Нейроэндокринные опухоли (НЭО) являются относительно редкими новообразованиями, составляющими 2% в структуре злокачественных опухолей человека. Частота их выявления в течение последних трех десятилетий увеличилась в 5 раз [1]. НЭО могут иметь различную локализацию, однако в 75% случаев выявляются в органах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и поджелудочной железе (ПЖ) [2]. Клиническая картина НЭО характеризуется широкой вариабельностью симптомов, что затрудняет их раннее выявление. Развивающиеся у 20—30% больных НЭО гиперсекреторные синдромы имеют сходство с рядом патологических состояний, тогда как в 70—80% случаев НЭО являются нефункционирующими и характеризуются неспецифическими клиническими проявлениями, которые не позволяют дифференцировать их от других злокачественных новообразований [3]. При наличии объективных трудностей одной из причин несвоевременного выявления НЭО является недостаточная настороженность врачей в отношении данного вида опухолей, в особенности у пациентов с неспецифическими клиническими симптомами [2]. Несмотря на то что НЭО являются злокачественными новообразованиями, благодаря биологическим особенностям они существенно отличаются от других опухолей и характеризуются более благоприятным прогнозом течения заболевания. Расширение возможностей хирургического и лекарственного лечения привело к улучшению результатов лечения пациентов с НЭО в особенности с метастатическими формами заболевания [4]. В связи с этим пациенты с генерализованными НЭО привлекают все большее внимание специалистов, так как возможности достижения эффективного контроля опухолевой прогрессии и развивающихся гиперсекреторных синдромов позволяют увеличить продолжительность и качество жизни пациентов. Вместе с тем, несмотря на широкий арсенал методов лечебного воздействия, определение рациональной тактики лечения больных с генарализованными НЭО по-прежнему представляет значительные трудности.

Цель исследования — уточнить рациональную тактику лечения больных с генерализованными НЭО ЖКТ и ПЖ, позволяющую увеличить продолжительность и качество жизни пациентов.

Проведен анализ результатов обследования и лечения 208 больных (30 (49,2%) женщин и 33 (50,8%) мужчин. Возраст пациентов варьировал от 22 до 86 лет, составив в среднем 60,2±3,3 года) с НЭО ЖКТ и ПЖ, среди которых генерализованная форма заболевания на момент первичной диагностики выявлена у 63 (30,3%) пациентов.

Критерием включения в исследование являлось наличие у пациентов генерализованного онкологического процесса с морфологической верификацией нейроэндокринного характера новообразования ЖКТ и ПЖ по результатам исследования биоптатов первичной опухоли или метастатических очагов при невыявленной локализации первичной опухоли.

Обследование больных с НЭО включало оценку клинических проявлений заболевания, выполнение лабораторных исследований, применение лучевых и эндоскопических методов топической диагностики, направленных на определение локализации первичной опухоли и оценку распространенности опухолевого процесса [5].

Нефункционирующие НЭО, как правило, выявляли при обследовании по поводу абдоминального болевого синдрома, диспепсических нарушений, либо они являлись «случайной» находкой при инструментальном обследовании. Наличие клинических проявлений синдрома органического гиперинсулинизма было основанием для целенаправленной диагностики у пациентов инсулиномы. В случае наличия у пациентов типичных проявлений карциноидного синдрома проводили диагностический поиск, направленный на выявление НЭО ЖКТ.

Лабораторные исследования были направлены на оценку общих (хромогранин-А, нейронспецифическая енолаза) и специфических (инсулин, про-инсулин, С-пептид, гастрин, серотонин, 5-ГИУК) маркеров НЭО. Инструментальная диагностика НЭО ПЖ включала: ультразвуковое исследование (трансабдоминальное, эндоскопическое, интраоперационное); томографию (компьютерную, магнитно-резонансную); радиоизотопное исследование (позитронно-эмиссионная томография с 18-фтордезоксиглюкозой и Ga-68-DOTATOC). Выявление НЭО ЖКТ осуществлялось в ходе эндоскопических (ФЭГДС, ФКС) исследований [4, 6]. Морфологическая верификация заключалась в проведении световой микроскопии и иммуногистохимического исследования с оценкой экспрессии основных нейроэндокринных маркеров (хромогранин-А, синаптофизин) и определения степени злокачественности НЭО (индекс пролиферативной активности Ki-67) [7].

