Первичная меланома желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) является очень редким заболеванием, на его долю приходится примерно 1% от числа всех диагностируемых в мире случаев меланом слизистых оболочек. Мультифокальное поражение слизистых оболочек ЖКТ чаще всего рассматривается как метастазы без выявленного первичного очага, вероятнее всего, регрессировавшей меланомы кожи [1—4]. Редкость данной патологии и стертая клиническая картина определяют трудности диагностики. Отсутствие общепризнанных протоколов и утвержденных клинических рекомендаций по лечению меланомы желудка осложняет выбор лечебной тактики. Средняя продолжительность жизни в группе пациентов с распространенной меланомой желудка составляет около 5 мес. Пятилетняя выживаемость упоминается только в одном исследовании при условии проведенного радикального хирургического лечения локализованных форм опухоли. В остальных источниках не упоминаются случаи пятилетней выживаемости [1].
Клинический случай
Пациент Т., 64 года, с июля 2021 г. отмечал слабость, снижение аппетита, боли в эпигастрии. Со 2 по 13 июля 2021 г. проходил обследование по месту жительства в ГБУЗ «Моздокская центральная районная больница». Выявлена опухоль тела желудка. Иммуногистохимическая картина соответствует меланоме.
04.09.21 пациент в экстренном порядке госпитализирован в стационар ГКБ им. С.П. Боткина с явлениями желудочно-кишечного кровотечения. Со слов больного, в начале августа в течение недели отмечал черный стул. Из анамнеза известно, что с января 2018 г. по настоящее время находится на учете в районном онкологическом диспансере по поводу рака предстательной железы IV стадии, T2N1M1ab (метастазы в костях таза, забрюшинных и тазовых лимфатических узлах). Гистологическая форма: ацинарная аденокарцинома, (4+3). В течение 8 мес получал максимальную андрогенную блокаду и бисфосфонатную терапию (золадекс в дозе 3,6 мг подкожно каждые 28 дней, золендроновая кислота внутривенно капельно в дозе 4 мг каждые 4 нед, флутамид в дозе 250 мг 3 раза в день).
Пациент обследован в торакоабдоминальном онкологическом отделении ГБУЗ «ГКБ им С.П. Боткина». Проведен анализ пигментных образований, выявленных на коже пациента с использованием критериев оценки новообразований кожных покровов по системе ABCDE. В ходе пошагового осмотра образований, подозрительных на злокачественные, не выявлено. Пациент комплексно обследован в соответствии с клиническими рекомендациями Российского общества клинической онкологии, проведены инструментальные исследования с целью исключения вторичного характера поражения: результаты компьютерной томографии грудной клетки, брюшной полости и малого таза с внутривенным контрастированием, магнитно-резонасная томография головного мозга с внутривенным контрастированием, дополнительно выполнено эндоскопическое исследование толстой кишки, осмотрен проктологом и офтальмологом. В ходе инструментального обследования дополнительных патологических очагов не выявлено. Наружный осмотр перианальной зоны: состояние кожных покровов вокруг заднего прохода, внутренних поверхностей ягодиц и крестцово-копчиковой области не нарушено, наличие пигментации и депигментации, гиперкератоза, инфильтрации и мацерации кожи не выявлено, рубцов, рубцовых деформаций заднепроходного отверстия также не отмечается. В ходе ректального осмотра с дальнейшей аноскопией патологические образования и пигментации не выявлены.
Таким образом, клинико-инструментальная картина соответствует первичной эпителиальной пигментной опухоли желудка. Эндоскопическое исследование пищевода и желудка выявило опухоль протяженностью от средней трети тела желудка и до нижней трети тела по большой кривизне с частичным переходом на заднюю стенку, контактно кровоточивую, на приподнятом основании с кратерообразным темным пигментированным углублением в центре и наложением солянокислого гематина с гиперемированными краями. По данным морфологического и иммуногистохимического исследований, картина соответствует меланоме.
