Впервые термин «gastrointestinal stromal tumor» (GIST) использовали в 1983 г. американские патологи М. Mazur и Н. Clark [1] для описания лейомиом и лейомиосарком желудка, экспрессирующих иммуногистохимические маркеры, характерные не только для мышечных (гладкомышечный актин, десмин), но и для нейрогенных (NSE, S100) опухолей. Средний показатель заболеваемости в мире составляет 1,0—1,5 случая на 100 000 человек в год [2, 3]. В 1998 г. японские ученые S. Hirota и соавт. [4] обнаружили в этих опухолях мутацию в гене с-KIT (рецептор стволового фактора роста) с экспрессией иммуногистохимического маркера CD117.

Основным методом лечения больных с локализованными формами GIST является хирургическое удаление опухоли. До применения таргетной терапии 5-летняя выживаемость больных после радикального хирургического лечения составляла 50—65%. У пациентов с опухолями более 10 см 5-летняя выживаемость составляла всего лишь 20%, а медиана выживаемости пациентов, у которых возникали рецидивы после хирургического удаления GIST, составляла всего 9—16 мес [5, 6].

Ключевую роль в патогенезе GIST играют мутации в гене с-KIT (экзоны 9, 11, 13 и 17) или в гене PDGFRA (экзоны 12, 14, 18). Оба гена расположены на 4-й хромосоме в локусе 4q12 и состоят из 21 и 22 экзонов соответственно. Предположительно они появились из одного гена-предшественника в результате его дубликации.

По данным литературы [7, 8], до 85% GIST имеют мутации в гене с-KIT (экзоны 9, 11, 13, 17), до 15% — в киназных доменах гена тромбоцитарного фактора роста PDGFRA (экзоны 12, 14, 18). В 5—10% случаев GIST не удается выявить мутации в генах с-KIT и PDGFRA, таким образом, речь идет о диком типе (Wild type — WT) мутаций. В то же время иммуногистохимически, как правило, определяется экспрессия CD117, что говорит о запуске иных сигнальных путей. При исследовании более широких профилей генов выявлено, что GIST с WT являются разнородной группой с активирующими мутациями ВRAF, RAS, SDH, NF1 и др.

В группу диссеминированных GIST принято включать больных, у которых исходно зафиксирована клинико-рентгенологическая картина множественных опухолевых новообразований (первично диссеминированные GIST), и больных, у которых возникло прогрессирование болезни после хирургического лечения локализованной GIST. Кроме того, в эту группу включены пациенты с местно-распространенными первично не резектабельными GIST, у которых на фоне терапии иматинибом возникли метастазы. Выживаемость больных с диссеминированными GIST не зависит от варианта развития диссеминации, что позволяет объединить всех больных в одну группу [9].

Основным методом лечения больных с диссеминированными формами GIST является таргетная терапия. Однако у всех пациентов со временем возникает резистентность в результате возникновения вторичных мутаций. Основная роль хирургического этапа лечения больных с диссеминированными GIST заключается в удалении прогрессирующих опухолевых узлов, содержащих нечувствительные к проводимой таргетной терапии клоны [5, 10, 11].

Хирургическое лечение может быть оправдано у больных с положительным ответом на таргетную терапию. При этом следует отметить, что нет рандомизированных исследований, подтверждающих или опровергающих преимущества хирургического лечения в связи с низкой частотой встречаемости данной патологии. Вследствие этого сложно провести сравнительный анализ среди однородных групп, имеющих одинаковые факторы прогноза (мутационный статус, органная принадлежность, размер и количество метастазов). Анализ литературы [7, 8, 12—15] показал, что хирургический компонент может улучшить результаты лечения больных с диссеминированными GIST.

С 2000 г. в лечении больных с GIST успешно используется тирозинкиназный ингибитор (ТКИ) и иматиниб мезилат (STI571, известный под коммерческим названием Гливек). Таргетная терапия иматинибом является стандартом лечения больных с нерезектабельными местно-распространенными и/или метастатическими GIST, что позволило повысить медиану выживаемости в 4 раза, т. е. до 50 мес [16—24], а 5-летняя выживаемость больных достигла 50% [25, 26].

