Рак яичников (РЯ) является одним из самых агрессивных и тяжело поддающихся лечению онкологических заболеваний. Это четвертая—пятая в мировом рейтинге причина смерти от рака среди женской части населения и первая по показателю летальности онкогинекологическая патология [1]. Ежегодно в мире регистрируется более 160 тыс. новых случаев РЯ и более 100 тыс. женщин умирают от этого заболевания. В Российской Федерации Р.Я. ежегодно выявляется более чем у 11 тыс. женщин, за последние 10 лет прирост заболеваемости составил 8,5%. В проблеме РЯ до настоящего времени сохраняются основные тенденции, определяющие высокую смертность и невысокие показатели 5-летнего излечения: отсутствие возможностей раннего выявления; высокий уровень рецидивирования; ограниченные возможности радикального хирургического вмешательства и эффективной лекарственной терапии.

Эти факторы, переходя из статьи в статью, в некотором смысле стали своеобразными «маркерами» Р.Я. Действительно, анализируя динамику заболеваемости и смертности от РЯ за последние 40 лет в РФ, можно однозначно отметить отсутствие какой-либо положительной динамики в отношении этих двух важных показателей в онкологии (рис. 1).

Важно подчеркнуть, что в 80% наблюдений больные с распространенными формами РЯ на начальном этапе достаточно успешно поддаются хирургическому и химиотерапевтическому (адъювантная полихимиотерапия платино- и таксансодержащими препаратами) лечению. Однако у 60—80% таких пациенток спустя 6—24 мес развивается рецидив заболевания, который, как правило, является химиорезистентным. Только у 15% больных образовавшиеся рецидивные опухоли сохраняют способность отвечать на стандартное химиотерапевтическое лечение. Это неминуемо приводит к быстрому прогрессированию заболевания, развитию тяжелых осложнений (кишечная непроходимость, асцит, кахексия) и летальному исходу. Рецидив Р.Я. рассматривается как неизлечимое заболевание, при котором медиана продолжительности жизни составляет 8—15 мес, а общая 5-летняя выживаемость не превышает 20—35%.

Таким образом, сегодня для клиницистов-онкологов стало очевидно, что для достижения существенного прогресса в борьбе с таким грозным и коварным заболеванием, как РЯ, необходимо качественно продвинуться в направлении снижения уровня его рецидивов и метастазов, возникающих после проведенного начального лечения, а также преодоления развивающейся при этом опухолевой лекарственной резистентности. Становится очевидным, что решить эту проблему только с помощью постоянно совершенствующихся традиционных методов лечения (хирургия, химиотерапия, лучевая терапия), а также применяемых в комплексе со стандартной химиотерапией монотаргетных противоопухолевых препаратов не представляется возможным.

В то же время в последние 10—15 лет, благодаря выдающимся достижениям фундаментальной биомедицины и качественному технологическому прогрессу, молекулярная онкология совершила гигантский рывок в расширении научных представлений о базовых механизмах канцерогенеза. Можно отметить, что на наших глазах происходит смена парадигмы в данной области знаний. Обнаружены совершенно новые биологические мишени и внутриклеточные регуляторные системы, участвующие в процессах инициации роста опухоли и поддержания ее туморогенных свойств. К числу таких прорывов прежде всего следует отнести открытие универсальной категории агрессивных раковых клеток, устойчивых к стандартной лекарственной и лучевой терапии — так называемых опухолевых стволовых клеток (ОСК), и формирование на их основе новой концепции, объясняющей закономерности развития первичной опухоли, а также, что особенно важно, ее рецидивов и метастазов.

Другим знаменательным событием последних десятилетий является стремительное развитие молодой научной дисциплины — эпигенетики и ее самостоятельного направления — эпигенетики рака. В настоящее время для подавляющего большинства злокачественных новообразований известен свой характерный набор специфических эпигенетических нарушений, не затрагивающих первичную структуру ДНК, но существенно влияющих на экспрессию генов, контролирующих канцерогенез: онкогенов и генов противоопухолевой защиты.

