В соответствии с современными представлениями 5-10% злокачественных новообразований связаны с герминальными мутациями, т. е. являются наследственными [1]. Речь идет не о строгой детерминированности, а об определенной степени предрасположенности организма к возникновению новообразований. Люди с наследственной предрасположенностью к раку составляют группу высокого онкологического риска, который превышает популяционный в десятки, а иногда и в сотни раз. Это больные с моногенно наследуемыми синдромами, при которых кроме характерных фенотипических особенностей одним из проявлений является повышенная предрасположенность к злокачественным новообразованиям (ЗНО), а также члены раковых семей. Последние не имеют фенотипических проявлений, и идентификация носителей мутантного гена возможна лишь при молекулярно-генетическом исследовании. Однако такое исследование пока не стало рутинным методом, а там, где оно применяется, исследуются только наиболее часто встречающиеся мутации известных генов. Стоимость такого исследования довольно высока. Кроме того, еще не завершен процесс выявления мутаций как в известных, так и в неизвестных пока генах.
В некоторых случаях накопление в семье случаев трех и более ЗНО может быть обусловлено действием нескольких генов (полигенное наследование), а также средовыми (в том числе профессиональными) или бытовыми факторами и поведенческими установками (вредные привычки, традиции приготовления пищи и пищевые пристрастия, а также другие факторы образа жизни и т. п.). Члены таких семей также являются группой повышенного риска, а современные молекулярно-генетические методы в этом случае мало пригодны. Поэтому классические методы клинической генетики (клинико-генеалогический, синдромологический, популяционно-статистический) остаются методами выбора для идентификации лиц и семей с наследуемой или семейной предрасположенностью к ЗНО. Выявление таких людей позволяет своевременно консультировать семьи, формировать группы повышенного риска, проводить профилактические мероприятия.
Понимание реальности существования этой проблемы и ее остроты явилось причиной создания системы онкогенетической профилактики (ОГП) как одного из важных направлений первичной профилактики рака (ППР) [2, 3]. Под термином «онкогенетическая профилактика» мы понимаем выявление семей с наследственной или семейной предрасположенностью к онкологическим заболеваниям, их прослеживание и организация профилактических мероприятий.
Необходимость научной и организационной разработки ППР, включая ОГП, с целью их практической реализации, стала очевидной в середине 80-х годов ХХ века. В 1984 г. в НИИ канцерогенеза Всесоюзного онкологического научного центра (ВОНЦ) АМН СССР была организована первая в стране лаборатория ППР (в дальнейшем в силу разных причин она меняла свое название, но главное научное направление оставалось неизменным). Одной из задач этой лаборатории стала разработка и практическая реализация ряда актуальных направлений ППР, в том числе ОГП.
В это время не существовало эффективной системы выявления и диспансеризации лиц, наследственно предрасположенных к новообразованиям, в масштабах административной единицы/региона, хотя это представлялось реальным путем к снижению заболеваемости и смертности среди этого контингента лиц. Первым шагом для решения задачи создания специализированной онкогенетической службы помощи населению могла быть организация регионального онкогенетического регистра.
Регистры наследственных опухолей за рубежом начали создаваться в 60-70-е годы ХХ века. Это были преимущественно многопрофильные госпитальные регистры и регистры по какому-либо одному онкогенетическому синдрому. Последние в небольших странах с хорошо развитой системой регистрации онкологических больных (канцер-регистры), а также регистрацией больных с редкими наследственными синдромами становились региональными регистрами [4]. В России не было не только онкогенетических регистров, но и региональных канцер-регистров.
В течение нескольких лет (1986-1989 гг.) в лаборатории ППР были разработаны принципы построения и функционирования регионального онкогенетического регистра широкого профиля, разработана необходимая рабочая документация, а также апробированы некоторые подходы к выявлению лиц, наследственно предрасположенных к возникновению ЗНО. Результаты работы позволили выступить с инициативой организации регионального онкогенетического регистра в Москве с последующим распространением (если опыт окажется удачным) на другие регионы страны.
