Крупнофракционная дистанционная лучевая терапия (КФДЛТ), называемая также стереотаксической радиотерапией (SBRT) рака предстательной железы, при которой применяются режимы экстремального гипофракционирования, подразумевает лечение за небольшое число сеансов (от 1 до 5 сеансов) с РОД от 6,5 Гр за фракцию и выше. Согласно рекомендациям NCCN, стереотаксическую радиотерапию в настоящее время можно рассматривать как альтернативную методику радикального лечения локализованного рака предстательной железы (РПЖ), не уступающую по эффективности и безопасности режимам классического фракционирования дозы при соблюдении специальных требований планирования и подведения дозы [1].

По данным нескольких крупных нерандомизированных исследований экстремального гипофракционирования при локализованном раке предстательной железы до СОД 35—37,5 Гр за 5 сеансов, 5- и 7-летняя выживаемость без биохимического рецидива составляет от 74 до 97% в зависимости от группы риска биохимического прогрессирования [2—7], что в целом соответствует результатам эскалации дозы при классическом фракционировании и умеренном гипофракционировании [8, 9]. Еще более высокие результаты биохимического контроля опухоли (100% в течение 3 лет и 98,5% в течение 5 лет) были достигнуты путем ступенчатой эскалации до СОД 50 Гр за 5 сеансов в исследовании первой—второй фазы [10, 11]. К сожалению, при эскалации дозы до максимального уровня у значительной части пациентов в этом исследовании развились тяжелые поздние лучевые повреждения прямой кишки и мочеполовой системы, связанные с превышением толерантных доз на органы риска [12].

Современные технологии планирования и подведения дозы, такие как IMRT/VMAT в сочетании с визуальным контролем положения мишени облучения (IGRT), позволяют достичь значительного снижения дозовой нагрузки на окружающие предстательную железу органы риска за счет создания распределения дозы конформного облучения мишени. Однако вследствие высокой подвижности предстательной железы требуется добавление адекватных отступов к клиническим границам мишени облучения, что ведет к увеличению дозовой нагрузки на органы риска и высокому риску развития осложнений. Для уменьшения подвижности предстательной железы во время сеанса лечения могут использоваться такие специальные иммобилизирующие устройства, как эндоректальные баллоны (ЭРБ).

В настоящей статье освещены основные методические аспекты новой технологии КФДЛТ, а также представлены результаты исследования эффективности иммобилизации мишени облучения с помощью ЭРБ.

В исследование были включены 15 пациентов, получивших лечение с декабря 2014 г. по октябрь 2015 г. Лечение проводили по методике крупнофракционной дистанционной лучевой терапии с иммобилизацией мишени облучения эндоректальным баллоном модели Pro-Tekt («Q-Fix», США).

После предварительной подготовки прямой кишки (соблюдение диеты и очистительные клизмы) ЭРБ вводили в прямую кишку и заполняли 150 см³ воздуха, смещая предстательную железу вместе с семенными пузырьками кпереди вверх, деформируя и прижимая ее к костному кольцу таза. Для визуализации уретры и других критических структур мочеполовой системы во время КТ (компьютерно-томографической) разметки устанавливали мочевой катетер Фолея. Катетер позволял вводить в полость мочевого пузыря контраст для лучшей визуализации стенки мочевого пузыря, особенно в области его шейки. Для маркировки положения мишени облучения в ткань предстательной железы имплантировали четыре золотые рентгеноконтрастные метки под контролем УЗИ за 10—14 дней до КТ-разметки. Во время КТ-разметки пациент находился в положении лежа на спине, в вакуумном матраце с резиновым подколенником и дополнительными устройствами для создания комфортной укладки. КТ-сканирование проводили на сканере Brilliance Big Bore («Philips», Нидерланды) по протоколу для исследования органов малого таза, с шагом срезов 1 мм. Изоцентр полей облучения устанавливали в геометрический центр мишени (предстательная железа) и маркировали на пациенте с помощью системы виртуальной симуляции LAP Dorado («LAP GmbH Laser Applikationen», Германия).

После КТ-разметки проводили сканирование на магнитно-резонансом (МР) томографе Achieva 1,5 T («Philips», Нидерланды) по специальному разметочному протоколу для более четкой визуализации границ предстательной железы и анатомических структур, не видимых при КТ-исследовании. Во время МР-разметки в прямую кишку вводили ЭРБ, заполняемый воздухом, а также устанавливали мочевой катетер Фолея для визуализации уретры.