Комплексное лечение проведено 32 (50,8%) больным и включало циторедукцию в объеме удаления первичной опухоли и метастатических очагов печени или только удаление первичной опухоли, химиоэмболизацию печеночной артерии (ХЭПА), радиочастотную термоабляцию (РЧА) и лекарственную терапию (био-, химиотерапия), которые применялись в различных сочетаниях. Лекарственная терапия в качестве единственного метода лечения проведена 31 (49,2%) пациенту. Отдаленные результаты лечения в сроки до 10 лет изучены у 87,3% больных.

Статистическую обработку результатов исследования выполняли с помощью пакета компьютерных программ Місrosoft Ехсеl. Различие средних величин, оцененное по параметрическому критерию Стьюдента, считали статистически значимым при р<0,05.

Изучение результатов обследования 63 больных с генерализованными НЭО позволило установить, что первичная опухоль локализовалась в желудке у 5 (7,9%) больных, в тонкой кишке — у 25 (39,7%), в толстой кишке — у 5 (7,9%), в ПЖ — у 17 (27,0%), НЭО без выявленного первичного очага — у 11 (17,5%) пациентов. Отдаленные метастазы выявлены в печени у 95,2% больных, среди которых поражение печени было изолированным у 79,4%. Значительно реже отдаленные метастазы определялись в легких — у 9,5% пациентов, в костях — у 6,3%, в прочих органах — у 4,8%, по брюшине — у 3,2% больных соответственно. В зависимости от объема замещения печеночной паренхимы метастатическими очагами I тип поражения печени (одиночный метастаз в одной из долей) выявлен у 20% больных, II тип (множественные метастазы в одной доле и одиночный в другой) — у 20%, III тип (множественные метастазы в обеих долях) — у 60% больных соответственно [8]. НЭО опухоли G1 диагностированы у 28,8% пациентов, G2 — у 49,2%, G3 — у 22%.

Комплексное лечение проведено 32 (50,8%) из 63 обследованных больных. Циторедуктивное вмешательство выполнено у 11 пациентов в виде удаления первичной опухоли в сочетании с резекцией метастатически пораженной печени (I тип у 8, II тип у 3) в объеме: гемигепатэктомии у 2 пациентов, сегментарной резекции — у 5, атипичной (паратуморальной) резекции — у 4. Удаление только первичной опухоли произведено у 17 человек, когда вопрос о циторедукции не рассматривался в связи с метастатическим поражением печени II (n=3) и III типа (n=10), наличием распространенного канцероматоза (n=2), отказом пациента от расширения объема оперативного вмешательства (n=2). Хирургическое лечение сочеталось с лекарственной терапией у 15 больных, применением ХЭПА/РЧА и лекарственной терапии — у 13. Комплексное лечение у 4 человек заключалось в проведении циклов ХЭПА в сочетании с лекарственной терапией в связи с наличием нерезектабельной опухоли с распространенным метастатическим поражением печени (n=3) либо невыявленной локализацией первичной НЭО (n=1).

Лекарственная терапия в качестве единственного метода лечения проведена 31 (49,2%) из 63 обследованных пациентов и включала биотерапию, таргетную терапию, химиотерапию либо их сочетание. Этот вид лечения проводился в случаях нерезектабельной первичной НЭО и метастазов в печени, тяжелого соматического состояния (по ASA более 3 баллов), отказа пациента от хирургического лечения.

Исследуемые группы больных достоверно не различались по степени злокачественности опухолей и объему метастатического поражения печени (см. таблицу).

Изучение отдаленных результатов лечения позволило определить, что кумулятивная медиана выживаемости больных с генерализованными НЭО составила 32,2 мес (рис. 1, а),

Анализ исходов заболевания у пациентов, которым проведены хирургическое лечение и лекарственная терапия в качестве единственного метода лечения, выявил достоверные их различия. Установлено, что медиана выживаемости больных после хирургического лечения составила 42,4 мес, тогда как при проведении только лекарственной терапии — 24 мес (рис. 2, а).