Авторы настоящей статьи, разработавшие этот проект, исходили из того, что такой регистр может стать ключевым звеном в организации онкогенетической профилактики. При этом принимались во внимание особенности советской системы здравоохранения, позволявшие оптимистично оценивать реальность проекта. Это прежде всего наличие широкой сети онкологических диспансеров, учитывающих практически все случаи ЗНО, а также курс на всеобщую диспансеризацию населения и профилактическая направленность советского здравоохранения в целом.
Инициатива была поддержана дирекцией ВОНЦ АМН СССР и главным онкологом Москвы. В результате, 4 апреля 1990 г. был подписан Приказ по Главному управлению здравоохранения Мосгорисполкома (ГУЗМ) № 134 «Об организации Московского городского онкогенетического регистра» (МГОГР). Было утверждено также Положение о МГОГР. Основными задачами создаваемой структуры были определены следующие (из Положения о МГОГР):
«1. Выявление среди населения г. Москвы лиц и семей, наследственно предрасположенных к новообразованиям.
2. Организация диспансерного наблюдения за выявленным контингентом в целях возможной профилактики возникновения ЗНО, а также их раннего выявления.
3. Накопление, обработка и хранение информации о контингенте.
4. Научная разработка оптимизации подхода к профилактике новообразований при наследственной предрасположенности».
Согласно Приказу ГУЗМ в Онкологическом диспансере № 4 Москвы для организации кабинета онкогенетического консультирования (ОГК), как части МГОГР, выделялось помещение и ставки врача и медицинской сестры. Главному онкологу Москвы предписывалось через 1 год (т.е. в 1991 г.) обобщить результаты работы и «… дать заключение о целесообразности организации подобных кабинетов в других районных и межрайонных онкологических диспансерах г. Москвы». Таким образом, предполагалось создание в многомиллионном городе системы по выявлению и мониторингу лиц с наследственной предрасположенностью к новообразованиям, а также разработка подходов к профилактике возникновения генетически обусловленных опухолей.
МГОГР начал функционировать в июле 1990 г., когда в онкологическом диспансере № 4 (ОД-4) был открыт кабинет ОГК. Вместе с научно-методической группой и архивом-хранилищем, работавшими на базе лаборатории профилактики канцерогенных воздействий (так в это время стала называться лаборатория ППР) ВОНЦ АМН СССР, этот кабинет вошел в состав первого в стране регионального онкогенетического регистра широкого профиля, начавшего функционировать на территории Советского и Красногвардейского районов Москвы с населением свыше 1 млн человек.
Апробированные в конце 80-х годов методы получения информации о семейных случаях онкологических заболеваний позволили признать оптимальным метод почтового опроса онкологических больных, состоящих на учете у районных онкологов. Всего в 1989-1991 гг. по адресам больных было разослано свыше 10 тыс. анкет с сопроводительным обращением-разъяснением. Ответы получены от 3654 семей (примерно 1/3 опрашиваемых), что соответствует уровню, обычно наблюдаемому при любых почтовых опросах. Полученные анкеты были проанализированы и снабжены выписками из медицинских документов. Проведенный анализ позволил выявить 269 (7,4%) наследственно отягощенных семей. В амбулаторных картах пробандов (онкологических больных) для районных онкологов были сделаны соответствующие записи врачами-генетиками. Все родственники из этих семей приглашались на консультацию, им предлагалось диспансерное обслуживание. На приглашение откликнулось 20% родственников. Практически у всех пришедших на консультацию и обследованных родственников были выявлены те или иные предопухолевые состояния и доброкачественные опухоли, а у пробандов в 2 случаях - прогрессирование опухолевого процесса и в одном - возникновение второго первичного ЗНО.
Первые итоги работы МГОГР были представлены в нашей статье в 1993 г. [5], в которой приведены данные за 1990-1991 гг.
