Лечение больных плоскоклеточным раком органов головы и шеи является актуальной проблемой современной онкологии и имеет весомое социальное значение. Согласно данным GLOBOCAN, в 2020 г. в мире выявлено 98 412 новых случаев злокачественных новообразований орофарингеальной области (ОФО), что ставит данную нозологию на 7-е место в структуре онкологической заболеваемости. В то же время, несмотря на визуальную локализацию, доля пациентов с местно-распространенным процессом при первичном обращении составляет 70—80%, это приводит к крайне неудовлетворительным отдаленным результатам и вынуждает применять более агрессивные методы лечения [1, 2].
Согласно современным клиническим рекомендациям, больным раком ОФО могут быть предложены различные варианты лечения, такие как лучевая терапия, хирургия и индукционная химиотерапия (ИХТ) с последующим локальным воздействием. У пациентов с массивным местно-распространенным процессом оправдано применение комбинированного подхода с сочетанием лекарственного и лучевого лечения [3—5]. Одним из эффективных вариантов является использование на первом этапе ИХТ, позволяющей добиться контроля опухолевого роста не только в области клинически определяемого локорегионарного поражения, но и потенциального субклинического регионарного и отдаленного метастазирования, а также реализовать у погранично курабельных пациентов вторым этапом химиолучевую терапию (ХЛТ) [6, 7].
На сегодняшний день единственным рекомендуемым к применению режимом ИХТ при комбинированном лечении плоскоклеточного рака головы и шеи является схема TPF (доцетаксел 75мг/м2, цисплатин 75— 100 мг / м2 и 96-часовая внутривенная инфузия 5-фторурацила (5-ФУ) в дозе 1000 мг / м2 / сут) [8, 9]. Данный режим крайне тяжело переносится пациентами и сопровождается выраженной гастроинтестинальной, нефро- и гематологической токсичностью, требующей профилактического введения гранулоцитарно-макрофагальных колониестимулирующих факторов (Г-КСФ), в связи с чем он может быть предложен далеко не всем больным [10]. После проведенной индукции на втором этапе пациентам реализуют ХЛТ по радикальной программе до СОД 66—70 Гр (1,8—2,2 Гр/фракция) на фоне радиомодификации цетуксимабом или карбоплатином AUC 1,5—2,0. Проведение ХЛТ может сопровождаться развитием постлучевых осложнений, включая ксеростомию, фиброз мягких тканей и мускулатуры глотки и, как следствие, — формированием дисфагии, требующей в последующем длительной и не всегда успешной реабилитации. Кроме этого к поздним постлучевым осложнениям относят остеонекроз нижней челюсти, атрофический фарингит и хроническое язвенное поражение мягких тканей головы и шеи. Суммарно, по данным разных авторов [11, 12], частота осложнений может достигать 20%, из которых 3% III—IV степени. Известно, что постлучевые осложнения развиваются значительно чаще у пациентов, получавших ранее высокотоксичную лекарственную противоопухолевую терапию.
Среди плоскоклеточного рака головы и шеи была выделена особая группа опухолей, демонстрирующих высокий ответ на консервативное лечение и имеющих благоприятный прогноз в отношении показателей выживаемости. К данной когорте относятся пациенты с ВПЧ-позитивным плоскоклеточным раком ротоглотки, для которого в классификации TNM 8 предусмотрено отдельное стадирование. Суррогатным маркером ВПЧ-позитивности признана экспрессия белка p16 в опухоли. Экспрессирующие p16 опухоли имеют высокую чувствительность к лекарственной и лучевой терапии. Кроме этого в ряде клинических исследований установлено, что показатели выживаемости после проведенного радикального лечения в данной группе значительно выше, чем у пациентов с p16-негативными опухолями. Так, 5-летняя общая выживаемость (ОВ) и выживаемость без прогрессирования (ВБП) для группы пациентов с ВПЧ-позитивным плоскоклеточным раком составляет 81 и 76%, а для ВПЧ-негативных — 48 и 46% соответственно [13—17].
