Плоскоклеточные опухоли головы и шеи (ПОГиШ) занимают 7-е место в структуре онкологической заболеваемости во всем мире. Ежегодно регистрируется около 650 000 новых случаев злокачественных новообразований данной локализации [1].

Большинство ПОГиШ имеют визуальное расположение, однако у 80% больных при первичном обращении к онкологу диагностируется местно-распространенная стадия заболевания (T3, T4, N+). Несмотря на то что к настоящему моменту достигнуты определенные успехи, результаты лечения запущенных ПОГиШ остаются неудовлетворительными [2]. Улучшение онкологических результатов у больных с нерезектабельными формами плоскоклеточного рака головы и шеи остается актуальной задачей клинической онкологии.

Безусловно, основным вариантом радикального лечения плоскоклеточного рака головы и шеи остается хирургический, но в то же время более чем у ¹/₂ больных на момент первичной постановки диагноза опухоль уже является технически нерезектабельной или выполнение необходимого объема хирургического вмешательство влечет за собой неудовлетворительный функциональный и эстетический результат [3, 4].

При невозможности выполнения резекции в объеме R0 или операции с последующим удовлетворительным функциональным результатом при местно-распространенных процессах на первом этапе предлагается проведение химиолучевой терапии (ХЛТ) или индукционной химиотерапии (ИХТ) [5]. Не всегда распространенность и расположение опухоли позволяют сформировать адекватные поля облучения, а осложненное течение опухолевого процесса может являться противопоказанием к проведению радиотерапии, что делает химиотерапевтическое лечение на первом этапе единственно применимым вариантом противоопухолевого воздействия.

С помощью индукционной полихимиотерапии (ПХТ) представляется возможным достичь сокращения размера первичной опухоли и регионарных метастазов, что в дальнейшем позволяет реализовать хирургическое вмешательство в объеме R0 или химиолучевое лечение. Дополнительно ИХТ способствует эрадикации субклинических отдаленных микрометастазов и подавлению наиболее агрессивного пула опухолевых клеток, что в свою очередь создает оптимальные онкологические условия во время выполнения хирургического этапа лечения [6]. Позитивные результаты исследования H&N07, опубликованные M. Ghi и соавт. в 2017г. [7], позволили ИХТ занять прочное место в лечении исходно нерезектабельных процессов. В этом протоколе продемонстрировано, что в случае проведения трех курсов ИХТ по схеме TPF (доцетаксел + цисплатин + 5-фторурацил) перед ХЛТ на основе препаратов платины или цетуксимаба у больных с местно-распространенными опухолями полости рта, ротоглотки и гортаноглотки, которые не подлежат хирургическому лечению из-за распространенности процесса, наблюдается увеличение медианы выживаемости без прогрессирования (мВБП) и медианы общей выживаемости (мОВ) на 12 и 23 мес соответственно по сравнению со стандартным химиолучевым лечением. Так, мВБП и мОВ в подгруппах составила 30,5 и 18,5 мес; 54,7 и 31,7 мес соответственно. Дополнительно авторами сообщается, что частота достижения полного клинического ответа на фоне проводимого лечения была значительно выше в исследуемой группе и была 42% против 28% группы контроля. Между группами с ИХТ и без нее не отмечено статистически значимых различий в возможности проведения последующей ХЛТ в полном объеме. ИХТ повышала шансы на выполнение оперативного вмешательства в объеме R0, если таковое планировалось. Несмотря на то что в настоящее время применение ИХТ не нашло широкого использования при резектабельных процессах, результаты данного исследования позволяют рассматривать вышеупомянутый терапевтический подход для улучшения непосредственных и отдаленных онкологических результатов у больных с нерезектабельными ПОГиШ [7].

Роль ИХТ при резектабельных местно-распространенных ПОГиШ остается спорной.