С распадом Советского Союза ситуация в здравоохранении резко изменилась, и о создании московской общегородской системы онкогенетической профилактики речь уже не шла. Новые условия диктовали необходимость изменения тактики, и было решено сосредоточиться на организации работы в рамках территории, на которой она уже велась, т. е. на территории двух районов Южного административного округа (ЮАО) Москвы. В связи с этим регистр был трансформирован в территориальный и стал называться «Московский ОГР» (МОГР).
Удорожание почтовых отправлений в 1992 г. сделало невозможным проведение сплошного почтового опроса и заставило обратиться к другим методам сбора информации. Так, сотрудниками кабинета ОГК анкеты вкладывались в амбулаторные карты больных, получавших амбулаторное лечение или проходивших реабилитацию в ОД-4 после лечения в стационаре, т. е. тем больным, которые посещали онколога не реже 1 раза в неделю. Как и в прежние годы, в кабинете ОГК ОД-4 проводился прием и опрос больных, обратившихся самостоятельно или присылаемых районными онкологами. Научные сотрудники (организаторы МОГР) читали лекции, проводили беседы, выступали в СМИ, в том числе по радио России. Краткая генетическая анкета позже была опубликована в просветительном журнале «Вместе против рака» (1999 г.).
По откликам на наши выступления было выявлено несколько отягощенных раком семей из других округов Москвы. Все родственники с высоким онкогенетическим риском проходили обследование в ОД-4 независимо от района проживания.
В процессе работы еще одной задачей онкогенетического регистра была признана необходимость обновления через 5, 10 лет и более данных о семьях, включенных в МОГР, т. е. прослеживание судьбы пробандов и их родственников. С декабря 1995 г. по упрощенной анкете стал проводиться повторный опрос семей, ранее зарегистрированных в МОГР. В него включались все семьи независимо от клинико-генеалогической характеристики. Мы исходили из предположения, что семейная или наследственная предрасположенность может выявиться в процессе наблюдения за семьями, что в дальнейшем подтвердилось.
Связь с семьей, как и при первом анкетировании, преимущественно велась через пробанда. По амбулаторным картам пробандов, а в дальнейшем по данным филиала Московского канцер-регистра (ОД-4), уточнялись сведения о пробандах: жив - умер (когда, причина смерти), состояние здоровья, смена адреса, телефона и др. Кроме того, проверялось, не состоит ли на учете у онкологов кто-либо из родственников, проживающих в районе обслуживания ОД-4. Эти дополнительные сведения регистрировались в материалах МОГР. Если в результате полученной информации с семьей можно было связаться, то посылали анкету повторного опроса с сопроводительным письмом и конвертом с обратным адресом диспансера. Из более чем 6 тыс. семей, состоявших в МОГР к концу прошлого века, доступной для повторного контакта оказалась только половина. Всего было послано 3110 анкет, получено заполненными 1156 (37,2%), отказ получен от 16 (0,5%) семей. После получения ответа иногда приходилось созваниваться с семьей для уточнения сообщенных сведений. В группу повторно опрошенных вошли также семьи, самостоятельно посетившие кабинет ОГК через 5 лет и более после первого анкетирования. К настоящему времени повторно опрошено 1238 семей. Из них в 90 семьях степень семейной отягощенности стала выше, чем при первом анкетировании, в том числе выявлено 12 новых раковых семей.
К 2001 г. из 6,5 тыс. семей, ответивших на первое анкетирование и включенных в МОГР, 365 были отнесены к семьям, нуждающимся в диспансерном наблюдении в связи с повышенным онкогенетическим риском. Все пробанды и родственники из этих семей приглашались на консультацию, им предлагалось диспансерное наблюдение. Посещали кабинет ОГК с большей или меньшей регулярностью и проходили обследования в ОД-4 пробанды и родственники только из 82 семей (около 200 человек). У большинства обследованных выявлены предопухолевые состояния и доброкачественные опухоли, а у нескольких пробандов - прогрессирование заболевания, не отмеченное районными онкологами.
К сожалению, в 2001 г., несмотря на наши возражения, кабинет ОГК был закрыт. Проводить диспансеризацию и консультирование семей, а также расширять контингент МОГР стало практически невозможно. В дальнейшем консультирование проводилось на общественных началах по мере обращения пациентов.