В связи с хорошим прогнозом полного излечения в профессиональном онкологическом сообществе активно обсуждается вопрос о возможности редукции объема лечения для этой группы больных [18—20].
В настоящее время есть несколько исследований, в которых авторы продемонстрировали возможность редукции объема лечения для данной группы больных. Так, например, в исследовании II фазы OPTIMA (NCT02258659), в которое было включено 62 пациента с ВПЧ-позитивным местно-распространенным раком ОФО, показано, что редукция объема ХЛТ с уменьшением дозы или отказом от радиомодификации после проведенной ИХТ не привела к снижению показателей общей и безрецидивной выживаемости [21].
Учитывая отсутствие в мировой практике убедительных данных о возможности безопасной деэскалации объема ИХТ, в отделении химиотерапии МНИОИ им. П.А. Герцена с 2021 г. стартовало проспективное исследование, направленное на изучение возможности успешного применения двухкомпонентного режима ИХТ. Мы предложили деэскалированную схему ИХТ — ТР (доцетаксел 75 мг/м2 + цисплатин 75 мг/м2, цикл 21 день), т.е. режим с исключением длительных 96-часовых инфузий 5-ФУ.
Цель исследования — улучшение результатов лечения пациентов с местно-распространенным ВПЧ-позитивным плоскоклеточным раком ротоглотки путем оптимизации режима индукционной химиотерапии, в частности, использования двухкомпонентной схемы, что дает возможность снизить токсичность лечения без потери его эффективности.
Материал и методы
С 2021 г. в исследование включено 13 пациентов с местно-распространенным ВПЧ-позитивным плоскоклеточным раком ротоглотки (T3-4N0-1 либо T1-4N2-3).
Медиана возраста пациентов составила 53 года. Все пациенты на момент проведения лечения имели удовлетворительный соматический статус (ECOG 0-1). Обращает на себя внимание, что у большинства пациентов (92%) отмечалось метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов, при этом наибольший размер первичной опухоли (T4) наблюдался только у 15% больных. Кроме того, у одного пациента первичный очаг обнаружен не был, по данным проведенных инструментальных методов исследования (МРТ лицевого отдела черепа и шеи с контрастированием, фиброларингоскопия, УЗИ шеи). На момент установления диагноза имелось массивное поражение лимфатических узлов шеи с одной стороны. При морфологическом и иммуногистохимическом исследованиях установлен плоскоклеточный ВПЧ-позитивный рак. Описанная клиническая ситуация характерна для ВПЧ-позитивных опухолей ротоглотки, когда при относительно небольшом размере субклинического первичного очага наблюдается массивное поражение регионарного лимфоколлектора. Характеристика пациентов представлена в табл. 1.
Таблица 1. Характеристика пациентов, включенных в исследование
| Характеристика | Значение |
| Пациенты | 13 |
| Пол (м/ж) | 9/4 |
| Медиана возраста, лет | 53 (36—62) |
| Стаж курения: | |
| не курит | 7 |
| до 10 лет | 1 |
| более 10 лет | 5 |
| Статус ECOG 0/1 | 12/1 |
| Т-стадия: Т0/Т1/Т2/Т3/Т4 | 1/0/4/6/2 |
| N-стадия: N0/N1/N2/N3 | 1/3/5/4 |
| Гистологический тип | Плоскоклеточный |
| Иммуногистохимия | p16-позитивный |
| Степень дифференцировки опухоли G1/G2/G3 | 1/6/6 |
| Число курсов ИХТ | 3 |
Всем больным на первом этапе комбинированного лечения проводили 3 курса ИХТ по схеме ТР (доцетаксел 75 мг/м2 + цисплатин 75 мг/м2, цикл 21 день) с последующим профилактическим введением Г-КСФ в течение 3 дней.
Далее у всех пациентов было запланировано проведение ХЛТ в СОД 70 Гр на фоне радиомодификации карбоплатином AUC 2,0.
Первичными конечными точками являлась оценка объективного ответа после проведенной ИХТ и токсичности. Токсичность оценивалась по соответствующим шкалам (CTC — NCIC V5.0) и опроснику качества жизни (EORTC QLQ H&N 35).