Одновременно с обнаружением новых механизмов канцерогенеза происходит кардинальный пересмотр взглядов на участие в этиопатогенезе рака ранее известных и хорошо изученных биологических процессов, таких как хроническое воспаление, ангиогенез.

Как мы отмечали выше, прорывные открытия в современной фундаментальной онкологии последних 10—15 лет, проливающие свет на загадку рака и значительно расширяющие наши представления о молекулярно-генетических механизмах канцерогенеза, позволяют с оптимизмом смотреть в будущее.

Основания для того, чтобы искать причину неудовлетворительных результатов стандартного лечения солидных опухолей в их аномальной молекулярно-биологической природе, формирующейся на доклинической стадии заболевания, можно найти, если проанализировать описанную более полувека назад (на примере рака молочной железы) математическую модель канцерогенеза (Schwartz M., 1961) (рис. 2). Согласно этой модели, среднее фактическое время удвоения объема опухоли составляет 90—110 дней. Таким образом, для того чтобы опухоль достигла размера 1 см³ и ее масса составила 10⁹ клеток (а именно такого объема опухоли в большинстве случаев диагностирует врач-онколог) составляющие ее клетки должны сделать более 30 удвоений. Это означает, что основная часть «естественной истории роста» эпителиального рака, так называемая «доклиническая фаза роста», когда размер опухоли составляет менее 10 мм³, протекает бессимптомно и скрыта как от его носителя, так и от врача. Возможности современной диагностики, как правило, не позволяют выявлять опухоли подобного объема. Однако на этом этапе клинически недиагностированная опухоль уже существует и функционирует как полноценный злокачественный процесс. То есть врач-онколог приступает к лечению опухоли, достигшей массы 10⁹—10¹³ клеток, когда процесс фактически приобрел хроническое течение и устойчивый системный характер. Ведь известно, что сосудистая система опухоли, обеспечивающая интенсивный опухолевый рост и условия для развития метастатической болезни, начинает формироваться уже вокруг микроопухолей размером 10³ клеток. Таким образом, злокачественный процесс даже на самом начальном этапе развития имеет все условия для распространения за пределами первичного опухолевого очага. Совокупность накопленной к настоящему моменту информации позволяет с уверенностью утверждать, что с помощью местного лечения посредством хирургической операции и лучевой терапии можно контролировать заболевание в зоне первичного опухолевого очага, но невозможно принципиально повлиять на показатель выживаемости больного. Образно говоря, «когда лошадь ускакала, поздно запирать двери конюшни» (англ. пословица). Формирующиеся на ранних этапах канцерогенеза и присутствующие на момент постановки диагноза субклинические опухолевые микрометастазы диктуют необходимость использования дополнительной системной терапии, направленной на подавление этих скрытых, но потенциально активных очагов заболевания.

Согласно общепринятой «стохастической» (вероятностной) модели канцерогенеза, опухолевая трансформация определяется комплексом случайных генетических нарушений (мутаций) в единичной клетке или небольшом количестве клеток с последующей селекцией клеточных клонов c неконтролируемой пролиферацией и сниженным уровнем апоптотической гибели. В соответствии с этой моделью любая клетка организма может стать источником опухоли и все клетки в составе растущей опухоли имеют одинаковый туморогенный потенциал. Однако в последние годы все более популярной становится другая модель канцерогенеза, в основе которой лежит «концепция опухолевых стволовых клеток». Данная концепция объясняет происхождение подавляющего большинства опухолей только из особой минорной (<1% всех клеток опухоли) субпопуляции недифференцированных туморогенных клеток, обладающих свойствами стволовых, и/или их ближайших, более дифференцированных потомков — прогениторных клеток. Подобно нормальным стволовым клеткам ОСК, называемые также «опухоле-инициирующими клетками», способны к самообновлению и дальнейшей дифференцировке в обычные нетуморогенные опухолевые клетки, составляющие основную массу опухоли.

Полагают, что источником ОСК могут быть присутствующие в органах и тканях взрослого организма регионарные мультипотентные стволовые клетки, а также их более специализированные потомки — прогениторные клетки, претерпевшие ряд необратимых генетических (мутации) и/или обратимых эпигенетических (модификации) изменений.

