | 1 (5,6) |
| ректит 3—4-й степени | 4 (6,9) | 0 | 1 (5,6) |
| цистит 1—2-й степени | 6 (10,3) | 1 (11,2) | 0 |
| цистит 3—4-й степени | 1 (1,7) | 0 | 0 |
| Общая выживаемость, мес.: | |||
| 6 | 100 | 100 | 100 |
| 12 | 100% | 100% | 100% |
Лучевые осложнения в виде ранних ректитов/циститов по RTOG I—II степени тяжести наблюдали у 81 (95,3%) пациента в обеих группах.
Многими авторами отмечается высокая эффективность ДЛТ в сочетании с БТ [3, 4, 14]. В нашем исследовании при завершении БТ отмечена полная и частичная регрессия у 81% больных РПК в 1-й группе, а во 2-й группе у 88,8% пациентов С РПК и у 94,4% при раке АК.
Новые технологии профилактики и фармакологического сопровождения лечебного процесса были использованы в ФГБУ «РНЦРР» Минздрава России, что обеспечило снижение степени выраженности лучевых осложнений. Это стало возможно благодаря оптимизации компонентов ЛТ и реализации разработанного терапевтического комплекса, состоящего из системной и локальной озонотерапии, низкоинтенсивной лазеротерапии, нутритивной поддержки и др. С применением конформной ДЛТ и БТ с 3D- планированием многими авторами [3, 14] отмечается снижение частоты лучевых реакций 3—4-й степени. В нашем исследовании во 2-й группе ранний цистит или ректит 3—4-й степени не установлен ни у одного больного, в 1-й группе диагностирован у 2 (3,4%).
Таким образом, современные технологии конформной ЛТ обеспечили стойкий эффект лечения в течение двух лет наблюдения у 22 (81,5%) во 2-й группе, однако у 5 (18,5%) пациентов с местно-распространенными формами опухоли было диагностировано прогрессирование заболевания.
Выводы
1. Одногодичная общая выживаемость в обеих группах пациентов с РПК и АК составила 100%.
2. Дистанционная и контактная лучевая терапия в режиме принятия оптимизационных решений в комплексном и радикальном органосохраняющем лучевом лечении рака нижнеампулярного отдела прямой кишки и анального канала в виде динамического мониторирования и коррекции параметров облучения и терапевтического дозного распределения под контролем современных методов визуализации (МРТ, ТРУЗИ, колоноскопии) является основой повышения эффективности лечения данной категории пациентов.
3. Детализация «плоскостной» и «объемной» информации о первичной опухоли и зонах регионарного метастазирования для первичного стадирования, индивидуального планирования лучевой терапии и контроля эффективности специального лечения, а также обнаружения и лечения осложнений должна проводиться на всех этапах многокомпонентного органосохраняющего лечения РПК и АК.
4. Больным с остаточной опухолью более 5 см3 после проведенной ДЛТ возможно проведение лазерной гипертермии в сочетании с сеансами БТ для усиления резорбции остаточной опухоли (полная резорбция у 9 — 100%) больных).
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — В.А. Солодкий, В.А. Титова
Сбор и обработка материала — М.Х. Каскулова, В.Ю. Петровский
Статистическая обработка — В.Ю. Петровский
Написание текста — В.А. Солодкий, В.А. Титова
Редактирование — Г.А. Паньшин, Ю.М. Крейнина, Л.Н. Шевченко
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.