Вторичные конечные точки: оценка частоты объективного ответа (ЧОО) после второго этапа комбинированного лечения и одногодичная ОВ и ВБП.
Результаты
В настоящее время произведена оценка ЧОО и токсичности для всех пациентов.
У 12 из 13 пациентов достигнут контроль над заболеванием. Полный ответ отмечен у 2 (15%) пациентов, частичный — у 5 (38%), стабилизация заболевания — у 5 (38%). У 1 пациента зафиксировано прогрессирование заболевания в виде увеличения первичного очага на 23%. Пациент из исследования исключен, в качестве второй линии лекарственного противоопухолевого лечения назначена иммунотерапия (рисунок).
Объективный ответ после проведенной ИХТ по критериям RECIST 1.1
Токсические реакции наблюдались у 10 больных. Оценка проводилась по шкалам CTC — NCIC V5.0. Всем пациентам через 24—72 ч после проведенного курса ИХТ осуществлялась первичная профилактика фебрильной нейтропении Г-КСФ (филграстим) в дозе 5 мг/кг 1 раз в сутки в течение 3—5 сут. На этом фоне не отмечено ни одного случая лейкопении 3—4-й степени. Анемия 1—2-й степени наблюдалась у 4 (31%) пациентов, тромбоцитопения 1—2-й степени — у 2 (15%). Самым частым негематологическим проявлением токсичности стали тошнота 1—2-й степени у 5 (38%) пациентов, 3-й и 4-й степени по 1 (8%) пациенту. Мукозит 1—2-й степени определялся у 4 (31%) больных, 3-й степени — у 1 (8%) (табл. 2).
Таблица 2. Токсические проявления на фоне проведения ИХТ по схеме ТР
| Показатель | Гематологическая токсичность, % | ||
| 1—2-я степень | 3-я степень | 4-я степень | |
| Лейкопения | 38 | — | — |
| Нейтропения | 31 | — | — |
| Анемия | 31 | — | — |
| Тромбоцитопения | 15 | — | — |
| Негематологическая токсичность | |||
| Тошнота | 38 | 8 | 8 |
| Мукозит | 31 | 8 | — |
| Диарея | 23 | 15 | — |
Далее все пациенты получали ХЛТ по радикальной программе в рекомендуемые сроки после завершения ИХТ.
Набор в исследование продолжается, в связи с чем в статье представлены промежуточные результаты, а именно ЧОО и токсичность ИХТ по схеме ТР. Дополнительно проведено непрямое сравнение профиля токсичности исследовательской группы со стандартным режимом ИХТ по схеме TPF из данных литературы.
Обсуждение
В настоящее время в мировом онкологическом сообществе активно обсуждается вопрос о возможности редукции объема лечения для пациентов с ВПЧ-позитивным плоскоклеточным раком ротоглотки. Однако до сих пор не существует рандомизированных исследований, показавших целесообразность деэскалации каждого из этапов лечения как с точки зрения показателей общей и безрецидивной выживаемости, так и с позиции профиля токсичности. Стандартом лечения местно-распространенных опухолей в настоящее время является ИХТ в режиме TPF независимо от наличия или отсутствия ВПЧ.
В 2017 г., коллективом авторов [22] опубликовано исследование II—III фазы (NCT01086826), в котором оценивалась эффективность ИХТ с последующей ХЛТ по сравнению с самостоятельной ХЛТ с радиомодификацией цисплатином и 5-ФУ или цетуксимабом. Исследование объединяло 421 пациента с ранее нелеченным местно-распространенным (III—IV стадия) плоскоклеточным раком полости рта, ротоглотки и гортаноглотки. Все больные были разделены на две равные группы: в 1-й группе (n=211) проводилась самостоятельная ХЛТ в СОД 70 Гр на фоне радиомодификации: 2 цикла цисплатина в дозе 20 мг/м2 в 1—4-й день и 96-часовая инфузия 5-ФУ в дозе 800 мг/м2/сут на 1-й и 6-й неделе лечения либо цетуксимаб в стандартной дозировке (250 мг/м2 еженедельно в течение 7 нед, нагрузочная доза 400 мг/м). Пациентам 2-й группы (n=210) на первом этапе проведено 3 курса ИХТ по схеме TPF (доцетаксел 75 мг/м2, цисплатин 80 мг/м2 и 96-часовая инфузия 5-ФУ 800 мг/м2/сут), на втором этапе — ХЛТ по вышеописанной схеме. Количество участников, получавших ХЛТ с цисплатином и цетуксимабом, было сопоставимо в обеих группах.