В середине 2000-х годов существование опухолевых клеток с фенотипом стволовых было доказано и для Р.Я. Овариальные ОСК были обнаружены в экспериментах in vitro и in vivo, а также у пациенток с РЯ в первичных опухолях, асците и вторичных опухолевых очагах [2—4]. Были тщательно изучены их свойства и механизмы регуляции (в том числе эпигенетические), доказана их прогностическая клиническая значимость, а также подтверждена ключевая роль в развитии химиорезистентности и образовании рецидивов и метастазов при РЯ.

Ключевым фактором, определяющим судьбу как нормальных, так и ОСК, является их локальное микроокружение — «ниша», в состав которой входят стромальные опухолевые и иммунные клетки, кровеносные сосуды и компоненты внеклеточного матрикса. При инициации канцерогенеза под влиянием аномального микроокружения, на фоне повышения общей генетической нестабильности, происходит разбалансировка программ пролиферации и дифференцировки стволовых клеток, в результате чего они приобретают способность к неконтролируемому росту, опухолеобразованию и «агрессивный» молекулярно-генетический фенотип. Эти же биологические процессы протекают в организме при хроническом воспалении и опосредуют его доказанную связь с канцерогенезом [5]. Общепризнано, что в очаге хронического воспаления на фоне повышения общего уровня мутагенности (в том числе за счет эпигенетических нарушений) активно синтезируются провоспалительные молекулы (цитокины, хемокины, простагландины, факторы роста, ферменты, факторы транскрипции), активируются пролиферативные и ангиогенные процессы, повышается миграционная и инвазивная клеточная активность, нарушаются процессы тканевой репарации и дифференцировки, развивается аномальный иммунный ответ.

Отсюда следует, что преметастатическая ниша дормантных опухолевых клеток, или ниша ОСК, играющая определяющую роль в поддержании их фенотипа и туморогенной активности — это, по сути, совокупность клеток и генерируемых ими ростовых факторов, формирующих активную провоспалительную среду (рис. 3).

Характерным и клинически важным признаком ОСК является присущая им множественная лекарственная устойчивость. Установлено, что химиорезистентность ОСК обусловлена целым комплексом их биологических свойств, в частности повышенной активностью ДНК-репаративных систем, гиперэкспрессией АВС-мембранных транспортеров и антиапоптотических белков [6].

К концу 90-х годов накопилось большое количество прямых и косвенных доказательств важной роли в овариальном канцерогенезе воспалительной составляющей. В последующее десятилетие концепция воспалительного генеза РЯ получила дальнейшее развитие, подкрепленное серьезной доказательной базой. Стало понятно, что установленная ранее связь между воспалением и канцерогенезом, существующая на всех стадиях развития неопластического процесса, в полной мере распространяется и на данную опухолевую патологию. Во-первых, было пересмотрено отношение к овуляции как этиологическому фактору Р.Я. Постулировалась зависимость риска РЯ от количества овуляторных циклов в течение репродуктивной жизни женщины. При этом РЯ возникает как закономерный итог процессов повреждения и репарации поверхностного овариального эпителия, повторяющихся в овуляторной стадии месячного цикла, накопления ошибок репликации ДНК, инактивации опухолесупрессорных генов и общего мутагенеза. Кроме того, удалось показать, что овуляция — это и воспалительный по природе и потенциально мутагенный физиологический процесс с такими его характерными атрибутами, как активация пролиферации (рост и созревание фолликула), индукция раневого процесса и последующей тканевой репарации в месте повреждения поверхности яичника (разрыв фолликула и высвобождение яйцеклетки), образование массивного пула провоспалительных медиаторов (цитокинов, хемокинов, ростовых факторов, простагландинов, реактивных кислородных радикалов, матрикс-ремоделирующих ферментов). Дополнительные аргументы в пользу концепции воспалительного генеза РЯ были получены в популяционных клинических исследованиях при установлении обратной зависимости между риском возникновения РЯ и длительным приемом нестероидных противовоспалительных препаратов [7], ранее обнаруженной для других видов рака.