Установлено, что исход заболевания у больных с генерализованными НЭО при комплексном лечении достоверно различался от такового у лиц после проведения лекарственной терапии в качестве единственного вида лечения, медиана выживаемости которых составила 49,9 и 24 мес соответственно (рис. 3, а).

Полученные данные свидетельствуют, что у пациентов с генерализованными НЭО проведение комплексного лечения по сравнению с лекарственной терапией обеспечило достоверное увеличение выживаемости больных с НЭО G1—G2 в 2 раза (с 29,9 до 60 мес) и НЭК G3 в 2,9 раза (с 10,1 до 28,5 мес) соответственно (рис. 4).

С целью уточнения критериев прогноза заболевания у больных с генерализованными НЭО изучены исходы заболевания в зависимости от локализации первичной опухоли, типа опухолевого поражения печении, наличия внепеченочных метастазов. Установлено, что прогноз заболевания был достоверно хуже у больных с НЭО ПЖ, чем с НЭО тонкой кишки, медиана выживаемости которых составила 60 и 36 мес соответственно (рис. 5, а).

Изучение различных клинико-морфологических характеристик генерализованных НЭО позволило определить неблагоприятные прогностические факторы течения заболевания: 1) локализация первичной опухоли в ПЖ; 2) метастатическое поражение печени III типа; 3) наличие НЭК G3; 4) проведение лекарственной терапии в качестве единственного вида лечения (р<0,05).

Несмотря на рост диагностических возможностей, оснащенность медицинских учреждений современным диагностическим оборудованием, а также внедрение новых методов диагностики, значительная доля больных с НЭО по-прежнему выявляется на стадии генерализации опухолевого процесса. Так, по данным канцер-регистра Национального института рака США, генерализованные НЭО составляют 21% в структуре всех форм заболевания [1]. Выполненные в Европе исследования свидетельствуют, что генерализованные НЭО выявляются значительно чаще, а их доля в структуре НЭО достигает 35—45% [9]. Проведенный нами анализ результатов обследования более 200 больных с НЭО показал, что заболевание имеет генерализованный характер у каждого третьего пациента. Необходимо отметить, что число больных с генерализованными НЭО превысило долю впервые выявленных пациентов в IV стадии заболевания, которая при других злокачественных новообразованиях составила 20,4% [10]. Полученные данные свидетельствуют, что, в отличие от других злокачественных опухолей, НЭО характеризуются более поздней диагностикой, которая зачастую запаздывает на 5—7 лет и является основной причиной выявления заболевания на стадии генерализации у 20—50% больных [5, 6].

Отдаленные метастазы наиболее часто выявляются при локализации НЭО в ПЖ и тонкой кишке, доля которых в структуре метастатических НЭО достигает 60—80% [11]. Аналогичные результаты получены в ходе нашего исследования, в котором опухоли ПЖ и тонкой кишки составили 66,7% от общего числа больных с генерализованными НЭО. Несмотря на возможности современных методов топической диагностики, у 4—18% больных при наличии отдаленных метастазов определить локализацию первичной опухоли не представляется возможным [12]. Пациенты с метастатическими НЭО без выявленной локализации первичной опухоли представляют наибольшие трудности при выборе тактики лечения. Доля пациентов с НЭО данной группы в нашем исследовании составила 17%, что обусловлено ограниченной доступностью специфических радиоизотопных исследований (ПЭТ-КТ с ⁶⁸Ga), которые выполнены только у единичных больных. Установлено, что у пациентов с НЭО отдаленные метастазы наиболее часто локализуются в печени — 80—85%, значительно реже — в других органах (легкие, кости, брюшина); из них синхронные составляют 50—86%, метахронные — 14—50% соответственно [4, 8]. Среди обследованных нами пациентов с генерализованными НЭО во всех случаях метастатическое поражение имело синхронный характер, при этом изменения в печени выявлены у 95,2% больных.