Первичной конечной точкой данного исследования являлась оценка ОВ. Вторичными конечными точками стала оценка объективного ответа после завершения ИХТ и ХЛТ, определения токсичности и времени до прогрессирования заболевания. Объективный ответ после проведения ИХТ составил 76%. ЧОО в обеих группах после ХЛТ была сопоставима и составила 80 и 81% соответственно. Медиана ОВ была значительно выше в группе ИХТ и составила 54,7 мес по сравнению с 1-й группой — 31,7 мес; 3-летняя ОВ оказалась выше у пациентов, получавших комбинированный метод лечения (57,5 и 46,5%). Показатели медианы времени до прогрессирования и 3-летней безрецидивной выживаемости вновь оказались выше в группе пациентов, получавших двухэтапный метод лечения, и составили 30,5 мес и 47%) по сравнению с группой пациентов, получавших ХЛТ, — 18,5 мес и 38,5% соответственно. Локорегиональный рецидив наблюдался чаще у пациентов, получавших самостоятельную ХЛТ — 48%, в то время как у больных при использовании комбинированного метода лечения данный показатель составил 41%. Токсические проявления были закономерно выше в группе ИХТ. Так, нейтропения 3—4-й степени во время проведения ИХТ наблюдалась у 27,5%, а фебрильная нейтропения — у 11% пациентов. В процессе ХЛТ частота развития нейтропении 3—4-й степени была несколько выше во 2-й группе и составляла 4% по сравнению с 1% у пациентов 1-й группы. Сведений об использовании Г-КСФ в исследовании нет. Случаи развития мукозита 3—4-й степени были значительно выше в группе ИХТ — 41% по сравнению с 34,5% в 1-й группе. Остальные токсические проявления были сопоставимы в обеих группах, за исключением кожной сыпи, которая была более выражена в группе больных, получающих радиомодификацию ингибитором EGFR цетуксимабом.
Данное исследование продемонстрировало преимущество использования комбинированного метода лечения у пациентов плоскоклеточным раком орофарингеальной области. Применение ИХТ позволяет увеличить показатели общей и безрецидивной выживаемости и добиться лучшего локорегионального контроля. В то же время стоит отметить высокую токсичность трехкомпонентного режима TPF.
В другом исследовании 2019 г. S. Okano и соавт. [23] (UMIN000024686) проводилась оценка целесообразности и переносимости трехкомпонентной схемы ИХТ (TPF) с последующей ХЛТ и одновременным введением цисплатина. В исследование было включено 48 пациентов с местно-растространенным плоскоклеточным раком ротоглотки (n=25), гортаноглотки (n=20) и гортани (n=3). Только 41 (85%) пациенту было проведено все 3 курса ИХТ; 6 больных получили только по 1 курсу ИХТ: 2 прекратили дальнейшее лечение из-за развившейся почечной недостаточности, 2 — из-за употребления алкоголя, по 1 — из-за аллергической реакции на 5-ФУ и прогрессирования заболевания. Одному пациенту проведено 2 курса также из-за развившейся во время лечения почечной недостаточности. Во время проведения ИХТ по схеме TPF у 38 (79%) пациентов наблюдалась нейтропения 3-й или 4-й степени, у 7 (15%) зафиксирована фебрильная нейтропения 3-й степени и у 7 (15%) отмечена анорексия 3-й степени.
В дальнейшем только 33 пациента завершили весь запланированный объем ХЛТ. Причинами прерывания лечения стали: подавление функции костного мозга, лихорадка, плохое самочувствие. Во время ХЛТ у 9 (23%) пациентов наблюдалась нейтропения 3-й или 4-й степени, у 21 (53%) — мукозит 3-й степени и у 13 (33%) —дисфагия 3-й степени (табл. 3).