В итоге стало понятно, что воспаление, несомненно, играет важную роль в этиопатогенезе РЯ; формирование активной провоспалительной среды в тканях яичников, соседних репродуктивных органах и в примыкающем к ним перитонеальном пространстве в значительной степени обусловлено их физиологией и анатомией, а повышенная чувствительность овариального эпителия к провоспалительным стимулам объясняется особенностями его сложной биологии.

В онкологии, как нигде, результаты лечения напрямую связаны с тем, насколько принципы терапии отражают правильное понимание патогенеза заболевания. Мерилом правильно выстроенной патогенетической модели становятся результаты лечения. Если факты (результаты лечения) не соответствуют модели, значит, неверна модель. Этот принцип и стал основополагающим при формировании этиопатогенетической модели РЯ и формирования новой парадигмы лечения.

В основе нашего подхода лежит концепция о двух патогенетических вариантах спорадического РЯ [8], суть которой состоит в том, что индуцирующей составляющей в развитии спорадического РЯ становится патологическая пролиферация в ходе повреждения покровного эпителия яичников во время овуляции (Fathalla M.F., 1971). Источником этой пролиферации становится опухолевая стволовая клетка. При этом мы имеем два варианта развития событий. Если покровный эпителий представлен постнатальными разрастаниями и гетеротопиями (производные Мюллерова эпителия), то изначально имеет место относительно локализованный опухолевый процесс в зоне яичников или малого таза, постепенно распространяющийся по брюшной полости (I вариант). Именно при локализованных или относительно локализованных вариантах РЯ можно отметить такое многообразие гистологических типов (эндометриоидный, муцинозный, серозный, светлоклеточный рак). Если же покровный эпителий представлен мезотелиальным компонентом, то пролиферативный импульс распространен на весь мезотелий. При этом изначально имеет место обширное опухолевое поле (весь мезотелий брюшной полости, а в ряде случаев и плевральной полости). Формируется II вариант РЯ, где изначально заболевание имеет системный характер и невозможно зафиксировать начальный этап канцерогенеза в том смысле, который подразумевается для солидных опухолей. Заболевание изначально имеет системный характер. В клинической онкогинекологии чаще приходится наблюдать развитие II варианта спорадического РЯ (рис. 4).

В качестве своеобразной провоcпалительной ниши овариальных ОСК, играющей определяющую роль в интраперитонеальной диссеминации РЯ и, как следствие, в возникновении его распространенных и рецидивных форм, сегодня рассматривается опухолевый асцит [9]. Доказано, что асцит при РЯ является резервуаром огромного пула ОСК, количество и туморогенная активность которых драматически увеличивается после проведенного химиотерапевтического лечения. Овариальные ОСК существуют в асците преимущественно в виде многоклеточных конгломератов — опухолевых сфероидов, образование которых в условиях in vitro является одним из характерных признаков ОСК большинства других злокачественных опухолей. Помимо ОСК, а также нестволовых и других неопухолевых (стромальных, мезотелиальных и иммунных) клеток, опухолевый асцит при РЯ содержит огромное количество растворимых туморогенных факторов: цитокинов, хемокинов, факторов роста, фрагментов внеклеточного матрикса, пептидов, ферментов, которые индивидуально и в комплексе друг с другом стимулируют опухолевую прогрессию, воздействуя на ключевые проканцерогенные внутриклеточные механизмы: пролиферацию, ангиогенез, инвазию, метастазирование, воспаление, подавление иммунного противоопухолевого ответа. Для многих из этих молекул показана клиническая прогностическая значимость. Подобное же провоспалительное микроокружение создается в области первичных и вторичных опухолевых очагов РЯ в опухолевой ткани.

В асците у больных РЯ определяются в повышенных количествах многочисленные проангиогенные факторы, факторы роста, молекулы клеточной адгезии, цитокины, хемокины и другие провоспалительные сигнальные молекулы [10].

Этот тезис подкреплен исследованием, выполненным совместно с ФГБУ «Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова» РАН, на сравнительной модели асцитической жидкости у больных с циррозом печени и РЯ (рис. 5). Видно, что в группе больных РЯ резко экспрессированы провоспалительные цитокины (IL-6, IL-8, TNF), а также сосудистый фактор роста (VEGF). Таким образом, асцитическая жидкость при раке яичников — это экссудат, выраженный провоспалительный «бульон», отражающий мощный воспалительный компонент злокачественного процесса.