Возможности лечения больных с генерализованными НЭО в настоящее время существенно расширились, однако рациональные подходы не определены [2, 4]. В отличие от большинства злокачественных новообразований, наличие признаков генерализации заболевания у больных с НЭО не исключает их хирургическое лечение, возможность которого определяется в первую очередь распространенностью метастатического поражения печени [13]. Многие авторы [11] сходятся во мнении, что хирургическое лечение является основным методом, позволяющим увеличить продолжительность жизни и надеяться на излечение таких пациентов. Проведенное нами изучение исхода заболевания у больных с генерализованными НЭО также подтвердило преимущество хирургического лечения по сравнению с лекарственной терапией, что позволило увеличить выживаемость пациентов в 1,8 раза (с 24 до 42,2 мес). При этом в связи с распространенным метастатическим поражением печени выполнить полную циторедукцию (R0) возможно лишь у 20—30% больных с генерализованными НЭО [4]. Среди обследованных нами пациентов циторедукция выполненена только в 17,5% случаев. В то же время рядом исследователей [14] установлено отсутствие достоверных различий общей выживаемости после R0- и R1-резекции печени при метастатическом поражении НЭО. При невозможности полной циторедукции у больных с генерализованными НЭО с множественными метастазами авторы считают допустимым выполнение атипичной (паратуморальной) резекции печени [15]. Так, F. Watzka и соавт. [12], проведя анализ хирургического лечения больных с НЭО с метастатическим поражением печени, установили, что 10-летняя выживаемость пациентов после резекции R0 составила 90,4%, тогда как после резекции R1 и R2 была достоверно хуже, составив 53,4 и 51,4% соответственно. Установлено, что рецидив заболевания в печени в течение 5 лет развился у 70—90% больных [15]. В связи с этим ряд исследователей [4] ограничивают показания к циторедукции случаями неэффективного контроля гиперсекреторных синдромов либо наличием у пациентов с нефункционирующими НЭО симптомов, обусловленных ростом метастазов в печени.

Не существует единого мнения ученых в отношении необходимости удаления первичной НЭО у пациентов с нерезектабельными отдаленными метастазами, хотя большинство исследователей [17] высказываются о целесообразности ее удаления. При определении показаний к удалению первичной опухоли у больных c генерализованными НЭО необходимо, чтобы предполагаемая польза хирургического лечения достоверно превышала его возможные негативные последствия. В связи с этим ведущие европейские эксперты считают обоснованным удаление НЭО тонкой кишки с выполнением адекватной лимфаденэктомии. Вместе с тем при НЭО ПЖ необходим дифференцированный подход, заключающийся в целесообразности удаления опухолей тела и хвоста ПЖ, тогда как при опухолях головки ПЖ, ввиду высокой частоты развивающихся после панкреатодуоденальной резекции осложнений, необходимо учитывать ряд дополнительных факторов (возраст, степень злокачественности опухоли и др.) [3]. По данным нашего исследования, удаление первичной опухоли в отличие от проведения лекарственной терапии в изолированном виде позволило увеличить выживаемость пациентов с генерализованными НЭО в 1,6 раза (с 24 до 38,9 мес). Необходимо отметить, что мы не выявили достоверных различий выживаемости больных после циторедукции и удаления первичной НЭО в связи с рецидивом заболевания у большей части пациентов в ближайшие годы после хирургического лечения. Поэтому, как и другие исследователи, считаем целесообразным у пациентов с НЭО с нерезектабельными печеночными метастазами удалять первичную опухоль с обязательным учетом возможных рисков оперативного вмешательства и факторов прогноза течения заболевания [18].

Широкое распространение у больных с генерализованными НЭО получили локорегионарные методы лечения [19]. Применяемые самостоятельно либо в сочетании с резекцией печени различные варианты абляции метастазов (РЧА, МВА, криодеструкция) доказали эффективность в контроле опухолевого роста и гиперсекреторных синдромов [20]. Кроме того, в случаях, когда выполнить полное удаление метастазов не представляется возможным, дополнение резекции печени абляцией метастатических очагов позволяет увеличить объем циторедукции и улучшить результаты лечения пациентов [21]. Однако O. Norlen и соавт. [22] не выявили достоверных различий выживаемости больных c метастатическими НЭО тонкой кишки после резекции печени в сочетании с абляцией по сравнению с контрольной группой лиц, которым проводилась лекарственная терапия. H. Mohan и соавт. [23], изучив применение РЧА у пациентов с генерализованными НЭО, установили развитие симптоматического эффекта в виде регресса гиперсекреторных симптомов у 95% больных. В то же время авторами [20] установлено прогрессирование заболевания в течение 5 лет у 63—87% больных. Эффективность методов абляции зависит от количества, размера, локализации метастазов в печени, а также от опыта их практического применения. Несмотря на эффективность локальных методов деструкции печеночных метастазов НЭО, они являются дополнительными в программе лечения больных, позволяющими уменьшить выраженность гиперсекреторных синдромов, в меньшей степени замедлить опухолевую прогрессию [21, 23].