Два исследования по изучению эффективности предоперационной химиотерапии, опубликованные в 2014—2015 гг., не смогли продемонстрировать статистически значимое улучшение ВБП и мОВ у пациентов с исходно резектабельным раком полости рта. Однако в упомянутых работах представлены данные о возможности сокращения объема хирургического вмешательства после ИХТ, а также в некоторых клинических ситуациях удалось воздержаться от назначения послеоперационной лучевой/химиолучевой терапии. Дополнительно сообщается, что ИХТ не увеличивает частоту послеоперационных осложнений [8, 9].

Согласно оценке отдаленных результатов итальянского исследования со средним периодом наблюдения 11,5 года, проведение на первом этапе трех курсов ИХТ в режиме PF (цисплатин+5-фторурацил) у пациентов с исходно резектабельным плоскоклеточным раком полости рта при распространенности T2-T4, N0-2 не продемонстрировало преимущества в общей выживаемости (ОВ) и выживаемости без прогрессирования (ВБП) по сравнению с контрольной группой, в которой пациентам на первом этапе выполнялось оперативное вмешательство без индукционной ПХТ. Однако в группе больных, получивших предоперационную химиотерапию, удалось сократить объем хирургического вмешательства (резекция челюсти вместо мандибулэктомии) в 20% случаев, а также избежать в ряде клинических ситуаций назначения адъювантной лучевой терапии. Нельзя оставить без внимания тот факт, что у пациентов, у которых по данным планового патоморфологического исследования операционного материала был зафиксирован полный патоморфологический ответ (pCR), 10-летняя выживаемость оказалась выше на 36% и составила 76,2% против 41,3% в подгруппе больных без pCR [8].

L. Zhong и соавт. [9] опубликовали результаты исследования III фазы, целью которого была оценка влияния на ОВ и ВБП двух курсов ИХТ по схеме TPF (доцетаксел + цисплатин+ 5-фторурацил), проводимых перед хирургическим вмешательством, с последующей адъювантной лучевой терапией у больных с исходно резектабельными местно-распространенными плоскоклеточными опухолями полости рта III—IVA стадии по сравнению с контрольной группой пациентов без ИХТ. Авторы получили схожие с итальянским исследованием результаты. В данной работе предоперационная ПХТ в режиме TPF не продемонстрировала увеличения 5-летней общей и безрецидивной выживаемости, которая составила в группе исследуемого лечения 61 и 52% соответственно. Однако в группе больных, получивших ИХТ, была отмечена тенденция к ее увеличению, но эта разница не была статистически достоверна. Аналогично итальянскому исследованию пациенты с pCR имели значимое увеличение ОВ (5-летняя выживаемость достигла 80%). Дополнительный анализ подгрупп показал, что пациенты с поражением лимфатических узлов N2 (пациенты высокого риска отдаленного метастазирования), получившие индукционную химиотерапию в режиме TPF, имели более высокие показатели ОВ и ВБП по сравнению с группой контроля.

Рандомизированные клинические исследования по изучению роли ИХТ у больных с нерезектабельными ПОГиШ с целью перевода процесса в резектабельное состояние отсутствуют. Существует ряд работ, позволяющих считать данный подход перспективным вариантом лечения. Однако среди исследований имеется разнородность в виде используемых индукционных лекарственных режимов и количества проводимых курсов химиотерапии.