Планирование и расчет плана облучения выполняли на системе планирования Eclipse версии 11.0 («Varian Medical Systems», США). При оконтуривании в клинический объем мишени облучения (CTV) в зависимости от группы риска включали предстательную железу и основание семенных пузырьков (группа низкого и промежуточного риска) либо предстательную железу и семенные пузырьки целиком (группа высокого риска). Использование ЭРБ с воздухом, контрастирование мочевого пузыря, установка мочевого катетера и наложение МР-сканов позволило четко визуализировать и оконтуривать стенки этих полых органов в качестве органов риска. Для учета остаточных погрешностей укладки и возможных смещений мишени облучения за время сеанса к CTV добавляли равномерный отступ 2 мм (планируемый объем мишени облучения, PTV).

Планирование облучения проводили по методике арк-терапии с объемной модуляцией интенсивности излучения (VMAT, RapidArc). Во всех случаях использовали четыре поля-арки с полным поворотом гантри на 360° и энергию пучков излучения 10 МэВ в режиме без сглаживающего фильтра (FFF). Предписанная СОД составила 40 Гр за 5 сеансов, а РОД — 8 Гр. При оптимизации распределения дозы требовалось покрыть 90% изодозой (36 Гр) не менее 95% PTV, ограничивая при этом максимальные дозы на основные органы риска (стенка прямой кишки, стенка мочевого пузыря, стенка уретры) до 36—38 Гр. При этом объем, полностью покрытый 100% от предписанной дозы (40 Гр), всегда располагался внутри PTV, не перекрывая дополнительные отступы безопасности (PRV) для органов риска. Таким образом контролировалось расположение «горячих» точек на безопасном расстоянии от стенок полых органов.

Лечение проводили на линейном ускорителе электронов модели Varian TrueBeam 2.0 («Varian Medical Systems», США), оснащенном лечебным столом PerfectPitch 6DoF, позволяющим корректировать погрешности укладки во всех шести возможных степенях свободы. Перед каждым сеансом ЭРБ вводили в прямую кишку на заданную при КТ-разметке глубину и заполняли тем же объемом воздуха. Далее перед каждым сеансом выполняли катетеризацию мочевого пузыря и введение контраста в его полость. Первоначальную укладку проводили по меткам на коже пациента. Для визуального контроля и коррекции погрешностей укладки во время каждого сеанса выполняли несколько КТ в конусном пучке (СВСТ) и их совмещение с КТ-изображениями, выполненными во время разметки. При этом проверяли воспроизводимость положения мишени облучения, меток, стенки прямой кишки (по положению ЭРБ), стенки мочевого пузыря (по полости, заполненной контрастом) и уретры (по мочевому катетеру). При несовпадении положение ЭРБ корректировали вручную путем его извлечения и повторного введения. После первоначальной коррекции положения мишени по СВСТ с помощью системы визуализации выполняли парные ортогональные рентгеновские снимки (kV Image Pair), по которым определяли положение рентгеноконтрастных меток и коррекцию остаточных небольших погрешностей. Парные ортогональные рентгеновские снимки повторяли в середине сеанса лечения, между двумя парами полей-арок, а также сразу после окончания облучения. Коррекцию отклонений предстательной железы проводили во время сеанса лечения (интрафракционных отклонений) по рентгеноконтрастным меткам видимым на ортогональных снимках (on-line match).

Для оценки эффективности иммобилизации мишени облучения с помощью ЭРБ был проведен ретроспективный анализ отклонения меток в предстательной железе за время сеанса лечения. Для этого в приложении Offline Review (радиологическая информационная система ARIA, версия 11.0, «Varian Medical Systems», США) была выполнена коррекция остаточных отклонений меток относительно их положения на референсных DRR-снимках для каждого сеанса лечения (offline match). Конечная величина отклонения меток от их референсного положения вычислялась как сумма коррекций в режиме on-line match и off-line match для каждой пары ортогональных снимков. Величина отклонения определялась отдельно для вертикальной оси (AP), краниокаудальной оси (SI) и латеральной оси (LR). Трехмерное смещение меток (3D shift) было вычислено по формуле длины вектора:

Формула van Herk 2,5Σ + 0,7σ [13], где Σ — это стандартное отклонение систематических ошибок и σ — это стандартное отклонение для случайных ошибок, была использована для вычисления отступов CTV-PTV, необходимых для покрытия 95% предписанной дозы у 90% пациентов. Отступы CTV-PTV были вычислены отдельно для каждого интервала времени, между получением ортогональных киловольтных снимков: для остаточного отклонения меток после первоначальной коррекции по CBCT до начала сеанса облучения и для интрафракционного отклонения меток во время сеанса облучения. Интервалы времени были вычислены как разница в секундах между моментами получения ортогональных снимков, записанными в радиологической информационной системе ARIA.