В течение последних нескольких лет было опубликовано около десятка работ, в которых для ряда новых синтетических соединений, а также для некоторых ранее известных лекарственных препаратов, применяемых для лечения заболеваний неопухолевого генеза, и веществ природного происхождения была продемонстрирована ингибирующая активность в отношении овариальных ОСК в условиях in vivo [3, 11, 12]. Мишенями таких соединений были поверхностные гликопротеины, внутриклеточные белки — компоненты сигнальных каскадов, обеспечивающих самообновление, дифференцировку и выживаемость овариальных ОСК, а также растворимые факторы ниши. Однако все эти соединения пока находятся на стадии экспериментальных лабораторных исследований.

Способность ингибировать активность ОСК различных опухолей была ранее описана для целого ряда веществ природного происхождения [13, 14]. В основе такого ингибирования может находиться множественное блокирование молекулярных мишеней как самих ОСК (белки эмбриональных сигнальных каскадов Wnt, Notch, Hedgehog и каскадов роcтовых факторов EGF, FGF, PDGF, TGFβ; ферменты JNK, iNOS, СОХ-2; факторы транскрипции NF-κB, STAT3), так и их ниши (цитокины, хемокины, VEGF, HIFα, MMPs). Для группы веществ растительного происхождения показана ингибирующая активность при РЯ в отношении таких ключевых провоспалительных молекулярных мишеней, как NF-κB, TNFα, IL-6, COX-2, iNOS и др. [15, 16]. Таким образом, ингибиторы ОСК на основе веществ растительного происхождения обладают очевидными преимуществами перед синтетическими химическими веществами, поскольку, будучи полностью безопасными, могут одновременно блокировать широкий спектр молекулярных мишеней, находящихся как в самих ОСК (в том числе отвечающих за их ОСК-фенотип и туморогенность на эпигенетическом уровне), так и в окружающем их внешнем пространстве.

Среди известных противоопухолевых соединений растительного происхождения особого внимания заслуживают пищевые индолы — индол-3-карбинол (I3C), его физиологический метаболит — 3,3’-дииндолилметан (DIM) и флавоноид — эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG). К настоящему моменту всесторонне изучена и подробно описана мультитаргетная противоопухолевая активность I3C, DIM и EGCG в отношении опухолей различного происхождения [17—19], в том числе и РЯ [20—22], а также обнаружена способность DIM [23, 24] и EGCG [25, 26] селективно ингибировать активность ОСК. Избирательное ингибирующее действие DIM и EGCG в отношении ОСК обусловлено способностью данных веществ специфически блокировать ключевые молекулярные мишени самих ОСК, а также растворимые факторы ниши, являющиеся компонентами сигнальных каскадов, ответственных за жизнеспособность и туморогенные свойства ОСК, в том числе их химиорезистентность и метастатическую активность. Это Wnt, STAT3, факторы роста (TGFβ, EGF, bFGF) и их рецепторы, фактор транскрипции NF-κB, фермент iNOS, провоспалительные цитокины, матриксные металлопротеиназы, проангиогенные факторы VEGF и HIFα, рецепторы TLR4.

Недавно было показано, что антиинвазивные и антиметастатические свойства DIM in vitro и in vivo обусловлены подавлением экспрессии ключевых сигнальных белков, опосредующих процесс эпителиально-мезенхимального перехода (ЕМТ) опухолевых клеток [25]. Известно, что в результате обратимого процесса ЕМТ ОСК, вместе с измененной морфологией, вследствие перепрограммирования генотипа приобретают инвазивные свойства и метастатическую активность.

Кроме того, достоверно доказана способность указанных веществ подавлять асептическое хроническое воспаление со всеми сопровождающими его биологическими процессами (патологический неоангиогенез, гиперпролиферация, снижение иммунной функции, генетическая нестабильность) [8, 27], а также наличие у них всех видов эпигенетической противоопухолевой активности [25].

