Ежегодно в мире рак предстательной железы (РПЖ) диагностируется у 900 000 мужчин, и более 40% из них получают антиандрогенную терапию (АДТ) в течение 6 мес от постановки диагноза. АДТ является стандартом лечения распространенных форм РПЖ, а также может быть использована в качестве неоадъювантной терапии при планировании радикального лечения у определенных групп больных [1, 2].

РПЖ — это наиболее распространенная злокачественная опухоль у пожилых мужчин в Европе. Он представляет собой серьезную проблему для здравоохранения, особенно в развитых странах, в которых выше пропорция пожилых мужчин в общей популяции. Наиболее высокая распространенность наблюдается в странах Северной и Западной Европы (более 200 случаев на 100 000 населения), а в странах Восточной и Южной Европы отмечается постоянный рост показателей [3]. Сохраняется различие в выживаемости у мужчин в странах Восточной Европы и остальных странах Европы. За последние10 лет 5-летняя выживаемость при РПЖ стабильно увеличивалась с 73,4% в 1999—2001 гг. до 83,4% в 2005—2007 гг. [4].

При этом РПЖ оказывает значительное влияние на социально-экономическую ситуацию и качество жизни. С ожидаемым увеличением продолжительности жизни у мужчин и встречаемости РПЖ значительно возрастут экономические затраты на данную группу больных. Установлено, что общие расходы на диагностику и лечение РПЖ в Европе превышают € 8,43 млрд. При этом большая часть расходов на лечение РПЖ приходится на первый год после постановки диагноза. В Европейских странах с доступными данными (Великобритания, Германия, Франция, Италия, Испания, Нидерланды) эти показатели составляют € 106,7—179,0 млрд на всех пациентов с выявленным РПЖ в 2006 г. [5].

В 1941 г. было опубликовано сообщение Хаггинса и Ходжеса о том, что для роста клеток РПЖ требуется тестостерон. Это открытие привело к использованию хирургической кастрации или эстрогенов в качестве основных методов AДT [6, 7].

В 1971 г. Эндрю Шалли впервые выделил и описал структуру гипоталамического нейрогормона — ЛГРГ или гонадотропин-рилизинг-гормона. Шалли был первым, показавшим, что натуральный и синтетический ЛГРГ имеют схожий механизм действия, способствуют высвобождению лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормонов (ФСГ) у человека. За последние несколько десятков лет были синтезированы более 3000 аналогов ЛГРГ. Основные представители этой группы: трипторелин, леупролид, бусерелин, нафарелин и гозерелин в 50—100 раз активнее, чем собственный ЛГРГ человека. Было обнаружено, что длительное введение агонистов ЛГРГ подавляет рецепторы ЛГРГ, что приводит к существенному снижению уровня ЛГ, ФСГ и соответственно тестостерона, обеспечивая временное облегчение для больных распространенным РПЖ. Была доказана безопасность агонистов ЛГРГ и эффективность, сопоставимая с эффектом эстрогенотерапии. Эти исследования определили концепцию андрогенной депривации для современной AДТ [8—13].

В дальнейшем было обнаружено, что, несмотря на их эффективность, агонисты ЛГРГ имеют ряд недостатков, связанных с их механизмом действия. Начальная стимуляция рецепторов ЛГРГ в гипофизе вызывает выброс тестостерона, который задерживает достижение кастрационного уровня тестостерона в течение приблизительно 2—4 нед. Этот всплеск может также привести к обострению клинических симптомов (эффект вспышки) в поздней стадии заболевания, в том числе усилению боли в костях, компрессии спинного мозга, обструкции мочеточников, инфравезикальной обструкции и даже внезапной смерти. Кроме того, агонисты ЛГРГ могут провоцировать микровспышки тестостерона после введения каждой новой дозы [14—17].