Величина отклонения меток и длительность сеанса лечения исследованы у 15 пациентов, получивших лечение по методике КФДЛТ. Всего было проанализировано 75 сеансов лечения и 225 пар ортогональных рентгеновских снимков. Общая длительность сеанса облучения, включая время на получение пары ортогональных снимков во время сеанса, в среднем составила 563±182 сек (менее 10 мин). Интервал времени между парами ортогональных снимков в пределах одного сеанса составил от 258±69 до 282±157 (около 4,5 мин) (табл. 1). Отклонение меток по вертикальной оси (AP) ни в одном из сеансов не превышало 2 мм, при этом в 90% сеансов величина отклонения составляла менее 1 мм (рис. 1). По краниокаудальной оси (SI) отмечены единичные отклонения до 2,5—2,7 мм (менее 3% измерений), при этом в 75% сеансов величина отклонения составляла менее 1 мм, в 97% сеансов — менее 2 мм (рис. 2). По латеральной оси (LR) в 94% сеансов величина отклонений составляла менее 1 мм, в более чем 99% сеансов — менее 2 мм (рис. 3). Отклонения меток в трех направлениях одновременно (длина вектора отклонения меток) в 92% сеансов была менее 2 мм, в 3—4% сеансов отмечены отдельные трехмерные смещения в пределах 2,5—3 мм (рис. 4).

Средняя величина отклонения меток в предстательной железе, иммобилизированной эндоректальным баллоном, за интервал времени между получением снимков составила от 0,1±0,4 до 0,59±0,51 мм. Вычисленные отступы CTV-PTV составили от 1,28 до 1,55 мм для вертикальной оси, от 1,71 до 1,89 мм для краниокаудальной оси и от 1,27 до 1,59 мм для латеральной оси (табл. 2).

Предстательная железа является подвижной мишенью для дистанционной лучевой терапии. Подвижность предстательной железы во время сеансов обычной фракционной лучевой терапии хорошо изучена с помощью системы Calypso [14—16], позволяющей в реальном времени отслеживать положение мишени облучения по имплантированным в предстательную железу электромагнитным передатчикам. В исследовании P. Kupelian и соавт. [15] с помощью системы Calypso смещения предстательной железы были изучены у 41 пациента во время сеансов лучевой терапии. Отклонения более 3 и 5 мм от первоначального положения в течение минимум 30 с сеанса отмечены в 41 и 15% сеансов лечения. Смещения предстательной железы были непредсказуемы и отличались значительной вариабельностью у отдельных пациентов, варьируя от медленных постепенных смещений в одном из направлений до быстрых транзиторных смещений большой амплитуды. В исследовании K. Langen и соавт. [16] также с помощью системы Calypso было показано, что смещения более 3 и 5 мм отмечаются примерно в 14 и 3% случаев (в среднем для всех сеансов лечения у группы пациентов), однако для отдельных пациентов эти показатели составили 36,2 и 10,9%. Кроме того, в данном исследовании отмечено повышение вероятности смещения предстательной железы с увеличением длительности сеанса: смещения более 3 мм в течение первых 5 мин сеанса отмечались в 12,5% случаев, в течение первых 10 мин сеанса — в 25% случаев, для отдельных пациентов смещения в течение первых 5 мин сеанса отмечались в 43% случаев, в течение первых 10 мин сеанса — в 75% случаев.

Для покрытия мишени облучения предписанной дозой за время сеанса облучения требуется добавление адекватных отступов, учитывающих по возможности наиболее точно все систематические и случайные погрешности процесса подготовки, оконтуривания, планирования и подведения дозы. Для подвижных мишеней, таких как предстательная железа, одним из существенных компонентов является «внутренний край» (internal margin [17]), учитывающий объем движения предстательной железы в течение сеанса лечения вследствие дыхания, наполняемости мочевого пузыря, перистальтики прямой кишки, тонуса скелетных мышц и других факторов. В исследовании D. Litzenber и соавт. [18] были смоделированы различные стратегии коррекции положения мишени облучения и вычислены соответствующие им отступы CTV-PTV по формуле van Herk [13]. При отсутствии коррекции по внутренним маркерам, когда укладка пациента производится только по меткам на коже пациента, вычисленные отступы составили от 10,3 до 15,9 мм. При коррекции по имплантированным в предстательную железу передатчикам Calypso только в начале сеанса облучения вычисленные отступы составили от 2,4 до 4,8 мм. При использовании постоянного отслеживания мишени облучения в реальном времени с системой Calypso вычисленные отступы составили от 0,5 до 2,2 мм, в зависимости от выбранного порогового уровня действия (3 или 5 мм). Таким образом, при использовании специальных систем постоянного мониторинга и он-лайн коррекции мишени облучения во время сеанса, отступы CTV-PTV могут быть уменьшены до 2—3 мм.