В 2014 г. V. Patil и соавт. [10] опубликовали результаты ретроспективного исследования, посвященного изучению эффективности ИХТ у 721 больного с технически нерезектабельными плоскоклеточными опухолями полости рта IVA и IVB стадии. Всем больным на первом этапе лечения проводили ИХТ в режиме TPF (доцетаксел+цисплатин+5-фторурацил) (10,2%) или TP (доцетаксел/паклитаксел+карбоплатин/паклитаксел) (89,8%) с целью перевода опухолевого процесса в резектабельное состояние. После выполнения лекарственного лечения у 310 (43%) больных опухоль достигла резектабельного статуса. У всех оперированных пациентов по данным планового патоморфологического исследования хирургическое вмешательство было осуществлено в объеме R0. Участникам протокола, чья опухоль не достигла статуса резектабельности или отмечалась прогрессия заболевания на фоне ИХТ, следующим этапом проводили ХЛТ или лучевую терапию по радикальной программе, паллиативную лучевую терапию, системное лекарственное лечение или паллиативную терапию в зависимости от клинической ситуации. В группе хирургического лечения мОВ составила 19 мес и в 2 раза превышала таковую когорты больных, которым оперативное вмешательство не было осуществлено. Авторы делают вывод о том, что ИХТ при технически нерезектабельных опухолях в ряде клинических случаев позволяет добиться возможности реализации хирургического вмешательства, а это в свою очередь существенно увеличивает выживаемость больных. При проведении подгруппового анализа выяснилось, что применение режима TPF было связано с более высокой вероятностью достижения резектабельного статуса опухоли.

A. Rudresha и соавт. в 2017 г. [11] опубликовали результаты ретроспективного исследования, посвященного изучению эффективности ИХТ по схеме TP (доцетаксел+карбоплатин) или TPF (доцетаксел+цисплатин+5-фторурацил) в объеме 2—3 циклов у больных нерезектабельным плоскоклеточным раком полости рта IVB стадии с целью перевода опухолевого процесса в резектабельное состояние. В протокол были включены 116 больных, 89% из которых получили предоперационное лекарственное лечение в режиме TP, а 11% — в режиме TPF. После ИХТ статуса резектабельности опухоли удалось добиться у 22 (20%) больных. В группе оперированных пациентов мОВ составила 20 мес, что практически в 3 раза превышало таковую когорты больных, которым хирургическое вмешательство не удалось реализовать. Как и в предыдущем исследовании, авторами обнаружено, что использование трехкомпонентного режима ИХТ является статистически значимым фактором для достижения резектабельного состояния опухоли.

Опираясь на опубликованные результаты, можно отметить, что в большом количестве работ была продемонстрирована значимая роль хирургического этапа лечения в отношении общей продолжительности жизни пациентов с ПОГиШ.

Повторимся, что наиболее оптимальный режим ИХТ окончательно не определен. Основным исследуемым вопросом был объем лечебной схемы. Авторы изучали сравнительную эффективность двух- и трехкомпонентных комбинаций. По результатам рандомизированного клинического исследования III фазы TAX 324, проведенного M. Posner и соавт. в 2011 г., продемонстрировано, что комбинация препаратов платины, таксанов и 5-фторурацила (режим TPF) повышала эффективность лечения при местно-распространенном раке полости рта, ротоглотки, гортаноглотки и гортани по сравнению с двухкомпонентным режимом PF (комбинация препаратов платины и 5-фторурацила). Таким образом, схема TPF на сегодняшний день представляется оптимальным режимом ИХТ. Однако следует ожидать, что проведение трехкомпонентного режима существенно увеличит токсичность лечения.

Основными нежелательными явлениями, возникающими при использовании режима TPF, являются гематологические отклонения: нейтропения 3—4-й степени, фебрильная нейтропения, а также гастроинтестинальная токсичность, полинейропатия, нефротоксичность, что делает высокой вероятность невозможности реализации всего запланированного объема цитостатического лечения.

В последние годы в связи с появлением современного ангиографического оборудования стало возможно применять селективную внутриартериальную химиоинфузию. С помощью селективной доставки препарата к опухоли можно увеличить насыщение и экспозицию цитостатика в регионе введения. Вариант регионарного лечения представляется весьма перспективным для больных ПОГиШ как с точки зрения достижения наилучшего объективного результата, так и со стороны снижения частоты нежелательных токсических эффектов за счет поглощения препарата тканями в зоне «интереса» [12]. Предлагаемый способ доставки цитостатиков направлен на достижение условий резектабельности и повышение вероятности проведения в последующем радикального хирургического вмешательства, а также большего процента полных патоморфологических ответов.