Повторный опрос семей некоторое время продолжался, однако и эта часть работы стала практически невозможна после принятия Государственной Думой Федерального Закона от 27 июля 2006 г. № 152-Ф3 «О персональных данных». Нам было отказано в возможности пользоваться данными Московского канцер-регистра.
В настоящее время МОГР функционирует как архив-хранилище. Он содержит информацию о 6932 семьях (48 207 человек). Пробандами в 97% семей являются больные со злокачественными новообразованиями. Пробанды без опухолей или с неподтвержденным (снятым) диагнозом ЗНО, а также с доброкачественными опухолями составляют 3%.
Сведения хранятся:
1) на бумажных носителях (анкеты, рисунки родословных, справки из медицинских и других учреждений, письма от пробандов и родственников, регистрационные журналы и пр.);
2) в Excel-таблицах в формализованном виде - основные данные о каждой семье: номер и дата первой регистрации, повторные контакты, группа отягощенности; о пробандах, их супругах и родственниках первой степени родства: год рождения, год смерти, возраст к первой регистрации или к смерти, шифры и год диагностирования всех новообразований, в том числе новых, возраст к диагнозу; данные об онкологических заболеваниях у родственников 2-3-й степени родства, а также другие дополнительные сведения о семье и родственниках.
В середине 90-х годов в течение нескольких лет разрабатывалась компьютерная программа для обслуживания МОГР, однако из-за отсутствия финансирования завершить работу не удалось.
С самого начала работы по созданию онкогенетического регистра накапливаемые сведения использовались для проведения научно-исследовательской работы.
В конце 90-х - начале 2000-х годов была выполнена серия работ, посвященных клинико-генеалогическим и молекулярно-генетическим особенностям синдрома наследственного неполипозного колоректального рака - синдрома Линча. Молекулярно-генетическая часть исследования проводилась в соавторстве с сотрудниками кафедры медицинской генетики Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова, Молдавского института онкологии и Базельского института иммунологии (Швейцария). В 5 исследованных семьях были найдены новые мутации генов hMSH2 и hMLH1, выявлены здоровые носители мутаций [6-8].
Прогностическое исследование синдромальных и спорадических случаев колоректального рака и рака молочной железы показало, что для родственников из семей с синдромом Линча риск заболеть любой формой рака в течение 5 лет повышен в 8 раз у мужчин и в 16 раз у женщин, а у женщин из семей с наследственным раком молочной железы - в 7 раз по сравнению с ожидаемой популяционной величиной. В спорадических случаях риск не превышал единицы [9, 10].
На основании собственного опыта и данных литературы была разработана классификация семей по степени отягощенности семейного анамнеза. Предлагается выделять 4 степени онкологической семейной отягощенности: анамнез не отягощен (нет онкологических больных кроме пробанда), мало отягощен (1 случай ЗНО у родственника 1-й степени родства и/или 1-2 - у родственников 2-й степени), отягощен (2-3 случая ЗНО разных локализаций у родственников 1-й степени родства и/или 3 и более - у родственников 2-й степени), синдромы раковых семей. Предлагаемая классификация подробно изложена в наших публикациях [11, 12], там же даны результаты апробации ее пригодности для оценки риска возникновения новых ЗНО у пробандов и родственников 1-й степени родства.
Анализ показал, что степень онкологической отягощенности семейного анамнеза может служить показателем степени предрасположенности к возникновению ЗНО у родственников и вторых-третьих первичных ЗНО у пробандов. Риск возникновения ЗНО у членов семей с неотягощенным и мало отягощенным семейным анамнезом не отличается от риска для любого человека данного возраста. В то же время члены семей отягощенной группы нуждаются в наблюдении, так как часть семей этой группы, возможно, относится к синдромальным семьям с неполной пенетрантностью гена (генов) предрасположенности.