Наличие и локализация мутаций в гене с-KIT или PDGFRA позволяют прогнозировать ответ на терапию иматинибом при местно-распространенной или диссеминированной форме GIST. В рандомизированных клинических исследованиях показано, что наличие мутации с-KIT в 11-м экзоне связано с наилучшим ответом на лечение и лучшей выживаемостью (общей и безрецидивной), так как эти опухоли лучше поддаются терапии иматинибом в отличие от опухолей с мутацией в 9-м экзоне или дикого типа [27, 28].

В свою очередь мутации с-KIT в 11-м экзоне имеют разный прогноз в зависимости от варианта мутации в различных его кодонах.

Мутация с-КIT в 9-м экзоне является крайне неблагоприятным фактором прогноза, тем не менее назначение иматиниба в стартовой удвоенной дозе (800 мг/сут) позволяет увеличить время до прогрессирования.

Эффективность иматиниба при диссеминированных GIST, по данным литературы [29, 30], составляет от 50 до 70%, что проявляется либо уменьшением распространенности опухолевого процесса, либо стабилизацией. На фоне терапии иматинибом медиана времени до прогрессирования от 24 до 26 мес, медиана общей выживаемости от 45 до 56 мес. Однако в 14–19% случаев отмечается первичная резистентность к иматинибу, что проявляется прогрессированием заболевания в течение первых 6 мес. С учетом рекомендаций ESMO у больных с диссеминированными GIST следует начинать терапию иматинибом в дозе 400 мг/сут, а при выявлении мутации в 9-м экзоне с-KIT — в дозе 800 мг/сут. Прекращение приема препарата ведет к быстрому прогрессированию заболевания. В случае прогрессирования заболевания на фоне терапии иматинибом в дозе 400 мг/сут рекомендовано увеличение его дозы до 800 мг/сут, что позволяет добиться повторного эффекта примерно у 1/3 больных.

Локализация мутаций влияет на безрецидивную выживаемость больных с GIST. У больных с делецией в 11-м экзоне гена с-KIT в 557—558-м кодоне и с мутациями в 9-м экзоне выживаемость без прогрессирования меньше, чем у больных с другими вариантами мутаций [16].

Первичная резистентность к ТКИ имеет место при локализации первичных мутаций в 9-м и 17-м экзонах с-KIT. В случае мутации PDGFRА с заменой D842V в 18-м экзоне не существует эффективного лекарственного лечения, так как опухоль обладает резистентностью к терапии иматинибом и сунитинибом и связана с крайне плохим прогнозом [17, 18, 29].

Создана молекулярно-генетическая классификация GIST, которая отражает зависимость эффективности лечения иматинибом от локализации мутации генов (табл. 1).

У всех больных, исходно отвечающих на терапию иматинибом, со временем возникнет лекарственная резистентность вследствие вторичных мутаций с-KIT или PDGFRA. Предполагается, что развитие вторичных мутаций с-KIT является важным механизмом спасения для опухолевых клеток. Вновь приобретенные мутации у одного и того же пациента могут отличаться в разных метастатических узлах (так называемая поликлональная резистентность). На фоне длительной терапии иматинибом медленно прогрессирующие опухолевые клоны чаще имеют вторичные мутации в 13-м и 17-м экзонах. Вторичные мутации проявляются исключительно в опухолевых узлах, в которых происходит прогрессирование как следствие клоновых эволюций [19].

В настоящее время при возникновении непереносимости или резистентности к иматинибу единственным зарегистрированным к применению препаратом второй линии лечения больных с диссеминированными GIST в Российской Федерации является сунитиниб. Сунитиниб — пероральный ингибитор множества тирозинкиназных рецепторов, включая рецепторы с-KIT, сосудистого фактора роста (VEGFR), тромбоцитарного фактора роста (PDGFR), макрофагального колониестимулирующего фактора (CSF-1R).

В отличие от иматиниба сунитиниб более эффективен у больных GIST дикого типа и при мутации в 9-м экзоне с-KIT по сравнению с 11-м экзоном и с локализацией вторичных мутаций гена с-KIT в 13-м и 14-м экзонах [20, 21].