Приступая к формированию нашей лечебной концепции, мы исходили из следующих положений: РЯ — хроническое заболевание; РЯ — системное заболевание; РЯ сопровождается выраженным воспалением (асцит как воспалительный компонент); РЯ сопровождается выраженным ангиогенезом (отсюда дополнительные условия для отдаленного метастазирования); в молекулярном патогенезе РЯ, особенно его рецидивных и метастатических форм, важную роль играют овариальные ОСК.

Опираясь на эти данные, мы обозначили основные направления терапии, которые по возможности должны были предусмотреть эти важные составляющие РЯ: лечение изначально и преимущественно должно носить системный характер; быть длительным (как при любом хроническом заболевании); одним из обязательных компонентов противоопухолевой терапии должно стать длительное противовоспалительное лечение.

На базе отделения онкогинекологии РНЦРР (рук. отделения — чл.-корр. РАН, проф. Л.А. Ашрафян) нами было проведено пилотное клиническое исследование по изучению эффективности новой схемы химиотерапии распространенного РЯ, в соответствии с которой традиционная неоадъювантная химиотерапия (НАХТ) и лечебная ПХТ была дополнена приемом препаратов с доказанной мультитаргетной противоопухолевой активностью — индинол форте и промисан. Активным компонентом первого препарата является индол-3-карбинол (200 мг/капс), активные компоненты второго — индол-3-карбинол (100 мг/капс) и эпигаллокатехин-3-галлат (70 мг/капс).

В исследование были включены 164 пациентки с РЯ III стадии, находившиеся на лечении в РНЦРР с 2004 по 2009 г. Средний возраст пациенток составил 55,2 года. Большинство (74,4%) больных находились в постменопаузе. Частота асцитных форм РЯ составляла 66,7% (109 наблюдений), безасцитных форм РЯ — 33,3% (55 наблюдений). Эффективность лечения оценивалась по показателю 5-летней выживаемости пациенток.

Критериями включения были верифицированный диагноз — первичный РЯ III стадии, отсутствие мутации генов BRCA ¹/2, менопаузальный/постменопаузальный возраст, подписанное информированное согласие. В качестве критериев исключения были приняты положительные тесты RW или ВИЧ, злоупотребление алкоголем, наркотическая или лекарственная зависимость, другие варианты злокачественных опухолей яичников.

После сбора анамнеза и всестороннего предварительного обследования пациентки были рандомизированы на три группы. Во всех трех группах использовали общепринятый при данном варианте РЯ вариант комбинированного лечения, включающий стандартную лекарственную терапию ТР (паклитаксел 175 мг/м² или доцетаксел 100 мг/м² + цисплатин 75—100 мг/м²) или СТ (паклитаксел 175 мг/м² или доцетаксел 100 мг/м² + карбоплатин AUC 5) и хирургическое вмешательство, подразумевающее экстирпацию матки с придатками вместе с субтотальной резекцией большого сальника и максимальным удалением диссеминированных опухолевых очагов. При этом у пациенток 1-й группы (n=46) хирургическому вмешательству предшествовала НАХТ (2—4 курса) с одновременным приемом препарата индинол форте по 1 капсуле 2 раза в день. Прием индинола форте начинали за 1—2 нед до начала НАХТ и продолжали на протяжении всего периода лечения и после окончания лечения по настоящее время. Во 2-й группе (n=76) схема лечения была аналогичной, с той лишь разницей, что вместо индинола форте на этапе НАХТ и затем в ходе лечения и после его окончания больные получали промисан в дозе 2 капсулы 2 раза в день. Пациентки 3-й группы (n=42) после курса НАХТ и последующего оперативного вмешательства получали пролонгированную ПХТ по следующей схеме: после окончания 6 курсов адъювантной химиотерапии больные постоянно получали отсроченные курсы ПХТ через каждые 8 нед в течение 3 лет (продолжаются по настоящее время). На протяжении всего периода лечения и далее вплоть до настоящего времени пациентки 3-й группы получают промисан в дозе 2 капсулы 2 раза в день. В качестве контрольных были приняты две группы больных РЯ III стадии (архивный материал), в схему химиотерапевтического лечения которых не были включены мультитаргетные препараты. Пациентки 1-й контрольной группы (n=40) проходили лечение по стандартной методике: операция + 6 курсов АХТ. Пациентки 2-й контрольной группы (n=80) — по схеме: 2—3 курса НАХТ + операция + 6 курсов АХТ.