При компьютерной томографии с внутривенным контрастированием отмечается диффузное инфильтративное утолщение стенок желудка на протяжении 152 мм на уровне кардии и тела с инфильтрацией прилежащей парагастральной жировой клетчатки (рис. 1). Учитывая рецидивирующие кровотечения, анемию тяжелой степени тяжести (анализ крови от 05.09.21: Нв 44,9 г/л, эр. 2·1012/л, Ht 14,7%, сывороточное железо 2,2 г/л) проведены гемостатическая и инфузионно-корригирующая терапия, трансфузия компонентов крови (омез в дозе 40 мг 2 раза в сутки внутривенно капельно, транексамовая кислота в дозе 5 мл 2 раза в сутки внутривенно струйно, декстроза 5% в объеме 400 мл 1 раз в сутки внутривенно капельно, желатин 500,0 мл 1 раз в сутки внутривенно капельно, 280 мл эритроцитарной взвеси 2 дозы внутривенно капельно, 250 мл свежезамороженной плазмы 2 дозы внутривенно капельно). На 3-и сутки начато парентеральное введение препаратов железа (10 мл феринжекта 1 раз в сутки внутрвенно капельно через 1 день). На фоне проводимой комплексной консервативной терапии показатели крови улучшились (анализ от 27.09.21: Ht 130 г/л, эр. 5,06·1012/л, Ht 41%). При дальнейшем обследовании выявлен окклюзивный тромбоз вен обеих голеней, неокклюзивный тромбоз подколенной вены левой нижней конечности с флотацией верхушки тромба.
Рис. 1. КТ брюшной полости. Опухоль желудка.
а — сагиттальный срез; б — фронтальный срез.
Мультидисциплинарный консилиум врачей в составе онколога, химиотерапевта, радиолога, сосудистого хирурга принял решение воздержаться от проведения антикоагулянтной терапии, учитывая высокие риски повторного кровотечения из распадающейся опухоли.
Первым этапом решено выполнить имплантацию временного CAVA-фильтра с последующим оперативным вмешательством на желудке. Так, 28.09.21 проведена прямая кавография. Признаков тромбоза на уровне нижней полой вены не выявлено. Больному выполнена рентгеноангиохирургическая установка временного CAVA-фильтра (OPTEASE).
Вторым этапом 29.09.21 выполнена гастрэктомия с лимфодиссекцией D2 и формированием эзофагоэнтероанастомоза на выключенной петле тонкой кишки по Roux. Интраоперационно в области тела желудка по большой кривизне с распространением на заднюю стенку выявлена плотная опухоль со смешанным ростом черного цвета размером до 10´12 см, с выраженной деформацией желудка. Определяются очаги пигментации и инфильтрации на брюшине брыжейки поперечной ободочной кишки со стороны сальниковой сумки до 1—2 мм в диаметре. Других очагов отдаленного метастазирования в брюшной полости не выявлено. Желудок подвижен, парагастрально определяются единичные увеличенные лимфатические узлы черного цвета. Выполнены оментэктомия, гастрэктомия с формированием эзофагоэнтероанастомоза по типу «конец-в-бок», лимфодиссекция в объеме D2. Произведено широкое иссечение измененных участков париетальной брюшины с прилежащей клетчаткой.
Макроскопическое описание препарата: вскрытый желудок размером 18´23 см, большую часть полости занимает распадающийся опухолевый узел с изъязвлением размером 15´11´6 см и прорастанием в серозную оболочку (рис. 2).
Рис. 2. Послеоперационный макропрепарат.
а — макропрепарат желудка с опухолью; б — макропрепарат на срезе.
Микроскопическое описание: пигментная веретеноклеточная меланома желудка с изъязвлением и инвазией в серозную оболочку, с фокусами периневральной (Pn1) и лимфоваскулярной инвазии (Lv1), pT4bN1M1Pn1Lv1R0 (на вклейке рис. 3). В 35 из 61 исследованного лимфатического узла диагностированы микрометастазы. Отдельные участки брюшины с метастазами меланомы. При иммуногистохимическом исследовании выявлены опухолевые клетки с фенотипом HMB45+/MelanA+.