В настоящее время рандомизированные клинические исследования по сравнению эффективности внутриартериальной и системной ИХТ у больных ПОГиШ отсутствуют, хотя публикации по данной теме встречаются, в том числе в 90-годах прошлого века. Существует ряд работ, позволяющих считать внутриартериальный метод доставки цитостатиков при индукционной ПХТ весьма перспективным. Однако среди доступных для анализа исследований имеется ряд различий в варианте используемых лекарственных режимов, количества проводимых циклов лечения, а также в большинстве работ не сравнивается эффективность внутриартериального и системного метода введения химиопрепаратов.

В 1999 г. A. Kovacs и соавт. опубликовали результаты лечения 103 пациентов с плоскоклеточными опухолями полости рта I—IV стадии (67% больных с III—IV стадией), которым на первом этапе проводилась неоадъювантная внутриартериальная химиотерапия цисплатином. Пациенты группы А (n=36) получали лечение в режиме PF (цисплатин 100 мг/м² внутриартериально в 1-й день с последующей 120-часовой системной инфузией 5-фторурацила 1000 мг/м²/сут); у больных группы Б (n=67) использовали цисплатин (150 мг/м² внутриартериально) в комбинации с системным детоксикатором тиосульфатом натрия (9 г/м²). В 75% случаев был реализован 1 курс цитостатического лечения, повторные циклы проводились в случае больших размеров первичной опухоли, которая не достигала статуса резектабельности после первого введения химиопрепаратов. Профиль токсичности был представлен преимущественно гематологическими нежелательными явлениями, не превышающими 1—2-ю степень тяжести, тошнотой 1—2-й степени, повышением уровня сывороточного креатинина 1-й степени. В группе А отмечалась более высокая частота токсических реакций. Частота объективного ответа (ЧОО) в группе А составила 80%, в группе Б — 67%. Более высокую ЧОО в первой группе (группа А) авторы объясняют применением двухкомпонентной схемы лекарственного лечения. Радикальное хирургическое вмешательство выполнено в 66,7 и 74,6% случаев соответственно. Несоответствие между ЧОО и долей оперативных вмешательств в группе А можно объяснить неравномерным распределением пациентов по подгруппам в данном исследовании. В группу А были включены 69% пациентов с IV стадией заболевания, в то время как в группе Б их доля составила только 54%. Также на полученный результат повлиял и набор в протокол участников с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, которые в последующем явились противопоказанием к выполнению хирургического этапа лечения.

Данное исследование демонстрирует возможность достижения высокой частоты объективного ответа при использовании внутриартериальной доставки цисплатина как в комбинации с системным введением 5-фторурацила, так и в монорежиме, а также меньшую выраженность нежелательных явлений при регионарном введении цитостатика. К недостаткам исследования можно отнести отсутствие подгруппового анализа, в частности то, что авторы не поставили перед собой задачу изучить эффективность данного варианта лечения у пациентов с исходно нерезектабельными опухолями полости рта и оценить возможность проведения хирургического этапа лечения после внутриартериальной химиотерапии [13].

K. Robbins и соавт. в 2000 г. опубликовали результаты крупного рандомизированного исследования RADPLAT, которое было проведено для оценки эффективности и переносимости ХЛТ у пациентов с местно-распространенным раком головы и шеи (III и IV стадии) с заменой внутривенного введения цисплатина внутриартериальным. Помимо изменения способа доставки, использовалась и большая дозировка цисплатина — 150 мг/м² в 1, 8, 15, 22-й дни с одновременным введением системного детоксикатора (9 г/м² тиосульфата натрия). В исследование были включены 213 больных в возрасте от 27 до 85 лет. Полный клинический ответ зарегистрирован у 171 (80%) пациента. Также 80% больных завершили полный объем запланированного лечения. В 40% случаев диагностирована токсичность 3—4-й степени преимущественно гематологического характера. Кроме этого, были зафиксированы и особые варианты токсических реакций: у 7 пациентов во время внутриартериальной инфузии развились неврологические осложнения, у 3 — сердечно-сосудистые. Вероятнее всего, это связано с существующими в то время недостатками техники внутрисосудистого доступа.

