Наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах у больных раком молочной железы (РМЖ) является прогностическим фактором при выборе тактики лечения. Чаще всего пациенткам с местно-распространенной формой РМЖ показано проведение неоадъювантной полихимиотерапии (НАПХТ), которая позволяет уменьшить объем хирургического лечения и в последующем выполнить органосохраняющую операцию на молочной железе и лимфатических узлах [1—4].

Как правило, больным, имеющим клинически позитивные лимфатические узлы до НАПХТ (cN+), которые конверсируют до клинически негативных лимфатических узлов (ycN-) после НАПХТ, традиционно выполняют лимфаденэктомию (ЛАЭ). ЛАЭ влечет за собой множество осложнений, таких как серома, лимфостаз, инфекционные осложнения, ограничение подвижности и боль в верхней конечности [5]. В исследовании ACOSOG Z0011, опубликованном в 2012 г., а затем дополненным в 2017 г. американскими учеными, главной целью было сравнение развившихся осложнений в двух группах больных: одним была проведена ЛАЭ, другим — нет. Наибольшее количество осложнений отмечено у больных, которым выполняли биопсию сторожевого лимфатического узла (БСЛУ) и ЛАЭ, — 70%, тогда как у больных, которым производили только БСЛУ, количество осложнений было значительно ниже и составило 25% (p≤0,001). Спустя 1 год лимфостаз наблюдался у 13% больных после БСЛУ+ЛАЭ и только у 2% после БСЛУ (p≤0,0001) [6].

Учитывая травматизм лимфодиссекции и последующую инвалидизацию больных, было проведено множество исследований, посвященных сокращению объема оперативного вмешательства на регионарных зонах после выполнения БСЛУ и исключения ЛАЭ. При лечении раннего РМЖ сохранить лимфатические узлы у больных позволяет процедура БСЛУ. Однако эффективность и безопасность применения данного метода у пациенток с местно-распространенными формами РМЖ, у которых после НАПХТ удалось достичь полной резорбции метастазов в лимфатических узлах, все еще являются предметом дискуссий. Это связано с изменениями в тканях и лимфатических путях, происходящих в процессе системного лечения, в результате которого может снижаться чувствительность метода БСЛУ и увеличиваться частота ложноотрицательного (ЛО) результата.

Биопсия сторожевого лимфатического узла после НАПХТ

Одним из первых было выполнено исследование SENTINA, опубликованное в 2013 г., в котором больным с cN+ до НАПХТ и с ycN- после НАПХТ выполняли БСЛУ и ЛАЭ. Одна из целей этого исследования — определение результата БСЛУ. Показатель диагностики сигнального лимфатического узла (СЛУ) составил 80,1% (95% ДИ 76,6 — 83,2), частота ЛО-результата — 14,2% (95% ДИ 9,9—19,4). Причем показатель ЛО-результата снижался прямо пропорционально увеличению числа удаленных и исследованных СЛУ. Так, при удалении 1 узла он составил 24,3%, 2 узлов — 18,5%, 3 — 7,3%, а при использовании двух методов картирования СЛУ (радиофармпрепарат+краситель (РФП+К)) показатель ЛО был 8,6% [7].

Эти же данные подтверждает исследование ACOSOG Z1071, опубликованное в 2013 г., в которое были включены больные РМЖ с изначально клинически позитивными лимфатическими узлами (cN+) до НАПХТ. Данной категории пациенток выполняли БСЛУ с последующей ЛАЭ после НАПХТ. При оценке корреляции количества удаленных СЛУ и показателя ЛО авторами отмечено, что при удалении одного СЛУ этот показатель был 18%, а при удалении большего количества СЛУ (более 3) снижался значительно и составлял 9,1% (p=0,007). Кроме этого, улучшение показателей ЛО-результата в исследовании было достигнуто путем использования двойного картирования (РФП+К), при котором ЛО-показатель был ниже (10,8%) в сравнении с применением одного метода (20,3%) (p=0,05) [8].

Согласно некоторым проведенным исследованиям, ученые делают выводы, что не только стадия и гистологическое строение опухоли являются основными критериями лечения, но и ее молекулярный тип. При этом также отмечают отсутствие значительной разницы в безрецидивной и общей выживаемости больных после БСЛУ и тех, кому была выполнена ЛАЭ.