Паллиативная терапия второй линии сунитинибом является методом выбора у больных с диссеминированным процессом, у которых отмечается диффузное прогрессирование заболевания на фоне терапии [24]. Медиана времени до прогрессирования на фоне терапии сунитинибом составляет 6—8 мес, медиана общей выживаемости — 19,8 мес [23, 24].

По данным М. Heinrich и соавт. [23], у больных с первичной мутацией наилучший ответ на терапию сунитинибом наблюдался при мутации в 13-м экзоне — 100%. При мутации в 9-м экзоне клинический ответ составил 59%, в 11-м экзоне — 34%, в случае отсутствия мутации клинический ответ наблюдался у 56% больных. У больных с вторичной мутацией клинический ответ отсутствовал при мутациях PDGFRA в 12-м и 18-м экзонах. При вторичных мутациях с-KIT в 13-м и 14-м экзонах эффективность сунитиниба была выше, чем при мутации в 17-м и 18-м экзонах (59% против 10%).

Общепринятой терапии третьей линии в России не существует. Препарат регорафениб (стиварга) одобрен FDA (food and drug administration) — управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов у больных с диссеминированными GIST после прогрессирования на фоне терапии иматинибом и сунитинибом. Это мультитаргетный ингибитор, который блокирует активность множества протеинов, в том числе регулирующих ангиогенез, VEGFR 1, 2 и 3, TIE2, онкогенез — с-KIT, BRAF, BRAFV600E, FGFR1, RET, RAF и p38 MAPK [31]. Медиана времени до прогрессирования на фоне регорафениба составила 4,8 мес [32, 33].

Одновременно изучается множество других таргетных препаратов у больных с GIST: маситиниб, сорафениб (нексавар), нилотиниб (тасигна), дазатиниб (спрайсел), HSP 90, пазопаниб (вотриент), довитиниб, седираниб, PI3K-ингибиторы, комбинация иматиниб+эверолимус [34, 35].

Основная цель в лечении больных с диссеминированными GIST — это продление сроков проводимой линии таргетной терапии, что позволяет пациенту выиграть время. Данная задача достигается путем удаления растущих опухолевых узлов, содержащих нечувствительные к проводимой таргетной терапии клоны, возникшие в результате вторичных мутаций [12, 13, 36].

G. Demetri и соавт. [32] определили три клинические категории в зависимости от ответа заболевания на терапию ТКИ: очаговое прогрессирование — это рентгенологически подтвержденное прогрессирование заболевания на фоне терапии ТКИ в одном или нескольких очагах и стабилизации остальных опухолевых узлов; генерализованное (диффузное) прогрессирование — это мультифокальное прогрессирование заболевания на фоне терапии ТКИ — полная резекция опухоли невозможна; cтабилизация заболевания — рентгенологически подтвержденная картина, не соответствующая полному либо частичному ответу либо прогрессированию заболевания.

Показаниями к циторедуктивной операции являются:

1) возможность выполнить циторедуктивную операцию R0/R1 при диссеминированной GIST на фоне эффекта терапии ТКИ;

2) очаговое прогрессирование на фоне терапии ТКИ после исходного ответа (возникновение вторичных мутаций);

3) острые состояния, связанные с кровотечением, перфорацией, обструкцией и распадом.

В нескольких исследованиях оценено влияние циторедуктивной операции на выживаемость больных с диссеминированными GIST после лечения иматинибом. Было выявлено, что выживаемость пациентов, перенесших циторедуктивные операции на фоне лечения ТКИ, коррелируют с ответом на данную терапию [8, 13, 24].

R. DeMatteo и соавт. [37] сообщили об увеличении 2-летней выживаемости без прогрессирования (61%) и общей выживаемости (100%) у больных с диссеминированной GIST при эффективности периоперационной терапии иматинибом. У больных, резистентных к иматинибу, 2-летняя выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость составили 0 и 36% соответственно.