Нами было установлено, что 5-летняя выживаемость больных РЯ во всех трех исследуемых группах оказалась практически в 2 раза выше, чем в двух контрольных (рис. 6). Наибольшая эффективность отмечена в 3-й исследуемой группе больных, принимавших промисан на фоне пролонгированной ПХТ (72,1%). Примечательно, что показатели выживаемости больных, не проходивших пролонгированную ПХТ, но постоянно, на протяжении нескольких лет, принимавших индинол форте и промисан, оказались незначительно меньше (65,4 и 62,7% соответственно). Это свидетельствует о важной роли мультитаргетных препаратов, активные компоненты которых подавляют ключевые механизмы молекулярного патогенеза РЯ — туморогенные ОСК и воспаление. Кроме того, эти препараты осуществляют множественное ингибирование биологических процессов и сигнальных каскадов, опосредующих канцерогенез, таких как гиперпролиферация, патологический ангиогенез, клеточная миграция, инвазия, подавление иммунного ответа, эпигенетическое «умолкание» генов опухолевой защиты.

Принципиально важно, что, в отличие от пациенток из контрольных групп, практически у всех больных, получавших дополнительно к стандартной ПХТ промисан (исследуемые 2-я и 3-я группы), характер рецидивирования был безасцитным и, как правило, носил изолированный характер (рис. 7). Такие рецидивные опухоли достаточно легко удалялись в ходе повторных хирургических вмешательств.

Следует также отметить, что выживаемость пациенток 2-й контрольной группы, прошедших НАХТ, была заметно ниже по сравнению с выживаемостью больных 1-й контрольной группы, не проходивших НАХТ и лечившихся по стандартной схеме: операция + АХТ. Это полностью согласуется с известными данными литературы и еще раз подтверждает, что химиотерапевтическое лечение РЯ, не сопровождаемое приемом препаратов, ингибирующих ОСК, приводит к увеличению количества и туморогенности ОСК и, как следствие, к нивелированию положительного терапевтического эффекта от НАХТ.

Суммируя все изложенное, можно обозначить следующие этапы предлагаемого нами инновационного подхода к лечению распространенных форм РЯ (рис. 8).

1. Прием мультитаргетных препаратов (промисан, индинол форте) за 7—14 дней до начала НАХТ, продолжающийся затем на протяжении всего курса лечения и далее пожизненно.

2. Присоединение НАХТ в виде препаратов группы таксанов и платины (2—6 курсов).

3. Хирургическое лечение (экстирпация матки с придатками, субтотальная резекция большого сальника, максимальное удаление всех опухолевых очагов).

4. Адъювантная химиотерапия (6 курсов).

5. Курсы пролонгированной ПХТ с интервалом 6—8 нед в течение 3 лет при ежемесячном ультразву-ковом и онкомаркерном мониторинге; каждые 3 мес ПЭТ.

6. В дальнейшем (в течение 5 лет) ежемесячное исследование онкомаркеров, каждые 3—6 мес сонография.

Больным с распространенными формами РЯ следует рекомендовать прием препарата промисан на протяжении всего периода комбинированного лечения и последующего наблюдения пожизненно. Длительная поддерживающая терапия в виде мультитаргетных препаратов, направленная на ингибирование ОСК и подавление воспаления, снижает частоту рецидивов РЯ, а в случае их появления повышает чувствительность опухоли к стандартной химиотерапии.

Таким образом, в проблеме лечения РЯ мы попытались разработать набор логически выстроенных доказательств, которые способны были бы объяснить самый широкий спектр клинических вариантов заболевания, но при этом учитывали бы передовые разработки и успехи фундаментальной биомедицинской науки на протяжении всей ее истории, в особенности последних 20 лет.

Конфликт интересов отсутствует .