На этот вопрос попыталась ответить группа японских ученых во главе с K. Enokido [9] в проспективном мультицентровом исследовании, проведенном с 2011 по 2013 г. Они оценивали показатель общего ЛО-результата и основывались при этом на иммуногистохимическом (ИГХ) строении опухоли. Всего в исследование было включено 143 больных РМЖ с клинически позитивными лимфатическими узлами, которым была выполнена НАПХТ. Всем больным, у которых была отмечена конверсия лимфатического узла после НАПХТ (cN1-ycN0), выполняли БСЛУ и лимфодиссекцию. Общий ЛО-результат составил 16%. Распределение больных в зависимости от ИГХ-подтипа показало: при люминальном типе B Her2/neu-негативном данный показатель составил 42,1% (8 из 19), при Her2/neu-позитивном — 16,7% (2 из 12), при нелюминальном Her2/neu-позитивном — 3,2% (1 из 31) и 10,5% (2 из 19) при тройном негативном РМЖ соответственно (95% ДИ 6,77—14,52; p=0,003). Согласно полученным результатам, при выборе объема операции в области регионарных лимфатических узлов следует учитывать не только стадию и ответ на НАПХТ, но и ИГХ-строение опухоли.

К такому же заключению пришли ученые Z. Bi, J. Liu и соавт. [10] из Китая в 2018 г. Цель исследования — оценка ответа опухоли на химиотерапию в зависимости от молекулярного типа и возможность выполнять БСЛУ без последующей ЛАЭ. Из 592 больных РМЖ у 104 (17,6%) был отмечен полный патоморфологический ответ опухоли после НАПХТ. Полная резорбция метастатически измененных лимфатических узлов была выявлена у 34,5% больных. При этом наилучший ответ был выявлен при Her2/neu-позитивном типе РМЖ — 58,6% и тройном негативном типе — 53,2% (p<0,001), наименьший— при люминальном B Her2/neu-негативном типе РМЖ — 21,2%. У больных с изначально клинически негативными лимфатическими узлами (cN0) до и после НАПХТ cN0-ycN0 общий показатель диагностики пораженных СЛУ составил 19,4% (13/67), наибольший из которых наблюдался при гормонозависимом Her2/neu-негативном типе РМЖ — 28,1% (9/32). При тройном негативном типе результат составлял 13,3% (2/15), при Her2/neu-позитивном — 10% (2/20). Согласно полученным результатам, а также данным исследований ACOSOG ZOO11 и AMAROS [6,11], ученые делают вывод о необходимости корреляции молекулярного типа опухоли и БСЛУ со временем ее выполнения (до или после НАПХТ) во избежание лимфодиссекции. Принимая во внимание высокий процент пораженных лимфатических узлов при гормонозависимом Her2/neu-негативном типе РМЖ и низкий процент ответа опухоли на НАПХТ, ученые высказывают предположение о предпочтительном выполнении БСЛУ у таких больных до проведения НАПХТ. В свою очередь, больным с тройным негативным типом РМЖ и с Her2/neu-позитивным предпочтительно выполнять БСЛУ после проведения НАПХТ. Благодаря такому разделению по времени ученые предполагают снизить показатель ЛО-результата и уменьшить частоту выполнения лимфодиссекции.

В 2017 г. шведские ученые L. Zetterlund, J. Frisell, F. Celebioglu и соавт. [12] опубликовали результаты проспективного исследования, в которое были включены 195 больных с клинически позитивными лимфатическими узлами до НАПХТ и негативными (cN1-ycN0) после. Точность определения СЛУ составила 77,9% (152/195) при использовании одного метода определения и незначительно повышалась в случае применения двух методов картирования (РФП+К) до 80,7%. Показатель ЛО-результата составил 14,1% при удалении одного лимфатического узла и понижался до 4% при иссечении двух СЛУ и более.

Аналогичные результаты были получены учеными D. Carrera и соавт. [13] в испанском исследовании, опубликованном в 2015 г. В него были включены 53 больных РМЖ. Критериями включения являлись: размер первичной опухоли cT1-3, показатель поражения регионарных лимфатических узлов cN1-2. Всем больным на первом этапе лечения проводилась НАПХТ и в последующем — хирургическое лечение первичной опухоли, а также БСЛУ с ЛАЭ. Точность метода БСЛУ составила 90,5% (48/53), а показатель ЛО-результата — 9,7%, который снижался до 4,3% при удалении 3 СЛУ и более. Эффективность метода была 93,7% (45/48).

К подобному заключению пришли и ученые из Канады в своем проспективном, многоцентровом исследовании SN FNAC, опубликованном в 2015 г. с участием 153 пациентов [14], получив ЛО-результат в 18,2% случаев при удалении одного СЛУ против 4,9% при удалении двух и более (точность 87,5—96,8%) (p=0,076). При использовании двух методов картирования показатель ЛО-результата составил 5,2% против 16% соответственно (p=0,190).