Недавно появился принципиально новый подход к терапии РПЖ путем воздействия на продукцию тестостерона антагонистами ЛГРГ. Этот класс препаратов вызывает прямую и непосредственную блокаду рецепторов ЛГРГ гипофиза и вызывает быстрое подавление тестостерона без первоначального всплеска и последующих эпизодических микровсплесков. Антагонист ЛГРГ третьего поколения — дегареликс с доказанным клиническим эффектом в настоящее время доступен и широко используется в России. В настоящем обзоре представлены последние экспериментальные и клинические данные по эффективности и безопасности применения этого препарата [18, 19].

Агонисты, действуя на рецепторы ЛГРГ гипофиза, провоцируют интенсивную начальную стимуляцию высвобождения ЛГ и ФСГ и как следствие вызывают заметное повышение тестостерона. Антагонисты ЛГРГ, напротив, оказывают свое действие непосредственно, конкурентно связываясь и, блокируя рецепторы ЛГРГ гипофиза, вызывают немедленную блокаду секреции ЛГ и ФСГ. Это приводит к немедленному подавлению тестостерона без первоначальной стимуляции и вспышки [10, 20—22].

Исследования на животных показали, что введение антагонистов ЛГРГ до инъекций агонистов ЛГРГ не только подавляет ЛГ и тестостерон до кастрационного уровня, но и ослабляет ожидаемый характерный всплеск ЛГ и тестостерона, вызываемый агонистами [23—27].

Первым антагонистом ЛГРГ, который был клинически протестирован у больных РПЖ и показал положительный терапевтический эффект, был цетрореликс. Абареликс, первый доступный препарат для терапии РПЖ, оказывал клиническое действие, сопоставимое с леупролидом, однако из-за наличия системных аллергических реакций (до 1,1%) был ограничен к медицинскому использованию в большинстве стран. Эта реакция была связана с высвобождением гистамина [19, 28—30].

Химическая формула антагониста ЛГ третьего поколения — дегареликса была искусственно изменена с целью снижения гистаминвысвобождающего действия. Дегареликс продемонстрировал очень слабые гистаминвысвобождающие свойства и самое низкое сродство к гистамину среди антагонистов ЛГРГ, в том числе цетрореликса, абареликса и ганиреликса при исследовании на животных и на модели кожи человека. Дегареликс является единственным антагонистом ЛГРГ с низким риском высвобождения гистамина среди доступных препаратов для лечения распространенного РПЖ. После подкожной инъекции дегареликс образует физико-химический комплекс. Препарат высвобождается в кровоток в два этапа: короткая, начальная, фаза быстрого высвобождения, затем фаза медленного высвобождения, при которой период полураспада препарата составляет несколько недель. Удлиненный полураспад после подкожной инъекции дегареликса считается следствием очень медленного высвобождения лекарственного вещества из комплекса, который образуется в месте инъекции [19, 31—37].

Исследования I фазы показали, что подкожное введение дегареликса вызывает быстрое, обратимое и дозозависимое подавление гипофизарно-гонадной оси, снижение ЛГ и тестостерона на доклинических моделях крыс и обезьян макак-резус. Подкожное введение дегареликса приводит к образованию гелевого депо-подобного комплекса, который облегчает замедленное высвобождение лекарственного средства, что проявляется длительным подавлением ЛГ и тестостерона, связанного с применением дегареликса. В сравнительных исследованиях дегареликс продемонстрировал большую продолжительность действия по сравнению с другими антагонистами ЛГРГ (абареликс, цетрореликс, ганиреликс и азалин). Ранние антагонисты ЛГРГ вызвали высвобождение гистамина из тучных клеток, в результате чего в клинической практике возникали проблемы с системными или местными анафилактическими реакциями. Применение абареликса было связано с риском системных аллергических реакций. В исследовании на животных дегареликс имел самую низкую активность в отношении высвобождения гистамина среди всех протестированных антагонистов ЛГРГ. На ex vivo модели человеческой кожи показаны аналогичные результаты: дегареликс демонстрировал самую низкую склонность к высвобождению гистамина по сравнению с ганиреликсом, абареликсом и цетрореликсом [31, 32, 38—40].