Рис. 3. Пигментная веретеноклеточная меланома желудка с изъязвлением и инвазией в серозную оболочку.
Окраска гематоксилином и эозином. а — ×100; б — ×200.
Послеоперационный период протекал без осложнений. Проведены комплексная консервативная инфузионно-корригирующая терапия, эпидуральная анальгезия ропивакаином в дозе 200 мл 2 раза в сутки, антибактериальная терапия. Энтеральное белковое питание осуществлено через зонд уже на 1-е сутки раннего послеоперационного периода (500 мл нутрикомпа 2 раза в сутки) с постепенным увеличением объема. На 3-и сутки начата парентеральная инфузия препаратов железа для коррекции железодефицитной анемии (5 мл феринжекта 1 раз в сутки внутривенно капельно через 1 сут).
На фоне проводимой комплексной корригирующей терапии в послеоперационном периоде показатели лабораторных исследований улучшены (Hb 110 г/л, Ht 35,2%, сывороточное железо 5,2 г/л). Выполнено контрольное исследование вен нижних конечностей, в ходе которого данных, подтверждающих нарастание флотирующего характера тромбоза не выявлено. По результатам молекулярно-генетического исследования операционного материала активирующих мутаций в 6-м и 13-м экзонах гена C-KIT не выявлено, в 600-м кодоне 15-го экзона гена BRAF соматических мутаций V600E, V600K не установлено.
Мультидисциплинарный онкологический консилиум врачей в составе онколога, радиолога, химиотерапевта рекомендовал проведение адъювантной лекарственной противоопухолевой иммунотерапии препаратом Ниволумаб в дозе 3 мг/кг 1 раз в 2 нед в течение 12 мес. Больной выписан на 6-е сутки после оперативного вмешательства для дальнейшей плановой госпитализации в отделение сосудистой хирургии с целью удаления временного CAVA-фильтра.
06.10.21 больной госпитализирован в плановом порядке в отделение сосудистой хирургии. Выполнена кавография, по результатам которой данных, подтверждающих флотирующий характер тромба в нижней полой вене, не получено, принято решение об удалении ранее имплантированного CAVA-фильтра. При контрольной ангиографии в раннем послеоперационном периоде нижняя полая вена проходима, без экстравазации. 08.10.21 пациент выписан для реабилитации с дальнейшим посещением химиотерапевта.
Обсуждение
Меланома слизистых оболочек — редко встречающаяся среди населения европеоидной расы подгруппа онкологических заболеваний. По данным различных источников, поражение слизистых оболочек выявляется в 1,4—23% всех случаев меланомы [5]. Частота поражения меланомой слизистых оболочек коррелирует с этнической принадлежностью рассматриваемой группы. Среди светлокожих пациентов этот показатель составляет 0,2—2%. В популяции чернокожего населения на долю меланомы с локализацией на слизистых оболочках приходится 5—13% всех случаев. В то же время среди пациентов монголоидной расы локализация меланомы на слизистых оболочках достаточно типична и наблюдается в 20—23% [6]. В 5—28% меланома поражает ЖКТ. В случае поражения меланомой ЖКТ наиболее часто опухоль локализуется в прямой кишке и анальном канале.
Мы обнаружили 46 упоминаний о меланоме с первичной локализацией опухоли в желудке [7—9]. Отсутствуют исследования, направленные на разработку подходов и протоколов лечения такой патологии. В мировой литературе представлены лишь единичные работы по метаанализу отдельных случаев меланомы данной локализации. Это объясняет отсутствие общепризнанных протоколов лечения при первичной меланоме желудка. Поэтому, на наш взгляд, целесообразно руководствоваться исследованиями и рекомендациями по лечению меланомы слизистых оболочек.