Гиперваскулярная структура печеночных метастазов НЭО объясняет широкое применение различных эндоваскулярных методов лечения, позволяющих достигнуть ответа опухоли на лечение (частичный либо полный) в 25—95% случаев, биохимического ответа — в 50—100% случаев соответственно. Показатели 5-летней выживаемости пациентов варьируют от 13 до 83% [24]. Широкий диапазон представленных результатов свидетельствует об отсутствии общепринятых критериев применения существующих эндоваскулярных методов лечения больных с генерализованными НЭО [4]. Установлено, что эффективность их применения зависит от степени злокачественности НЭО, количества и размера метастатических очагов, объема опухолевого поражения печени [25]. Большинство исследователей [26] сходятся во мнении об отсутствии достоверных различий применения ХЭПА и ЭПА, что ставит под сомнение необходимость рутиного использования цитостатических препаратов у больных c НЭО с низким потенциалом злокачественности. По-прежнему отсутствует единое мнение исследователей о сроках начала, кратности и оптимальной методике эндоваскулярных вмешательств. Некоторые ученые [4] считают необходимым их раннее использование у больных с резистентным карциноидным синдромом, тогда как у пациентов c нефункционирующими опухолями их применение считают целесообразным в случаях неэффективного лекарственного контроля опухолевого роста. Несмотря на отсутствие общепринятых критериев, большинство исследователей [25] считают эндоваскулярные методы лечения эффективными в купировании гиперсекреторных синдромов и контроле опухолевой прогрессии. В проведенном исследовании мы отдельно не изучали эффективность локорегионарных методов лечения генерализованных НЭО, однако проведение повторных циклов ХЭПА после удаления первичной НЭО с нерезектабельными печеночными метастазами позволило увеличить медиану выживаемости пациентов с 38,9 до 48 мес.

Внедрение в клиническую практику современных биопрепаратов и таргетных препаратов существенно изменило подходы к терапии генерализованных НЭО [28]. Рандомизированные исследования по оценке эффективности синтетических аналогов соматостатина (октреотид-лар, ланреотид) и таргетных препаратов (эверолимус, сунитиниб) показали достоверное увеличение выживаемости без прогрессирования у больных с генерализованными НЭО [4]. При этом результаты последующих исследований не установили влияния данных препаратов на общую выживаемость пациентов [29]. Применение системной химиотерапии, включающей препараты платины и этопозид, у больных с генерализованными НЭО ограничено случаями НЭК G3 либо прогрессирующими НЭО ПЖ G1—G2, тогда как в большинстве остальных НЭО G1—G2 системная химиотерапия существенного эффекта не имеет [30]. В этой связи лекарственная терапия в изолированном виде не позволяет достоверно улучшить результаты лечения больных с генерализованными НЭО, что свидетельствует о необходимости ее сочетания с другими методами лечения.

Комплексное лечение генерализованных НЭО является единственной возможностью оказать реальное влияние на течение заболевания, увеличив продолжительность и качество жизни пациентов, о чем свидетельствуют результаты исследований разных авторов [31]. Так, K. Oberg и соавт. [2] выявили достоверное увеличение выживаемости больных с генерализованными НЭО, проходивших комбинированное лечение в специализированом онкоэндокринологическом центре по сравнению с неспециализированными лечебными учреждениями, медиана выживаемости которых составила 115 и 33 мес соответственно. Аналогичные данные представлены С. Lepage и соавт. [32], которые установили, что 5-летняя выживаемость больных в странах Западной Европы, где пациенты направлялись в специализированные медицинские центры, была достоверно выше, чем в странах Восточной Европы, составив 53,6 и 37,6% соответственно. Результаты проведенного нами исследования также подтверждают преимущества комплексного лечения по сравнению с лекарственной терапией, что позволило увеличить медиану выживаемости больных в 2 раза (с 24 до 49,9 мес).