Применение циторедуктивных операций оправдано у больных, отвечающих на таргетную терапию, так как уменьшает объем опухолевой ткани и риск развития резистентности. Данный подход считается эффективным и у больных с очаговым прогрессированием. По данным многих зарубежных и отечественных авторов, циторедуктивные операции улучшают выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость при диссеминации у больных, получающих терапию иматинибом, при тщательной оценке каждого конкретного случая [15, 38, 39] (см. рисунок).

Так, по данным РОНЦ им. Н.Н. Блохина [12], медиана выживаемости при комбинированном лечении составила 71,8 мес против 51,5 мес в случае исключительно таргетной терапии. Пятилетняя выживаемость составила 59,9 и 46,6% соответственно, р=0,04. Установлено преимущество комбинированного лечения над исключительно таргетной терапией и у больных с очаговым прогрессированием в случае выполнения R0/R1-резекции. Медиана выживаемости составила 40 мес против 14 мес (р=0,04) [9].

В американском исследовании (Brigham and Women’s Hospital и Dana-Farber Cancer Institute) изучены результаты 400 операций у 323 больных с диссеминированными GIST: медиана выживаемости без прогрессирования больных, оперированных на фоне положительного эффекта, составила 36 мес против 30 мес при операции на фоне стабилизации опухолевого процесса, 11 мес при операции на фоне очагового прогрессирования и 6 мес на фоне диффузного прогрессирования.

Таким образом, у больных с GIST, у которых на фоне терапии ТКИ проводится хирургическое лечение с максимальной циторедукцией, отмечается улучшение безрецидивной выживаемости, т. е. у них увеличивается время до возникновения вторичных мутаций и развития резистентности. Наилучшие результаты достигаются в случае операции R0/R1, однако, когда невозможно выполнить операцию R0, удаление прогрессирующих очагов, которые перестали отвечать на таргетную терапию, с оставлением не прогрессирующих считается оправданным [9, 40, 41].

Проведенные исследования показали, что возможность выполнения циторедуктивной операции прогрессивно снижается с увеличением количества прогрессирующих очагов. Также снижаются и показатели безрецидивной и общей выживаемости [7, 8, 14, 37, 38, 42—45].

Во многих ретроспективных исследованиях приводятся данные об улучшении прогноза у больных, которые были подвержены хирургическому лечению на фоне эффекта таргетной терапии (табл. 2).

На основании анализа зарубежной литературы и собственных данных, а также рекомендаций NCCN и ESMO можно заключить, что комбинированное лечение улучшает показатели выживаемости больных с диссеминированными GIST по сравнению только с лекарственным лечением у больных с положительным ответом на ТКИ. Отдаленные результаты хирургического лечения зависят от эффекта таргетной терапии на момент выполнения операции. Наилучший показатель общей 5-летней выживаемости отмечен при выполнении циторедуктивной операции на фоне отсутствия прогрессирования (медиана выживаемости без прогрессирования, по разным данным, достигает 30 мес, 5-летняя послеоперационная общая выживаемость — 71%, общая выживаемость — 144 мес). Циторедуктивная операция на фоне очагового прогрессирования оправдана. При диффузном прогрессировании на фоне терапии иматинибом показания к хирургическому лечению должны быть ограничены, так как операция не улучшает показатели выживаемости по сравнению только с таргетной терапией. У данной категории пациентов показана терапия сунитинибом [9, 24, 46—48].

Современные исследования показывают, что лечение всех больных с диссеминированным GIST следует начинать с таргетной терапии иматинибом. У больных с положительным эффектом после таргетной терапии, приводящей к возможности выполнения операции R0/R1, показано хирургическое лечение (в интервале 6—8 мес с момента начала таргетной терапии, т. е. на фоне максимального эффекта). Если по данным комплексного обследования R0-вмешательство невыполнимо, терапия иматинибом должна быть продолжена до прогрессирования болезни. В дальнейшем у больных с очаговым прогрессированием показана циторедуктивная операция с обязательным удалением прогрессирующих очагов. При диффузном прогрессировании показана альтернативная таргетная терапия.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Абу-Хайдар Омар Бассамович — канд. мед. наук, науч. сотр. отд-ния торакоабдоминальной онкологии;