Эффективность и безопасность дегареликса оценивали в течение 1 года в трех рандомизированных клинических исследованиях II фазы в Европе, Северной Америке и Японии (табл. 1).

Это были открытые рандомизированные исследования в параллельных группах и включали взрослых мужчин с гистологически подтвержденным РПЖ, которым была показана АДТ.

В Европейском исследовании 189 пациентов были рандомизированы в одну из шести групп лечения дегареликсом: стартовая доза 200 или 240 мг, после чего использовали поддерживающие ежемесячные дозы 80, 120 или 160 мг подкожно. У 35 пациентов (средний возраст 72 года) средний исходный уровень тестостерона и ПСА составил 4,13 и 27,6 нг/мл соответственно. Степень распространенности РПЖ: локализованная форма выявлена у 22%, местно-распространенная — у 32%, метастатическая — у 19% и неклассифицированная форма — у 27% пациентов [33].

В Североамериканском исследовании 127 пациентов были рандомизированы в одну из двух групп лечения дегареликсом: стартовая доза 200 мг, после чего использовали ежемесячные дозы 60 или 80 мг подкожно. Средний исходный уровень тестостерона и ПСА у пациентов (средний возраст 76 лет) составил 4,13 и 13,4 нг/мл соответственно. Степень распространенности: локализованная форма — у 43% больных, местно-распространенная  — у 11%, метастатическая — у 19% и неклассифицированная  — у 28% пациентов [34].

В Японском исследовании 273 пациента лечили с начальной подкожной дозой дегареликса 240 мг, после чего ежемесячные дозы составили 80 или 160 мг. Пациенты (средний возраст 74 года) имели средний исходный уровень тестостерона и ПСА 4,41 и 22,4 нг/мл соответственно. Степень распространенности заболевания: локализованная форма — у 46% пациентов, местно-распространенная — у 30%, метастатическая — у 23% и неклассифицированная — меньше 1% пациентов [35].

Во всех трех исследованиях II фазы дегареликс хорошо переносился и лечение в течение 1 года было связано с быстрым, устойчивым подавлением тестостерона до кастрационного уровня (≤0,5 нг/мл) без начального его всплеска. Эти исследования также показали быстрое подавление ПСА при лечении дегареликсом. ПСА поддерживался на низком уровне на протяжении всех трех исследований. Эти исследования определили наиболее эффективные дозы дегареликса — 240 мг в стартовой дозировке и 80 или 160 мг как поддерживающие дозы. Они также показали, что с учетом риска и эффективности предпочтительным ежемесячным режимом для лечения больных РПЖ дегареликсом является начальная доза 240 мг с последующей ежемесячной дозой 80 мг [39].

В 2008 г. в США и Европе было проведено многоцентровое рандомизированное открытое исследование III фазы СS21. Исследование включало 610 пациентов с гистологически подтвержденным РПЖ, при котором было показано назначение АДТ. Для сравнения эффективности и безопасности дегареликса и леупролида пациенты были рандомизированы в группы сравнения (240 мг в течение 1 мес с последующим ежемесячным назначением 80 мг 207 пациентам или 160 мг 202 больным по сравнению с леупролидом в ежемесячной дозировке 7,5 мг, рекомендованном 201 больному). В группе леупролида для профилактики феномена вспышки по решению специалиста мог быть назначен бикалутамид в дозировке 50 мг. Пациенты (средний возраст 73 года) имели средний исходный уровень тестостерона и ПСА 3,93 и 19,0 нг/мл соответственно. Стадии заболевания: локализованная форма — у 31% больных, местно-распространенная — у 29%, метастатическая — у 20% и неклассифицированная — у 19% [41].

Анализ данных клинических испытаний III фазы показал, что обе дозы дегареликса были статистически сравнимы с терапией леупролидом по их влиянию на значения тестостерона: уровень тестостерона 0,5 нг/мл и менее при всех ежемесячных измерениях между 28 и 364 днями (табл. 2).