Основными факторами, влияющими на прогноз течения генерализованных НЭО, являются степень злокачественности опухоли, ее локализация, распространенность метастатического поражения печени, наличие внепеченочных метастазов [33]. Наиболее неблагоприятным прогнозом характеризуются генерализованные НЭК G3, при которых рекомендовано проведение только химиотерапии [4]. Вместе с тем клинико-морфологическими исследованиями установлена гетерогенность структуры данных опухолей [30]. Ряд авторов [34] указывают, что у пациентов с НЭК G3 с индексом пролиферативной активности (Ki-67) менее 55% выполнение циторедуктивных вмешательств позволяет достоверно увеличить продолжительность жизни. Полученные нами данные также подтверждают целесообразность комбинированного лечения НЭК G3, что позволило увеличить медиану выживаемости пациентов в 3 раза (с 10,1 до 28,5 мес). Локализацию первичной опухоли в ПЖ большинство исследователей [4] считают неблагоприятным прогностическим критерием у больных с генерализованными НЭО. Полученные нами данные также подтверждают менее благоприятный прогноз заболевания при локализации НЭО в ПЖ, что обусловлено преобладанием опухолей с большим потенциалом злокачественности по сравнению с НЭО тонкой кишки. При этом основным фактором, определяющим продолжительность жизни пациентов с генерализованными НЭО, по мнению ученых [33], является объем метастатического поражения печени. Проведенное нами изучение выживаемости больных c генерализованными НЭО не выявило достоверных ее различий у пациентов при I и II типе метастатического поражения печени, тогда как при III типе поражения прогноз был наихудшим. Установлено, что активная хирургическая тактика при II типе метастатического поражения печени, включающая ее резекцию в сочетании с локальной деструкцией метастазов, позволяет добиться максимальной циторедукции. Вместе с тем мы не выявили достоверных различий выживаемости пациентов с генерализованными НЭО при наличии у них внепеченочных метастазов. В этой связи считаем, что наличие ограниченного внепеченочного распространения не является основанием для отказа от выполнения циторедуктивных оперативных вмешательств.

Генерализованные НЭО составляют значительную долю в структуре всех форм нейоэндокринных опухолей. Выбор рациональной тактики лечения таких пациентов представляет значительные трудности ввиду распространенного метастатического поражения печени у 60% больных. Несмотря на злокачественный характер, НЭО характеризуются более благоприятным прогнозом заболевания в отличие от других новообразований, что определяет целесообразность активной тактики их лечения. Возможность хирургического лечения должна быть рассмотрена при всех генерализованных НЭО, так как циторедукция позволяет достоверно увеличить продолжительность жизни пациентов. Выявление ограниченного числа внепеченочных метастазов достоверно не ухудшает прогноз заболевания, в связи с чем не является основанием для отказа от хирургического лечения. Удаление первичной опухоли при наличии нерезектабельных печеночных метастазов позволяет увеличить медиану выживаемости больных с НЭО в 1,6 раза. Несмотря на многообразие методов лечения, ни один из них самостоятельно не обеспечивает оптимальные результаты лечения генерализованных НЭО. Полученные данные свидетельствуют, что комплексное лечение больных с генерализованными НЭО должно проводиться в специализированных медицинских центрах, имеющих возможность реализации мультидисциплинарного подхода, что позволяет достоверно увеличить продолжительность и качество жизни пациентов.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Н.А.М., П.Н.Р.

Сбор и обработка материала — М.В.Л.

Статистическая обработка — М.В.Л.

Написание текста — П.Н.Р., М.В.Л.

Редактирование — Н.А.М., Р.В.О

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Майстренко Николай Анатольевич — акад. РАН, д-р мед. наук, проф., зав. каф. факультетской хирургии им. С.П. Федорова ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова»; e-mail: nik.m.47@mail.ru;