Меланома слизистых оболочек и, в частности, ЖКТ относится к неиндуированным ультрафиолетом опухолям. В отличие от меланомы кожи, при которой активирующая BRAF-мутация выявляется в 50% случаев, NRAS — в 10—20%, при меланоме слизистой оболочки этот показатель составляет 3—30% для BRAF-мутации и 5—14% для NRAS-активирующей мутации в зависимости от популяции. Напротив, амплификация и мутации в 11-м и 13-м экзонах гена KIT. При меланоме, поражающей слизистые оболочки, встречаются в 14—39% случаев против 1,7—16,7% при меланоме кожи. Наличие активирующих мутаций BRAF, NRAS, KIT открывает новые возможности проведения таргетной лекарственной терапии метастатической меланомы.
Несмотря на появление новых эффективных лекарственных агентов в терапии меланомы, все авторы сходятся во мнении, что наилучших результатов в лечении меланомы слизистых оболочек и, в частности, первичной меланомы желудка удается достичь, используя сочетание хирургического лечения с адъювантной таргетной или иммунотерапией.
Метаанализ случаев первичной меланомы желудочно-кишечного тракта показал, что медиана общей выживаемости у данных пациентов составляет 14—22 мес [10—12]. Однако наихудший показатель наблюдается при первичной меланоме желудка. Медиана общей выживаемости составляет всего 4—5 мес. Основными критериями неблагоприятного прогноза течения заболевания являются возраст старше 60 лет, поражение лимфатических узлов, невозможность хирургического лечения опухоли. Напротив, в случаях, когда больным производилось хирургическое лечение как радикальное (R0), так и в объеме максимальной циторедукции (R1), медиана общей продолжительности жизни составила 20—22 мес. В одном исследовании в группе пациентов после радикальных хирургических вмешательств пятилетняя продолжительность жизни зафиксирована в 12% случаев. Лучшие результаты общей выживаемости отмечены среди пациентов, получавших адъювантную лекарственную терапию после хирургического лечения. Показатель выживаемости в течение 1 года составил 66%. В контрольной группе больных, леченных только хирургически, результат был хуже и составил 56,5%.
Основываясь на результатах II и III фазы мультицентричных рандомизированных исследований медикаментозной терапии меланомы, для первой линии химиотерапии препаратом выбора у больных с отрицательной BRAF-мутацией является ниволумаб в дозе 3 мг/кг [13, 14].
Сложность выбора оптимальной методики в процессе паллиативного лечения в рассмотренном случае связана с наличием у пациента второго распространенного рака — опухоли предстательной железы и двух грозных, наиболее часто встречающихся осложнений диссеминированного опухолевого процесса. Поэтому для определения тактики лечения целесообразно рассмотреть подходы к лечению первичной меланомы желудка в свете осложнений диссеминированного онкологического заболевания, имеющихся в данном случае.
Наиболее часто описанными первичными проявлениями меланомы желудка, послужившими причиной обращения, были прогрессивная потеря массы тела, анемия, мелена. Жалобы на значительное снижение массы тела предъявляли 25% от общего числа пациентов. В 22% случаев ведущими жалобами были рецидивирующая мелена, анемия. На долю кровотечений, вызванных злокачественными новообразованиями верхних отделов ЖКТ, приходится 2—8% от общего числа желудочно-кишечных кровотечений. На долю эпителиальных и неэпителиальных злокачественных опухолей желудка приходится до 58% всех желудочно-кишечных кровотечений при злокачественных заболеваниях верхних отделов пищеварительного тракта [15, 16]. В лечении желудочно-кишечных кровотечений у пациентов со злокачественными новообразованиями желудка используются 3 подхода: хирургическое лечение, эндоскопические методы остановки кровотечения и эндоваскулярные методики эмболизации [17]. Предпочтение следует отдавать хирургическому лечению в объеме гастрэктомии или вариантам парциальных резекций желудка [18, 19].