К 3-му дню уровень тестостерона 0,5 нг/мл и менее был достигнут у 96,1 и 95,5% пациентов при назначении дегареликса в дозах 240/160 и 240/80 мг соответственно по сравнению с 0% в группе леупролида; соответствующие значения на 14-й день составили 100, 99,5 и 18,2% соответственно. В группе леупролида средний уровень тестостерона увеличился по сравнению с исходным на 65% через 3 дня, и оставался более 0,5 нг/мл до 28-го дня. Кроме того, всплеск уровня тестостерона (определяется как увеличение тестостерона до 15% и более от исходного уровня в любые 2 дня в течение первых 2 нед лечения) произошел у 80% пациентов группы леупролида по сравнению с 0% группы дегареликса.

Наряду с супрессией тестостерона отмечалось быстрое снижение уровня ПСА в группах терапии дегареликсом 240/80 и 240/160 мг по сравнению с группой леупролида: на 14-й день (64 и 65% против 18% соответственно) и на 28-й день (подавление наблюдалось в 85 и 83% по сравнению с 68% в группе леупролида). Различие было статистически значимым. Прорывы ПСА (т.е. два последовательных подъема ПСА более 50% против минимального уровня и повышение ПСА до 5 нг/мл и более в двух последовательных измерениях за период 2 нед) были наиболее низкими в группе дегареликса 240/80 мг. Лечение дегареликсом также привело к более быстрому подавлению уровня ЛГ и ФСГ. При использовании леупролида, однако, было начальное увеличение ЛГ и ФСГ с недостаточным контролем этих показателей на всем протяжении терапии леупролидом [42].

На основе безопасности и эффективности, продемонстрированных в исследованиях II и III фазы, дегареликс в дозировке 240/80 мг был одобрен в США FDA в 2008 г. и Европейским медицинским агентством в 2009 г. для лечения гормонозависимого РПЖ [43,44].

J. Damber и соавт. [55] изучили влияние дегареликса на базовый уровень тестостерона и подавление ПСА, полученные при исследовании III фазы. Сравнивали данные для групп, получающих дегареликс 240/80 мг и леупролид 7,5 мг. Достижение кастрационного уровня тестостерона и подавление ПСА произошло быстрее при применении дегареликса независимо от базового уровня тестостерона. Таким образом, отсутствовала потребность в профилактике вспышек. В случае с леупролидом частота вспышек и микровспышек тестостерона возрастала в большей степени среди пациентов с высоким его базовым уровнем. Не выявлено корреляции между базальным уровнем тестостерона и первоначальным снижением ПСА в любой группе лечения, хотя подавление уровня ПСА, как правило, быстрее достигалось в группе дегареликса и медленнее в группе леупролида в подгруппах с высоким базовым уровнем тестостерона [54].

B. Tombal и соавт. [45] изучили частоту биохимического рецидивирования в исследованиях III фазы. В течение 1-го года лечения у пациентов, получавших дегареликс 240/80 мг, по сравнению с больными, получавшими леупролид, отмечен заметно более низкий риск прорыва ПСА или внезапной смерти (т.е. улучшилась безрецидивная выживаемость). Было показано, что в группе пациентов, получавших непрерывную терапию дегареликсом в течение 1 года, отмечалось достоверное увеличение времени без прогрессирования на 34% по сравнению с леупролидом. У пациентов с метастатическим заболеванием или с ПСА более 20 нг/мл до терапии отмечалось меньшее число прорывов ПСА при применении дегареликса по сравнению с леупролидом. Большее число больных с метастатическим РПЖ при лечении дегареликсом достигли уровня ПСА менее 4 нг/мл в течение периода исследования. M. Hussain и соавт. [56] сообщили, что ПСА 4 нг/мл и менее после 7 мес АДТ является достоверным предиктором выживаемости у больных с метастатическим РПЖ.