Таргетная аксиллярная диссекция. Методы детерминации положительных лимфатических узлов на этапе диагностики

Современным направлением в области диагностики регионарных лимфатических узлов является таргетная аксиллярная диссекция (ТАД). Основная идея ее заключается в маркировке пораженного лимфатического узла (N+) до НАПХТ и в последующем при конверсии этого узла до N0 выполнение биопсии СЛУ, а также удаление ранее маркированного. Для маркировки узла N+ применяют суспензию угля, капсулу с радиоактивным йодом (¹²⁵I), внутритканевую клипсу. Данной теме посвящено несколько исследований, результаты которых весьма разнородны. Согласно исследованию, проведенному в Калифорнии в 2015 г., количество совпадений маркированного N+ и СЛУ составило 96,4% (27 из 28 больных) [15]. В работе, проведенной греческими учеными с применением суспензии угля, уровень совпадений составил 75,3% (53 из 70) [16]. Группа ученых из Австралии в своем исследовании, включившем 37 пациенток, получили результат совпадения клипированного лимфатического узла и СЛУ в 78% случаев (29/37) [17]. Однако в небольшом исследовании, проведенном группой испанских ученых в 2016 — 2018 гг., участвовали 23 пациентки, число совпадений маркированного позитивного лимфатического узла до НАПХТ и сторожевого после терапии равнялось всего 60,9% (14/23) [18].

В исследовании ACOSOG Z1071, опубликованном в 2016 г., также попытались снизить ЛО-результат, устанавливая внутритканевую клипсу в метастатически пораженный лимфатический узел перед НАПХТ. Всем пациенткам (n=203) после НАПХТ выполняли операцию на молочной железе с БСЛУ и последующей ЛАЭ. В итоге ЛО-результат составил 6,8% (95% ДИ 1,9—16,5) [8].

Наиболее интересное и крупное исследование, включившее 208 пациенток, было проведено американскими учеными A.Caudle, W.Yang H. Kuerer, K. Hunt и соавт. [19] в клинике MD Anderson в 2016 г. Для маркировки метастатического лимфатического узла перед НАПХТ использовали внутритканевую клипсу и ¹²⁵I, а для определения СЛУ — ^99mTc и/или синий краситель. ЛО-результат при БСЛУ составил 10,1% (95% ДИ 4,2—19,8), при ТАД — 2%, а при комбинации этих двух методов — 1,4% (95% ДИ 0,03—7,3; p=0,03).

Подобное исследование было проведено учеными M. Donker и соавт. [20] из Амстердама в 2015 г., включившее 100 пациенток с подтвержденными метастатическими лимфатическими узлами. Всем пациенткам в верифицированный лимфатический узел вводился ¹²⁵I и проводилась химиотерапия. Точность определения СЛУ составила 97% (95% ДИ 91—99), а ЛО-результат был равен 7% (95% ДИ 2—16).

С 2009 по 2013 г. в Корее учеными J. Lee, J. Jung и соавт. [21] было опубликовано исследование, цель которого — оценить пятилетнюю безрецидивную и общую выживаемость пациенток. Все пациентки (n=129) со стадией T1-2N1M0 были разделены на 2 группы: 1-я (экспериментальная) — 65 пациенток, которым выполнялась только ТАД, и 2-я (контрольная) — здесь проводилась ЛАЭ. Маркировка позитивного лимфатического узла осуществлялась за несколько часов до операции с использованием 1,5 мл суспензии угля. Для определения СЛУ использовался синий краситель. Среднее количество удаленных лимфатических узлов в экспериментальной группе составляло 7 (диапазон 5—10). Согласно полученным результатам радикальных различий между двумя обследуемыми группами получено не было. Регионарное метастазирование во 2-й группе отмечено у 1 (1,6%) пациентки (p=0,991), отдаленное — у 3 (4,7%) (p=0,716), умерла 1 (1,6) (p=0,572). В 1-й группе без лучевой терапии отдаленное метастазирование наблюдалось у 1 (3,8%) пациентки (p=0,509), из тех, кому была проведена лучевая терапия, локорегионарный рецидив был отмечен у 1 (2,6%) (p=0,324), отдаленный — у 3 (7,7%) (p=0,509), а также зафиксировано 2 (5,1%) смертельных исхода (p=0,160).

Основные цели данных исследований — снижение показателя ЛО-результата при БСЛУ, поиск новых методов сохранения лимфатических узлов, минимизация объема хирургического вмешательства и, как следствие, — улучшение качества жизни больных РМЖ.

Заключение

Оценка состояния лимфатических узлов — стратегически важный этап планирования лечения больных РМЖ. Проведение НАПХТ позволяет уменьшать объем хирургического вмешательства не только в молочной железе, но и в регионарных зонах, что, в свою очередь, улучшает качество жизни пациенток с местно-распространенными формами РМЖ. Золотым стандартом диагностики регионарного лимфоколлектора является биопсия сторожевого лимфатического узла. Для ее проведения у больных с местно-распространенными формами РМЖ следует учитывать следующие параметры: ответ опухоли на проведенную НАПХТ, гистологическое строение, а также ИГХ-тип опухоли. Таргетная аксиллярная диссекция, использование двойного метода картирования, а также удаление и исследование двух сторожевых лимфатических узлов и более позволяют свести к минимуму показатель ложноотрицательного ответа при биопсии сторожевого лимфатического узла.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.