Остальные две методики могут применяться как самостоятельно, так и в комбинации и должны сочетаться с консервативной гемостатической терапией. При эндоскопической остановке кровотечения эффективность методики составляет 67—100% [20]. Следует отметить, что риск повторных кровотечений при использовании эндоскопического метода составляет от 16 до 86% [21]. Эндоваскулярные рентгеноангиохирургические методы гемостаза при кровотечениях из опухолей желудка бывают успешны в 33—100%. Однако рецидив кровотечения наблюдается в 41—66% случаев [22]. Показатели могут быть еще хуже при невозможности проведения системной гемостатической терапии, как в нашем случае. Это связано с наличием у пациента второго часто встречающегося осложнения неопластического процесса — тромбоза глубоких вен нижних конечностей.
Больные с онкологическим процессом более склонны к развитию тромбозов и тромбоэмболических осложнений, чем в общей популяции. Риск развития подобных осложнений у пациентов со злокачественными образованиями составляет 20—28% [23, 24]. У людей, страдающих злокачественными новообразованиями желудка, данный показатель 22,4—24,4%. Применение профилактической антикоагулянтной терапии позволяет достоверно нивелировать риск тромботических и тромбоэмболических осложнений. Однако риск развития у таких пациентов кровотечений, в том числе угрожающих жизни, также выше, чем в контрольной группе, в связи с чем рецидивирующие кровотечения — прямое противопоказание к проведению антикоагулянтной терапии. При сочетании онкологического заболевания, тромбоза вен нижних конечностей и повторяющегося, клинически значимого кровотечения методом выбора в профилактике тромбоэмболических осложнений является постановка временного CAVA-фильтра. Одно из основных показаний к постановке съемного фильтра в нижнюю полую вену — невозможность проведения антикоагулянтной терапии при тромбозах глубоких вен, особенно при флотирующем характере последних. В нашем случае у пациента с первично-множественным распространенным неопластическим процессом, тромбозом глубоких вен нижних конечностей с флотацией, учитывая противопоказания к проведению антикоагулянтной терапии, с целью профилактики тромбоэмболических осложнений в предоперационном и раннем послеоперационном периодах имелись прямые показания к рентгеноангиохирургической имплантации временного CAVA-фильтра.
Еще одной особенностью описанного клинического случая является сочетание первичной меланомы желудка с другим диссеминированным неопластическим процессом, диагностированным у пациента ранее. К моменту выявления опухоли в желудке пациент в течение 3,5 лет получал антиандрогенную терапию и лечение бисфосфонатами по поводу рака предстательной железы с метастатическим поражением подвздошных лимфатических узлов и костей. Это значительно осложняло выбор тактики лечения. Наличие второго диссеминированного злокачественного заболевания ухудшало прогноз благоприятного исхода хирургического лечения и ставило под сомнение целесообразность выполнения операции. Однако, принимая во внимание последние достижения в лечении метастатического рака предстательной железы, 34% больных удается достигнуть пятилетней продолжительности жизни [25—27]. Принимая во внимание фазу заболевания, когда опухоль предстательной железы чувствительна к антиандрогенной терапии, предполагаемая средняя продолжительность жизни при данном заболевании превышает аналогичные показатели при первичной меланоме желудка. Поэтому проведение хирургического лечения меланомы желудка, учитывая рецидивирующий характер желудочно-кишечного кровотечения, является не только обоснованным, но и необходимым.
На момент публикации статьи пациент продолжает получать иммунотерапию на базе онкологического диспансера по месту жительства, что свидетельствует в пользу избранной тактики лечения.
Заключение
Описанный клинический случай иллюстрирует сложности диагностики и выбора лечебной тактики у данной категории больных. Выбор тактики лечения подтвердил свою эффективность, поскольку, несмотря на наличие у пациента первично-множественных опухолей, которые имели генерализованный характер, удалось продлить жизнь пациенту на длительный срок (5 лет от диагностики рака простаты).
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.