В 2011 г. J. Rossette и соавт. [51] оценили возможность перевода больных РПЖ с терапии аналогами ЛГРГ на дегареликс. Пациенты с гистологически подтвержденным РПЖ (n=134), которые завершили 1 год лечения леупролидом по 7,5 мг в месяц, были переведены на дегареликс. Эти пациенты были повторно рандомизированы для расширенного исследования, в котором получали начальную дозу 240 мг дегареликса с последующими ежемесячными дозами 80 мг (n=69) или 160 мг (n=65). Эффективность измерялась уровнями тестостерона, ЛГ и ПСА. Низкий уровень этих показателей поддерживали в обеих группах в течение 3 мес наблюдения. Интересно, что уровень ФСГ после перехода на дегареликс дополнительно снизился на 30%. Кроме реакций в месте инъекции общая распространенность и спектр нежелательных явлений (НЯ) в течение первых 3 мес после перевода были сопоставимы с частотой и спектром при лечении леупролидом в основном исследовании в течение последних 3 мес. У 5 (4%) пациентов прекратили лечение в связи с НЯ, в том числе из-за боли в месте инъекции (n=3) и усталости (n=2). Эти данные позволяют предположить, что больным РПЖ с биохимическим прогрессированием болезни следует рекомендовать смену гормонального режима с агониста ЛГРГ леупролида на антагонист ЛГРГ дегареликс [54].

При анализе результатов исследований H. Van Poppel [41] отмечено положительное влияние терапии дегареликсом на уровень щелочной фосфатазы (ЩФ). ЩФ является общепризнанным независимым маркером метастатического поражения костей у больных РПЖ. В клиническом исследовании III фазы базовый уровень ЩФ был высоким у пациентов с метастатическим РПЖ и у пациентов с метастазами при уровне гемоглобина менее 130 г/л, что свидетельствовало о формировании метастатической стадии болезни и ухудшении функционального состояния пациентов. Кроме того, базовый уровень ЩФ был в 3—4 раза выше у пациентов с исходным уровнем ПСА более 50 нг/мл. У всех пациентов с метастазами уровень ЩФ снизился ниже базовых значений при использовании дегареликса 240/80 мг по сравнению с леупролидом. Снижение Щ.Ф. было максимальным при назначении дегареликса в дозе 240/80 мг, в том числе среди пациентов с метастатическим РПЖ при уровне ПСА более 50 нг/мл [57].

Высокая экспрессия рецепторов ФСГ на поверхности кровеносных сосудов была продемонстрирована при различных опухолях, в том числе и при РПЖ. Гормононезависимые клетки РПЖ экспрессируют ФСГ и биологически активные рецепторы ФСГ. E. Ben-Josef и соавт. [59] предположили, что ФСГ рецепторы и их лиганды могут играть определенную роль в регуляции роста гормонорефрактерного РПЖ. В исследовании III фазы лечение дегареликсом привело к более быстрому и длительному подавлению уровня ФСГ по сравнению с леупролидом. Кроме того, отмечено начальное увеличение ЛГ и ФСГ в группе леупролида. В продленном исследовании CS21a, в котором пациенты были переведены с леупролида на дегареликс, после перевода уровень ФСГ дополнительно снижался на 30%. Была выдвинута гипотеза, что ФСГ рецепторы могут быть вовлечены в индукцию фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и VEGF-2 сигналов и, следовательно, могут способствовать ангиогенезу [42, 51, 58].

E. Crawford и соавт. [54] оценили долгосрочную эффективность и безопасность дегареликса с периодом наблюдения 27,5 мес. Больные, завершившие участие в 1-летнем исследовании III фазы, продолжили ежемесячное введение поддерживающей дозы дегареликса (160 или 80 мг, n=125 в каждой группе) или были повторно рандомизированы в группу дегареликса 240/80 мг (n=69) или 240/160 мг (n=65) после завершения годичной терапии леупролидом. Промежуточный анализ показал, что во время последующего наблюдения, после перевода пациентов на дегареликс отмечалось дополнительное снижение уровня тестостерона и ПСА. Аналогичная динамика отмечалась среди пациентов с уровнем ПСА более 20 нг/мл. У больных, которые продолжали получать дегареликс 240/80 мг, не было существенных изменений в снижении безрецидивной выживаемости.