Облигатной группой высокого онкологического риска являются родственники из синдромальной группы семей. В этой группе частота новых ЗНО, возникших за 5 лет наблюдения у родственников и пробандов, в несколько раз превышала аналогичную частоту в неотягощенной и мало отягощенной группах и популяционную ожидаемую [12]. Кроме того, относительный риск (ОР) возникновения рака локализаций, характерных для определенных синдромов, был крайне высок, например, в семьях с наследственными синдромами BrCa1 и BrCa2 ОР=25 для рака молочных желез и ОР=30 для рака яичников, а в семьях с синдромом Линча у женщин для рака тела матки ОР=123, у мужчин для колоректального рака ОР=142 (данные публикуются впервые).
Материалы онкогенетического регистра были использованы в двух кандидатских диссертациях аспирантов кафедры медицинской генетики и кафедры онкологии Московского государственного медико-стоматологического университета Минздрава России [13, 14].
Результаты 25-летней деятельности МОГР представляют интерес как с научной точки зрения, так и с точки зрения практического здравоохранения, которое обогатилось опытом многолетней работы первого в стране регионального онкогенетического регистра на территории с миллионным населением в условиях ограниченного финансирования.
Опыт организации и функционирования МОГР был использован белорусскими коллегами при создании онкогенетического регистра в Минске в 2007 г.
Деятельность МОГР положительно оценивалась руководством РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН и руководством ЮАО Москвы, а также онкологами и медицинскими генетиками. В 1993 г. работа стала лауреатом конкурса научно-практических разработок и удостоена премии префектуры ЮАО Москвы, в 1995 г. была положительно оценена комиссией Департамента здравоохранения правительства Москвы во главе с главным онкологом Москвы А.М. Сдвижковым, в 1997-1998 гг. МОГР получил финансовую поддержку в виде гранта Государственного комитета по науке и технологиям. Материалы о создании и функционировании МОГР докладывались на заседании Московского онкологического общества (2002 г.), на ученом совете НИИ клинической онкологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина (2003 г.), на многих научных конференциях. В 2002 г. было издано пособие для врачей «Организация регионального онкогенетического регистра (служба онкогенетической помощи населению)» [15]. Обновленная версия пособия - http://www.ppr-info.ru/index.php?option=com_content&task=view&id=438&Itemid=18 (материал размещен на сайте «Первичная профилактика рака»).
Опыт работы МОГР оказался достаточно позитивным, чтобы рекомендовать его использование при формировании региональных онкопрофилактических программ [16].
Заключение
По мере развития науки медико-генетическое консультирование переходит на более высокий уровень доклинического диагностирования на основании молекулярно-генетического анализа [17]. Однако исследуется главным образом носительство наиболее распространенных мутаций генов предрасположенности к раку молочной железы (BrCa1, BrCa2, CHEK2). Есть возможности исследования и других генов предрасположенности, но стоимость таких анализов высока и не всегда доступна для населения.
Методы генетической эпидемиологии (клинико-генеалогический, синдромологический, популяционно-статистический), использованные при организации МОГР, востребованы в настоящее время, будут востребованы и в дальнейшем. Клинико-генеалогический и синдромологический методы необходимы для первичного выявления семей с наследственной или семейной предрасположенностью, что отмечают и другие авторы [18]. Они пригодны также для выявления семей, где наследуются неизвестные пока гены предрасположенности, а также не завершен процесс выявления мутации в уже известных генах.
Создать службу онкогенетической помощи населению Москвы так, как это было задумано, к сожалению, не удалось. Однако накопленный опыт должен помочь другим исследователям и/или организаторам здравоохранения решать подобные задачи, поскольку для профилактики злокачественных новообразований такая служба необходима.
Авторы искренне благодарны сотрудникам лаборатории/группы профилактики канцерогенных воздействий Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина, принимавшим участие в организации и работе МОГР: Л.А. Савлучинской, Е.А. Некрасовой, А.А. Львову, И.П. Крутиковой, а также сотрудникам Онкологического диспансера № 4 Москвы.
Конфликт интересов отсутствует