Несмотря на то что в результате вышеупомянутого исследования в долгосрочной перспективе пациенты группы ХЛТ с внутриартериальным введением цисплатина не получили выигрыша в общей выживаемости и в локорегионарном контроле по сравнению со стандартной ХЛТ, авторы определили фактор, который мог исказить полученные результаты. Им являлась используемая техника проведения химиоинфузии цисплатина. Ряд рентгенохирургов вводили цитостатик, используя как ипсилатеральную, так и контралатеральную систему сонных артерий, что как минимум приводило к тому, что половину дозировки препарата вводили в сосуд, не питающий опухоль. В ходе выполнения работы авторы отметили, что большинство опухолей, даже несмотря на распространение за среднюю линию, основное кровоснабжение получало из системы каротидных сосудов на стороне поражения [14, 15].

Нельзя оставить без внимания исследование Keun-IkYi и соавт. [16], опубликованное в 2019 г., которое посвящено сравнению эффективности системной и внутриартериальной химиотерапии, проводимой по поводу местно-распространенного рака верхнечелюстной пазухи. В данной работе 22 пациента были разделены на две группы: 9 пациентов получали регионарное лечение (режим PF: цисплатин+5-фторурацил внутриартериально), 13 — системное (режим ТР: цисплатин+доцетаксел). Авторы поставили перед собой задачи проанализировать ЧОО и токсичность в каждой из групп больных. Исследователи получили результаты в виде большего процента объективных ответов в группе регионарной химиотерапии (ЧОО в группе регионарного лечения 67% против 31% в группе системного лечения), также большая доля больных из группы исследуемого подхода были оперированы (7 (66,7%) в группе внутриартериальной химиотерапии против 6 (53,9%) в группе системного лечения). Выраженной токсичности в группе регионарного лечения не зарегистрировано. Авторами был сделан вывод о том, что внутриартериальная химиотерапия превосходит по эффективности системную химиотерапию при раке верхнечелюстной пазухи. Однако небольшая выборка пациентов в обеих группах и различия используемых регионарного и системного режимов лекарственного лечения не позволяют сделать убедительных выводов о преимуществе изученного лечебного метода.

Таким образом, у больных местно-распространенными нерезектабельными ПОГиШ, в частности раком верхнечелюстной пазухи и полости рта, представляется крайне востребованным и требующим дальнейшего изучения вариант проведения противоопухолевого лечения с регионарным способом доставки цитостатиков с целью перевода опухолевого процесса в резектабельное состояние.

В настоящее время проводится клиническое исследование по изучению эффективности регионарной ИХТ (3 курса TPF) с внутриартериальным вариантом доставки цисплатина и доцетаксела, а также с системной инфузией 5-фторурацила у больных с нерезектабельными плоскоклеточными опухолями верхнечелюстной пазухи и ротовой полости распространенностью T3N1-3M0, T4N0-3M0, T1-3N3M0. На основании сопоставления частоты объективных ответов, степени лекарственного патоморфоза, числа больных, у которых процесс будет переведен в резектабельное состояние, с аналогичными показателями группы больных, получающих стандартный режим TPF, будет сделан вывод о целесообразности внедрения в клиническую практику способа регионарной доставки противоопухолевых средств.

Резюмируя вышеизложенное, можно заключить следующее:

— хирургический этап лечения при ПОГиШ вносит основной вклад в достижение наилучших показателей ОВ;

— на сегодняшний день имеются доказательства роли достижения полного патоморфологического ответа в отношении общей продолжительности жизни пациентов с местно-распространенным ПОГиШ при проведении на первом этапе комбинированного лечения ИХТ;

— показан позитивный вклад предоперационной лекарственной терапии у больных группы высокого риска отдаленного метастазирования.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.