Недавнее исследование с использованием стандартной валидированной формы-12 (SF-12) и опросника Европейской организации по исследованию качества жизни у больных РПЖ (EORTCQLQ-C30) показало, что клинические показатели, отражающие качество жизни больных РПЖ были сопоставимы в группах дегареликса 240/80 мг и агонистов ЛГРГ. Среднее значение SF-12 для психологического благополучия было значительно выше у пациентов, получавших дегареликс, по сравнению с леупролидом. У пациентов с метастатическим РПЖ лечение дегареликсом имело достоверное преимущество в плане общего состояния и чувства аппетита к концу первого года лечения по сравнению с леупролидом [60].

В многоцентровом рандомизированном исследовании CS31 у больных РПЖ (n=182) оценивали эффективность ежемесячного лечения дегареликсом по сравнению с ежемесячным введением гозерелина в отношении сокращения объема предстательной железы (ОПЖ), облегчения симптомов нижних мочевых путей (СНМП) и улучшения качества жизни. Пациенты получали ежемесячно дегареликс 240/80 мг или гозерелин 3,6 мг в течение 12 нед. Для защиты от феномена вспышки при лечении гозерелином пациенты также получали ежедневно бикалутамид 50 мг в течение первых 28 дней терапии. После 12 нед сокращение ОПЖ для дегареликса и гозерелина было одинаковым (37,2% против 39,0%) и соответствовало заранее определенным критериям эффективности. Снижение в показателях международной шкалы оценки симптомов простаты International Prostate Symptom Score (IPSS) были выше в группе дегареликса по сравнению с группой гозерелина: различия были статистически значимыми у пациентов с исходным IPSS более 13 (–6,7±1,8 по сравнению с –4,0±1,0 соответственно). Число пациентов с изменением IPSS на 3 и более баллов по сравнению с исходным было также заметно выше в группе лечения дегареликсом (61,0% против 44,3%). Хотя уменьшение ОПЖ было одинаковым при обоих режимах лечения, дегареликс показал значимое преимущество в отношении СНМП. Было предположено, что наблюдаемые терапевтические отличия могут быть обусловлены различным механизмом действия препаратов и их эффективностью в отношении экстрагипофизарных рецепторов ЛГРГ, локализованных в простате или мочевом пузыре. Другой возможной причиной является то, что феномен вспышки, спровоцированный гозерелином, способствовал первоначальному увеличению ОПЖ и СНМП, которые не компенсировались в течение последующих 12 нед [52].

В аналогичном небольшом исследовании СS28 сравнивались режимы терапии дегареликса (n=27) и гозерелина с бикалутамидом (G+B) (n=13). У большинства пациентов при приеме дегареликса, согласно опроснику IPSS, улучшилось качество жизни на 12-й неделе по сравнению с пациентами, получающими режим G+B (85% против 46%). Среднее снижение ОПЖ к 12-й неделе составило 42 и 25% у пациентов, получавших дегареликс или режим G+B соответственно. У мужчин с преимущественно местно-распространенным РПЖ и выраженными симптомами СНМП дегареликс продемонстрировал сопоставимые с режимом максимальной андрогенной блокады клинические показатели к 12-й неделе лечения [58, 61].