Таблица 3. Токсические проявления на фоне проведения ИХТ и ХЛТ
| Показатель | Токсичность на фоне ИХТ, n=48, % | |||
| 1—2-я степень | 3-я степень | 4-я степень | 3—4-я степень | |
| Гематологическая токсичность: | ||||
| Лейкопения | 17 | 19 | 5 | 50 |
| Нейтропения | 5 | 18 | 20 | 79 |
| Анемия | 33 | 1 | 0 | 2 |
| Тромбоцитопения | 15 | 1 | 0 | 2 |
| Негематологическая токсичность: | ||||
| Анорексия | 27 | 7 | 0 | 15 |
| Тошнота | 20 | 3 | 0 | 6 |
| Диарея | 13 | 1 | 0 | 2 |
| Мукозиты | 19 | 3 | 0 | 6 |
| Алопеция | 38 | — | — | — |
| Фебрильная нейтропения | — | 7 | 0 | 15 |
| Показатель | Токсичность на фоне ХЛТ, n=40,% | |||
| 1—2-я степень | 3-я степень | 4-я степень | 3—4-я степень | |
| Гематологическая токсичность: | ||||
| Лейкопения | 21 | 6 | 1 | 18 |
| Нейтропения | 12 | 8 | 1 | 23 |
| Анемия | 22 | 6 | 0 | 15 |
| Тромбоцитопения | 5 | 5 | 0 | 13 |
| Негематологическая токсичность: | ||||
| Анорексия | 22 | 4 | 0 | 10 |
| Тошнота | 14 | 2 | 0 | 5 |
| Диарея | 3 | 0 | 0 | 0 |
| Мукозиты | 19 | 21 | 0 | 53 |
| Дисфагия | 17 | 13 | 0 | 33 |
| Радиационный дерматит | 33 | 3 | 0 | 8 |
Также в данном исследовании оценивались ЧОО после проведенной ИХТ и ХЛТ (первичная конечная точка) и показатели 3-летней общей и безрецидивной выживаемости (вторичные конечные точки). ЧОО после проведенной ИХТ была оценена у 38 (79%) пациентов: у 8 (17%) отмечался полный ответ и у 30 (63%) — частичный ответ. После завершения ХЛТ у 27 (57%) пациентов определялся полный ответ, а у 10 (21%) — частичный, при этом 3-летняя безрецидивная выживаемость составила 49%, ОВ — 65%. Данное исследование продемонстрировало возможность применения трехкомпонентной схемы ИХТ (TPF) при комбинированном лечении пациентов с местно-распространенным плоскоклеточным раком головы и шеи. Однако подтверждено, что лечение сопровождается выраженной токсичностью в первую очередь за счет применения ИХТ и может быть предложено далеко не всем пациентам.
Если провести непрямую сравнительную оценку профиля токсичности приведенных исследований и результатов, полученных в нашей работе, то можно заметить, что степень значимых токсических проявлений на фоне деэскалированной схемы ИХТ по схеме ТР закономерно значительно ниже, что позволяет предложить данный метод лечения большей группе больных.
Для полноценного анализа онкологических результатов необходимо наблюдение в большие сроки.
Заключение
Предложенный режим двухкомпонентной ИХТ продемонстрировал приемлемый профиль токсичности. В случае достижения сопоставимых показателей выживаемости в сравнении с существующим стандартом данная схема ИХТ может рассматриваться как новый стандарт для реальной клинической практики лечения пациентов с местно-распространенным плоскоклеточным ВПЧ-позитивным раком ротоглотки. Также планируется оценить итоговые различия в переносимости ХЛТ и качестве жизни пациентов в результате проведенного лечения.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Л.В. Болотина, А.Р. Геворков
Сбор и обработка материала — П.В. Голубев
Написание текста статьи — П.В. Голубев
Научное консультирование — А.Д. Каприн
Редактирование — Л.В. Болотина, Т.И. Дешкина
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.