Эндоректальный баллон является специальным устройством, позволяющим снизить подвижность предстательной железы во время сеанса облучения [19, 20]. В сравнительных исследованиях подвижности предстательной железы с ЭРБ и без него был продемонстрирован выраженный иммобилизирующий эффект ЭРБ. Так, в исследовании К. Wang и соавт. [21] большие смещения предстательной железы более 10 мм наблюдались только в группе без ЭРБ, а небольшие смещения более 3 мм в группе с ЭРБ наблюдались в 2 раза реже (6% с ЭРБ против 13% в группе без ЭРБ). По данным этих авторов, ЭРБ ограничивал в первую очередь смещения более 5 мм, причем в наибольшей степени в переднезаднем и краниокаудальном направлении, при этом вероятность смещения увеличивалась при увеличении времени сеанса облучения. Если время сеанса облучения составляло менее 6 мин, то для учета возможных остаточных отклонений мишени облучения требовался равномерный (3D) отступ 3 мм в группе с ЭРБ и 5 мм в группе без ЭРБ. При увеличении времени сеанса облучения более 6 мин соответствующие 3D-отступы составляли уже 5 мм (с ЭРБ) и 9 мм (без ЭРБ). Таким образом, при сокращении времени сеанса облучения (в пределах 6 мин) и использовании ЭРБ можно сократить отступ с 5 до 3 мм (40% уменьшения объема PTV). В аналогичном по дизайну исследовании R. Smeenk и соавт. [22] ЭРБ значимо снижал вероятность интрафракционных смещений предстательной железы, значимо не влияя на интерфракционные смещения (т.е. на вариации положения мишени между разными сеансами облучения). В течение первых 2,5 мин предстательная железа практически не смещалась, однако в дальнейшем, до окончания сеанса, вероятность смещения возрастала с течением времени и была значительно больше в группе без ЭРБ. Кумулятивная частота смещений более 3 мм в течение 10 мин сеанса облучения составила 18,1% в группе без ЭРБ и 7% в группе с ЭРБ. Таким образом, по данным этих авторов, отступ CTV-PTV без ЭРБ должен быть не менее 5 мм, при возможности интрафракционного контроля и коррекции смещений отступ может быть уменьшен до 3 мм.

Несмотря на иммобилизацию ЭРБ предстательная железа может смещаться с увеличением времени сеанса лечения, что связано также со смещениями тела пациента и не зависит от ЭРБ. Так, в исследовании E. Steiner и соавт. [23] было установлено, что смещение тела пациента за время сеанса лечения сильно зависело от индивидуальных факторов каждого пациента (например, массы тела), в то время как смещение предстательной железы, иммобилизированной ЭРБ, в меньшей степени зависело от индивидуальных факторов пациента и увеличивалось с увеличением времени сеанса. Вычисленные отступы составили от 2,6 до 3,7 мм для методики с наименьшим временем облучения в течение 10 мин, для методики с более длительным временем облучения более 15 мин вычисленные отступы составили от 4,2 до 6,6 мм. Авторы также указывают, что большие отступы в их исследовании могли быть связаны с объемом воздуха 40 см³, которым заполнялся ЭРБ.

Отступы от 1,27 до 1,89 мм, вычисленные в нашем исследовании для методики КФДЛТ с иммобилизацией предстательной железы ЭРБ, оказались меньше отступов, вычисленных в других исследованиях с ЭРБ. Причиной этого, во-первых, является объем воздуха 150 см³, который мы использовали, в то время как в других исследованиях ЭРБ заполнялся воздухом до объема 40—100 см³. Во-вторых, в нашем исследовании для планирования использовалась технология VMAT с режимом облучения без сглаживающего фильтра, которая позволяет достигнуть значительного сокращения времени подведения дозы (beam-on time) по сравнению с обычным режимом с использованием сглаживающего фильтра, а, следовательно, вероятность больших смещений предстательной железы уменьшается. В-третьих, выполнение ортогональных рентгеновских снимков непосредственно до начала сеанса лечения и в течение него позволяет дополнительно корректировать смещения предстательной железы, возникшие во время сеанса. Таким образом, за счет взаимного влияния нескольких факторов (ЭРБ, короткое время подведения дозы и onlinе коррекция) нам удалось достигнуть эффективной иммобилизации предстательной железы во время сеанса лечения по методике КФДЛТ, что в свою очередь позволило уменьшить отступы CTV-PTV.

1. Применение эндоректального баллона в методике КФДЛТ позволяет эффективно иммобилизировать предстательную железу вместе с семенными пузырьками.

2. Иммобилизация мишени облучения в сочетании с коротким временем подведения дозы позволяет уменьшить отступы CTV-PTV до 2 мм.

3. Минимальные отступы от границ клинического объема мишени облучения ведут к снижению дозовой нагрузки на органы риска и, следовательно, к снижению вероятности осложнений.

Конфликт интересов отсутствует.