M. Smith и соавт. [50] в исследовании III фазы проанализировали данные, касающиеся сердечно-сосудистой токсичности на фоне гормональной терапии, и не обнаружили существенных различий в среднем изменении интервала QT при сравнении объединенных групп больных РПЖ, получавших терапию дегареликсом или леупролидом. Заметное отклонение скорректированного значения QT (500 мс или более) наблюдалось лишь у небольшого количества пациентов (≤1%) при любом лечении. Наиболее распространенным типом аритмии была суправентрикулярная аритмия, которая зафиксирована у 2% больных в группе дегареликса и у 4% в группе леупролида. Другие аритмии (желудочковая аритмия, брадикардия, нарушения AV проводимости и блокада ножки пучка Гиса) отмечены в 1% или менее в каждой группе лечения. Наиболее частым сердечно-сосудистым заболеванием была ишемическая болезнь сердца (ИБС), которая зафиксирована у 4% пациентов, получавших дегареликс и у 10%, получавших леупролид. Среди форм ИБС наиболее частыми были стенокардия напряжения и инфаркт миокарда (каждое наблюдалось у 1% больных при терапии дегареликсом и у 2% — леупролидом). Сердечная недостаточность диагностирована у 1% пациентов группы дегареликса против 2% больных группы леупролида [62].

Метаанализ с включением 2328 больных РПЖ, основанный на результатах 6 рандомизированных сравнительных исследований (Альбертсон, 2013), продемонстрировал преимущества терапии дегареликсом среди больных РПЖ с сопутствующими кардиоваскулярными заболеваниями в анамнезе, что проявлялось достоверным снижением рисков развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) на 56% на фоне годичной терапии дегареликсом по сравнению с леупролидом или гозерелином. Мультивариативный анализ показал, что наряду с пожилым возрастом и ожирением исходное наличие сердечно-сосудистых заболеваний у больных РПЖ явилось достоверным независимым предиктором ССО при проведении гормональной терапии (р<0,05) [47].

P. Iversen и соавт. [48] сравнили частоту и интенсивность приливов во время AДT у пациентов, получавших дегареликс и леупролид. Отмечалось более раннее возникновение приливов при использовании дегареликса по сравнению с леупролидом. Проведенный многофакторный анализ позволил предположить, что масса тела и частота сердечных сокращений до лечения были независимыми прогностическими факторами раннего возникновения приливов. Было установлено, что непрерывный мониторинг массы тела пациента, а также медикаментозный контроль, ассоциированных с избыточной массой тела клинических проявлений, позволили снизить вероятность возникновения и выраженность симптоматики приливов.

Небольшое исследование R. Raddin и соавт. [63] продемонстрировало 2 клинических случая, в которых после перевода больных РПЖ на дегареликс в связи с прогрессированием на агонистах ЛГРГ отмечалось достижение кастрационного уровня тестостерона в обоих случаях.

Результаты первой клинической ситуации свидетельствуют о том, что у 63-летнего пациента с метастатическим РПЖ, получавшего леупролид в стандартной дозировке, через 15 мес лечения были выявлены признаки прогрессирования болезни, что проявлялось повышением уровня ПСА до 18,3 нг/мл и тестостерона до 208 нг/дл. После перевода пациента на дегареликс отмечалась положительная клиническая динамика, о чем свидетельствовало уменьшение уровня тестостерона до 16 нг/дл через 1 мес после инъекции дегареликса. Другой клинический случай, опубликованный в периодическом издании, также демонстрирует преимущества перевода на дегареликс больного с метастатическим РПЖ после прогрессирования болезни на фоне 3-месячной терапии леупролидом, что подтверждалось снижением тестостерона с 96 до 18 нг/дл с одновременным уменьшением значений ПСА через 1 мес лечения дегареликсом.

K. Miller и соавт. [64] опубликовали результаты открытого многоцентрового исследования СS27 по оценке эффекта дегареликса после прогрессирования РПЖ при терапии аналогами ЛГРГ. Основной целью этого исследования было установить — способен ли дегареликс стабилизировать или вызывать обратное развитие болезни после неэффективного лечения аналогами ЛГРГ. Вторичные цели включали оценку динамики уровня тестостерона, ЛГ, ФСГ, а также контроль и безопасность всего однолетнего периода наблюдения. В исследование были включены 25 больных (средний возраст 71 год) с гистологически подтвержденным РПЖ, которые получили не менее 12 мес терапию агонистами ЛГРГ и имеющих прогрессирование ПСА во время терапии агонистами ЛГРГ. Пациенты имели кастрационный уровень тестостерона (≤50 нг/дл или ≤1,74 нмоль/л) на момент начала исследования. Дегареликс вводили в стандартном режиме (240 мг — стандартная доза, 80 мг — поддерживающая) при формировании ранней кастрационной рефрактерности на фоне гормональной терапии агонистами ЛГРГ. Большинство (44%) пациентов имели местно-распространенную форму РПЖ, 28% — метастатическую стадию. У 76% больных выявлена низкодифференцированная опухоль в соответствии с баллами по шкале Глисона. Медиана времени с момента окончания терапии агонистами ЛГРГ составила в среднем 47 дней (от 0 до 219 дней). Средняя продолжительность гормональной терапии — 4,1 года (от 1 года до 15 лет). Большинство (68%) пациентов ранее получали терапию антиандрогенами. Медиана времени после завершения антиандрогенной терапии — 280 дней (от 35 до 1629 дней). Четверо (16%) пациентов ответили на терапию дегареликсом, что проявлялось достоверным снижением уровня ПСА. Время до удвоения ПСА-значений увеличилось у 64% больных на фоне повторных введений дегареликса. Уровень ФСГ снизился у 84% больных, уровень тестостерона уменьшился в 40% случаев. Большинство (76%) побочных эффектов терапии дегареликсом были легкими или умеренными (20%) и ни один из них не привел к прекращению лечения. Данные исследования продемонстрировали положительный клинический ответ на терапию дегареликсом в случае биохимического прогрессирования РПЖ и формирования кастрационной рефрактерности на фоне длительной терапии агонистами ЛГРГ.

Так как хирургическая кастрация неприемлема для многих больных РПЖ, медикаментозная кастрация агонистами и антагонистами ЛГРГ рецепторов является основной АДТ в терапии РПЖ. Несколько клинических исследований показали, что дегареликс, антагонист ЛГРГ третьего поколения, является эффективным и хорошо переносимым препаратом в лечении РПЖ. Дегареликс быстро подавляет тестостерон и снижает уровень ПСА без первоначального всплеска тестостерона или микровспышек, характерных для агонистов ЛГРГ. Дегареликс также демонстрирует долгосрочную эффективность, поддерживая эффективное подавление тестостерона и ПСА более 3 лет. По сравнению с агонистами ЛГРГ лечение дегареликсом приводит к более надежному контролю уровней тестостерона и ПСА, предполагая длительную задержку прогрессии, улучшению профиля ФСГ и более благоприятным влияниям на Щ.Ф. Дегареликс имеет хорошую переносимость. Большинство побочных эффектов связаны с андрогенной супрессией или с основным заболеванием. Препарат не имеет системных аллергических реакций за исключением реакций в месте инъекции [39].

1. Дегареликс быстро и надежно снижает уровень общего тестостерона до кастрационного уровня.

2. Дегареликс задерживает формирование кастрационной резистентности по сравнению с агонистами ЛГРГ.

3. Дегареликс исключает возникновение негативных клинических эффектов, связанных с феноменом вспышки.

4. Терапия дегареликсом определяет монотерапевтический подход к AДT, который может улучшить комплаентность и исключает добавление антиандрогенов (и побочных явлений любого сопутствующего препарата).

5. Можно длительно контролировать метастазы в костях по сравнению с агонистами ЛГРГ.

6. Возможные клинические преимущества, связанные с улучшением контроля ФСГ.

7. Дегареликс позиционируется как вторая линия гормонального воздействия в случае биохимического прогрессирования РПЖ и формирования кастрационной рефрактерности на фоне длительной терапии агонистами ЛГРГ.

8. В настоящее время дегареликс является наиболее изученным и доступным антагонистом ЛГРГ, а также альтернативой агонистам ЛГРГ в качестве препарата выбора для гормонального лечения РПЖ.

Конфликт интересов отсутствует.